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Was ist CLL?Risiko und Prognosefaktoren,
Krankheitsverlauf, Therapiemöglichkeiten
Univ.Prof. Dr. Ulrich Jäger
Abteilung Hämatologie und HämostaseologieKilinik für Innere Medizin I
AKH - MUWulrich.jaeger@meduniwien.ac.at
http:// www.haematologie-wien.at
Neuerkrankungen 1999 – 2003Abteilung Hämatologie und Hämostaseologie
Akute Leukämien 296Chronisch myeloische Leukämie 99Chronisch myeloproliferative Erkr. 258Myelodysplastische Syndrome 162Non-Hodgkin Lymphome 561Chronisch lymphatische Leukämie 381Morbus Hodgkin 102M-GUS + multiple Myelome 363
Gesamt 2.222
Ambulante Patienten 2003 2.443
CLL – Neuerkrankungen pro Jahr (4-8/100.000 Einwohner)
Österreich: ca. 300-600 neue Patienten/Jahr
Chronisch Lymphatische Leukämie (CLL)
Diagnose: leicht (Lymphozytose, CD5+/CD19+/CD23+)
Prognose: schwer zu erstellen (Überlebenszeiten von Monaten bis viele Jahre)
Vorstufe der Erkrankung / besonders gutartige Form:Monoklonale B-Lymphozytose (MBL) : 10-20% der Bevölkerung ab 60.Lebensjahr
CLL: Klinisches Bild
Weisse Blutkörperchen(„Lymphozyten vermehrt“)
Anämie Lymphknotenschwellung
Vorstufe der Erkrankung / besonders gutartige Form:Monoklonale B-Lymphozytose (MBL) : 10-20% der Bevölkerung ab 60.Lebensjahr
Lymphknoten-Ultraschall.
Bösartig Gutartig
Entzündliche Lymphknoten schmerzen!Bösartige Lymphknoten meist schmerzlos!
„Meine Leukozyten sind zu hoch, aber ich fühle mich ganz gesund“
Vorgeschichte
• 51 jährige Patientin• Bei Routineblutuntersuchung Vermehrung
der Leukozyten von 30,000 / ul gefunden• Kein Gewichtsverlust, kein Fieber, keine
Schweissausbrüche
Klinische Untersuchung
• Zwei kirschgrosse Lymphknoten in der linken Achselhöhle, sonst keine vergrößerten Lymphknoten feststellbar
• Leber und Milz palpatorisch nicht vergrössert
• Sonst keine abnormalem Befunde
Blutbild
Hämoglobin 12,3 g/dlMCV 99,8 flRetikulozyten 34,000 / ulLeukozyten 22,900 / ulThrombozyten 240,000 / ul
Diagnose : Isolierte Leukozytose
Differentialblutbild
% Absolut ( /ul)• Segmentkernige 26% 5954• Eosinophile 1% 229• Basophile 1% 229• Lymphozyten 70% 16,030• Monozyten 1% 229
Diagnose : Absolute Lymphozytose ( > 5000)
CLL: Basis-DiagnostikMikroskopisches Bild
Kleine Lymphozyten und Kernschatten
Immunphänotypisierung
• Erkennung von Antigenen an der Zelle mittels markierter Antikörper
• Fragestellung– B - oder T - Lymphozyten ?– Klonalität ( nur eine Kette)– Antigenmuster der Lymphozyten
UJ 18-12-2003
Y Antikörper
CLL - Diagnose
CLL: Basis-DiagnostikDurchfluszytometrie („Typisierung“)
Diagnose mit Antikörpern
Diagnostische Kriterienfür B - CLL
Anhaltende Lymphozytose > 5000 /ulReife aussehende LymphozytenKlonalitätCD 19/CD5/ CD 23 positiver Clon( 30% Lymphozyten im Knochenmark)
KlinischRai & Binet - Klinische StadienLymphozytenverdopplungszeit (LDT, <12 Monate)
Konventionellß2-MicroglobulinCD38
Genetisch / MolekularZytogenetik, FISHImmunglobulin Mutationsstatus
B-CLL Prognosefaktoren
Stadium Lymphozytose Lymphadenopathie Hepatosplenomegalie Hämoglobin ThrombozytenRAI 0 - - > 11.0 > 100
I + - > 11.0 > 100II ± + > 11.0 > 100III ± ± < 11.0 > 100IV ± ± > < 11.0 < 100
Binet A > 10.0 > 100B > 10.0 > 100C < 10.0 oder < 100
*1 Lymphknotengruppe= Zervikale, axilläre, inguinale (uni- oder bilateral) Lymphknoten, Leber, Milz.
< 3 lymphatische Gruppen*> 3 lymphatische Gruppen*> 3 lymphatische Gruppen*
Stadieneinteilung der CLLStadieneinteilung der CLL
Mediane Mediane ÜÜberlebenszeit: 3berlebenszeit: 3--20 Jahre 20 Jahre In frIn früühen Stadien (hen Stadien (BinetBinet A, A, RaiRai 00--II): II): watchwatch & & waitwaitDogma: Dogma: inkurabelinkurabel
Aber:Aber:30% der Patienten in den fr30% der Patienten in den früühen Stadien sind hen Stadien sind rasch rasch progredientprogredient1010--20% der Patienten sind < 60a20% der Patienten sind < 60a
20%
20%
60%
Binet ABinet BBinet C
Chronisch Chronisch lymphatischelymphatische LeukLeukäämie mie
CLL: Basis-DiagnostikChromosomenanalyse
Fluoreszenz in situ Hybridisierung („FISH“)
CLL: Molekulargenetische DiagnostikDNA Sequenzanalyse –
Immunglobulin„Mutationsstatus“
CLL: Neue DiagnostikRNA-Analyse mit Gen-CHIPS
Schlechtes Ansprechen
Gutes Ansprechen
Therapieresistenz
Gutes Ansprechen
....ermöglichen Vorhersage der Medikamentenwirkung:Auf dem Weg zu maßgeschneiderten Leukämietherapien
Genomic Aberrations in CLLDöhner et al., N Engl J Med, 2000
13q- single
Months
11q-+12
17p-
0 36 72 108 144 180
20
40
60
80
100
000080% of cases
Prognostic significance of IGVH mutational status and lipoprotein lipase in B-CLL: Treatment-free survival
0 24 48 72 96 120 144 168 1920
25
50
75
100
Months
TFS
(%)
p<.001
VH mutated(n=49)
VH unmutated(n=53)
0 24 48 72 96 120 144 168 1920
25
50
75
100
p=.001
LPL < 10(n=53)
LPL≥ 10(n=47)
Months
Mutational Status LPL
104 pts. (Vienna & Ulm)
Heintel D et al., Leukemia, 2005
Actuarial survival of 310 patients with CLLcensored for unrelated deaths
0 100 200 300 400 5000
50
100MF
n=182n=128
ms-293m
ms=309m
χ2=7.497p=0.0062
Survival months
% s
urvi
ving
Frauen haben bessere Prognose
CLL7 Studie(GCLLSG, FCLLSG, HOVON)
Patienten mit CLL im Stadium Binet A
Risikoeinteilung:
Thymidine kinaseLymphocyte doubling timeUnmutated IgVH statuscytogenetics
Niedrig Risiko:(<1 risk factor)watch and wait
Hoch Risiko:(>2 risk factors)
therapy (FC+R)
watch and wait
stratification
randomization
CLL: Therapiemöglichkeiten
THERAPIEINDIKATION - Wann ist ein Patient mit CLL zu behandeln ?
Für die asymptomatischen, frühen Stadien (Binet A, Rai 0) konnte bisher kein Benefit (verlängertes Überleben) durch irgendeine Therapie nachgewiesen werden (CLL7 der GCLLSG läuft)
Die absolute Lymphozytenzahl allein ist kein Therapieindikator.
Eine Hypogammaglobulinämie oder eine Paraproteinämie sind ebenfalls keine Gründe für eine Therapieeinleitung. Ab der 2. Pneumonie in kurzem Zeitabstand und Hypogammaglobulinämie sollte an eine Immunglobulinsubstitution gedacht werden.
Mindestens 1 der folgenden Kriterien sollte erfüllt sein, um eine aktive Erkrankung zu dokumentieren:
• Nachweis einer zunehmenden Knochenmarksinsuffizienz durch Entwicklung und Zunahme einer Anämie oder/und Thrombozythämie.
• Massive (d.h. >6cm unter dem linken Rippenbogen) oder progressive oder symptomatische Splenomegalie
• Massive Lymphknoten(d.h. >10cm im grössten Durchmesser) oder progressive oder symptomatische Lymphadenopathie
• Progressive Lymphocytose mit einer über 50% Zunahme über 2 Monate, oder eine Lymphozytenverdopplungszeit von weniger als 6 Monaten; Cave: Aggravierung der Lymphocytose und/oder Lymphadenopathie durch Infektionen !
• AIHA und/oder ITP, die auf die Standardtherapie nicht ansprechen.
• Mindestens 1 Symptom der B-Symptomatik oder signifikante Müdigkeit (i.e. ECOG 2 oder schlechter, unfähig zu arbeiten oder zu gewöhnlichen Aktivitäten)
Chlorambucil in indolent chronic lymphocytic leukemia. French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia.
Dighiero G at al., N Engl J Med 1998 May 21;338(21):1506-14
Binet A
Watch & wait
Einteilung, Behandlung und Therapieziel von (älteren) CLL-Patienten nach dem Comprehensive
Geriatric Assessment
Gruppe 1• vollständig unabhängig
• keine Komorbidität
• altersentsprechende
Lebenserwartung
Gruppe 3• gebrechlich
• komorbide
• verringerte
Lebenserwartung
Gruppe 2•beeinträchtigt
„Go go“
Intensivierte Therapie Lang
anhaltende Remissionen!
Heilung?
„Slow go“
Weniger intensive
Chemotherapie, gute Symptom-
Kontrolle.
„No go“
Palliative Therapie
Von konventioneller Chemotherapie.....
UJ 18-12-2003
OBERFLÄCHE:Antikörper
SIGNALÜBERTRAGUNG:Small molecules
ZELLKERN:Transkriptionshemmer
MICROENVIRONMENT:Angiogeneshemmer
....zu zielgerichteter Therapie
Antikörper-Therapie bei CLL
CLLCLLcellcell
effector cell(NK or Ttox)
Apoptosis
Complement-Lysis
Cellular Cytotoxicity
Antigen
Antigen
Antigen
Antigen
Ca++ Interaction with Calcium Channels
Interaction with Lipid Rafts
Rituximab (CD20)Alemtuzumab (CD52)Lumiliximab (CD23)
CLL8 Study Design
Patients with untreated, active
CLL and good physical
fitness(CIRS ≤ 6,
creatinine clearance ≥ 70 ml/min)
R
FCR
FC
6 courses
Follow up
C1 C2 C3 C4 C5 C6
Primary endpoint-Progression-free survival (PFS)
Secondary endpoints- Overall survival- Rates of molecular, complete and partial remission- Rates of treatment-related adverse effects
Erkrankungsfreies Überleben: FCR versus FC
Median PFS: 32.3 months for FC vs 42.8 months for FCR
Median observation time 25.5 months
p=0.000007
B vs Clb: Progression-free survival
The median time to progression was 21.2 months (95% CI 18.1–23.8) with bendamustineand 8.9 months (95% CI 8.1–9.6) with chlorambucil (P<0.0001)
Knauf et al., ASH 2007
R
FludarabineCyclophosphamidRituximab(FCR)
BendamustineRituximab(BR)
CLL 10 CLL 10 StudyStudy of of thethe GLLSGGLLSGPhase III Study in first line therapy of B-CLL
Fludarabine 25 mg/m² i.v., days 1-3Cyclophosphamide 250 mg/m², days 1-3,Rituximab: 375 mg/ m2 i.v. on day 0, cycle 1Rituximab: 500 mg/m² i.v. on day 1, cycle 2-6
Bendamustine 90mg/m² day 1-2Rituximab 375 mg/m² day 0, cycyle 1Rituximab 500 mg/m² day 1, cycyle 2-6
Prephase with Prednisolon 100mg p.o./day for max. 5 days is allowed.
Stand: 5. März 2009
CLL
1st Line
Binet A Binet A – C therapiebed.
CLL 7Observation vers. FCR
CLL 10
R-Bendavs. FCR
LIFT
Lumiliximab+ FCR
CLL 2oAlemtuzumab +
Dexa
Patienten mit p53 Deletion
→TX
Stand: Juni 2009
Stand: 5. März 2009
CLL
2nd Line
HUMAX
refraktärCD 20
Antikörper
Revlimid CC 5013 CLL 002
CLL 2oAlemtuzumab +
Dexa
FLU refraktär
In Planung:
CLL11: GA 101 (CD 20 Antikörper 3rd Generation)
mit Chlorambucil in Elderly
LUCID
Lumiliximab+ FCR
VS. FCR
Stand: Juni 2009
CLL: Warum Klinische Studien
• Neue, zielgerichtete, wirksamere Medikamente
• Zuwarten bei „Hoch-Risiko Patienten“ wahrscheinlich nicht die beste Option
• Patient erhält Zugang zu neuer Diagnostik, noch nicht zugelassenen Medikamenten
• Zufriedenheit vieler Patienten in Studien noch höher
• Aber: Natürlich freie Entscheidung zu Teilnahme/Ausstieg
• unabhängig davon auch ausserhalb von Studien beste Betreuung durch FÄ
CLL: Entstehung?
CLL Entwicklungsfaktoren
Genetik
Erkrankung Umwelt
Familial dispositionSNPs….
Cell-cell interactionSoluble mediatorsImmune cells….
Chromosomal aberrationsSomatic mutations….
The role of antigenic stimulation in lymphomagenesis
•• Autoimmune Autoimmune diseasedisease and and BB--cellcell lymphomalymphoma
•• MALT and MALT and HelicobacterHelicobacter pyloripylori
•• OcularOcular adnexaladnexal lymphomalymphoma and and ChlamydiaChlamydia psittacipsittaci
•• Hepatitis C / B and Hepatitis C / B and BB--cellcell lymphomalymphoma (t(14;18))(t(14;18))
•• EBV and EBV and BB--cellcell lymphomalymphoma
•• HHV8 and HHV8 and BB--cellcell lymphomalymphoma
•• HTLVHTLV--1 and 1 and TT--cellcell leukemialeukemia & & lymphomalymphoma
•• Hodgkin Lymphoma Hodgkin Lymphoma -- InfectiousInfectious agentagent suspectedsuspected butbut notnot defineddefined: : infectiousinfectious mononucleosismononucleosis, EBV, EBV
•• RestrictedRestricted useuse of of IgVHIgVH familiesfamilies / genes/ genes
•• SomaticSomatic mutationsmutations
*Herpes/Varicella-Zoster/Cytomegalovirus
Autoimmune diseases (AI) NAutoimmune/Hashimoto´s thyroiditis 5Psoriasis 5Vasculitis 4Polyneuropathy (PNP, CIDP) 3Allergic asthma 2Celiac disease 1Rheumatoid arthritis 1Sarcoidosis 1
Chronic infections (CI) NHelicobacter pylori gastritis 5Chronic sinusitis/laryngitis 4Chronic respiratory tract infections 3Recurring herpes virus infections* 2Chronic colitis 1Hepatitis C 1Recurring pneumonia 1
Autoimmune diseases: 11,8 % Chronic infections: 9,1 %
Chronic stimulation in CLL
N=186
Vanura K et al. Haematologica 2008
UJ 15-05--2004
Familiäre B-CLL:Subklinische Vermehrung eines
CD5/CD19+ B-Zell Klones
Inherited predisposition to CLL is detectable as subclinical monoclonal B-lymphocyte expansion.Rawstron AC et al., Blood 2002; 100: 2289
A genome-wide association study identifies sixsusceptibility loci for CLL
DiBernardo MC et al.Nat Genet. 2008 Oct;40(10):1204-10
• genome-wide association study of 299,983 tagging SNPs CLL • 1,529 cases and 3,115 controls• identified six previously unreported CLL risk loci at
– 2q13 (rs17483466; P = 2.36 x 10(-10))– 2q37.1 (rs13397985, SP140; P = 5.40 x 10(-10))– 6p25.3 (rs872071, IRF4; P = 1.91 x 10(-20))– 11q24.1 (rs735665; P = 3.78 x 10(-12))– 15q23 (rs7176508; P = 4.54 x 10(-12))– 19q13.32 (rs11083846, PRKD2; P = 3.96 x 10(-9)
First evidence for the existence of common, low-penetrance susceptibilityto a hematological malignancy and new insights into disease causation in CLL.
CLL: Impfungen?
Ja, aber keine „Aktivimpfstoffe“Im Einzelfall mit Ärztin/Arzt besprechen
CLL: Weblinks
www.dcllsg.de
www.ericll.org
www.oegho.at
ulrich.jaeger@meduniwien.ac.athttp:// www.haematologie-wien.at
TheThe professionalprofessional stress of a stress of a BB--cellcell................
AntigenicAntigenic StimulationStimulation
Costimulator.Molecules (CD80/86)
DCDCAGAG
AGAG
T
T
YY
Y
AGAGT
T
T
DNA repair
DNA damage(double-strand break)
V(D)J recombination,(antibody formation)
Pesticides/Toxins
Radiation
CytokinesCytokines(IL(IL--2,GM2,GM--CSF,ILCSF,IL--12,IFN)12,IFN)
Overall survival and type of response
FCR: Overall Survival in relapsed CLL FCR: Overall Survival in relapsed CLL
Wierda et al., 2003
Historical controls !
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