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PD Dr. Andreas Goette, Klinik für Kardiologie, Universitätsklinik MagdeburgPD Dr. Andreas Goette, Klinik für Kardiologie, Universitätsklinik Magdeburg

Aktivierung desAktivierung desRenin-Angiotensin-Systems -Renin-Angiotensin-Systems -

Ein neuer Faktor für die Ein neuer Faktor für die Entstehung oder Entstehung oder

Aufrechterhaltung des Aufrechterhaltung des Vorhofflimmerns?Vorhofflimmerns?

Die ANTIPAF StudieDie ANTIPAF Studie

•www.kompetenznetz-vorhofflimmern.de Furberg et al. Am J Cardiol 1994;74:236-241.

Prävalenz von VorhofflimmernPrävalenz von Vorhofflimmern

mit Bezug auf kardiovaskuläre mit Bezug auf kardiovaskuläre BegleiterkrankungenBegleiterkrankungen(Population (Population 65 Jahre) 65 Jahre)

Prävalenz von VorhofflimmernPrävalenz von Vorhofflimmern

mit Bezug auf kardiovaskuläre mit Bezug auf kardiovaskuläre BegleiterkrankungenBegleiterkrankungen(Population (Population 65 Jahre) 65 Jahre)

MännerClinical

54%Clinical

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60%Clinical

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Subclinical40%

Subclinical40%

Subclinical31%

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No CVD6%

No CVD6%

No CVD9%

No CVD9%

Einfluss einer strukturellen Herzerkrankung auf Vorhofgewebe!!!

Frauen

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Elektrisches Remodeling

Strukturelles Remodelingoxidativer Stress

mitochondriale Dysfunktion

“rapid pacing“

kardiovask. Erkrankungen(ca. 85% der

Fälle)Herzinsuffizienz, Hypertonus etc.

Goette und Lendeckel 2004

Vorhofmyokard

CHF + AF

Ak t

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spo

ten

tial

Vorhofflimmern (AF)Vorhofflimmern (AF)

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Atriales Voltage-Mapping Atriales Voltage-Mapping

SRSR AFAF

violet=3.0 mV; rot<0.2 mV

Goette und Lendeckel. HeartDrug 2004;3:180-190

CHF + AFKontrolle (SR)

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SRcAF

Atriale ACE Expression bei AFAtriale ACE Expression bei AF

p<0.01

SR

cAF

0 50 100 150 200 250 300 350Relative Menge ACE (% von SR)

Goette et al. J Am Coll Cardiol. 2000;35:1669-77

Atriale FibroseAtriale Fibrose

AT1-RAT1-R

PLCßsrc-Family

RasRas

RafRaf

MEK1/2MEK1/2

ERK1/2ERK1/2

Angiotensin I

Angiotensin IIACEACE

ZytosolGq

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Inhibition von Angiotensin II Inhibition von Angiotensin II wirkt „antifibrillatorisch“wirkt „antifibrillatorisch“

ACE Ang II

MAPK Bradykinin

ACE InhibitorACE Inhibitor

Getriggerte AktivitätGesteigerte Automatie

AT1-Rezeptor AntagonistAT1-Rezeptor Antagonist

Kollagen- AkkumulationHypertrophie

Kohya et al. Circ Res. 1995;76:892 (Captopril)

•www.kompetenznetz-vorhofflimmern.de Kumagai et al. JACC 2003, 41: 2197-2204

Sartan-Therapie und VorhoffibroseSartan-Therapie und Vorhoffibrose

Fibrosegrad

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„Patients with new-onset AF had two-, three- and fivefold increased rates, respectively, of cardiovascular

events, stroke, and hospitalization for heart failure.“

Prävention von VorhofflimmernPrävention von Vorhofflimmern(LIFE) study (LIFE) study

Wachtell et al. J Am Coll Cardiol. 2005 Mar 1;45(5):712-9.

(9,193 Hypertoniker)(9,193 Hypertoniker)

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Stop H2 CAPP TRACE Val-HeFT post Ablation

LIFEUS HTN

cohort CHARM SOLVD post DC

Prävention von AF durchPrävention von AF durchACE/AT1 InhibitorenACE/AT1 Inhibitoren

(Retrospektive Analysen)

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Inhibition deratrialen Angiotensin II Effekte

durch Sartane:

• Reduziert die Menge atrialer Fibrose

• Reduziert Ektopie aus den Pulmonalvenen

Verringert die Häufigkeit / Dauer von AF bzw. Arrhythmierezidive nach CV ?

Hemmt die atriale Thrombogenese ?

Neuer TherapieansatzNeuer Therapieansatz

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Umsetzung der ProjektinhalteUmsetzung der Projektinhalte

Erhebung: Ist-Zustand

Consensus-Konferenz: Formulierung neuer

diagnostischer & therapeutischer Empfehlungen

Formulierung Evidenz-basierter praxisnaher

Leitlinien

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Bereich BOptimierte Diagnostik und

Therapie

Durchführung kontrollierter klinischer Studien

Auswertung: Stärken & Schwächen der

Versorgung

Verbesserte Versorgung von Patienten mit Vorhofflimmern

LeitlinienErhebung: Ist-Zustand

Consensus-Konferenz: Formulierung neuer

diagnostischer & therapeutischer Empfehlungen

Formulierung Evidenz-basierter praxisnaher

Leitlinien

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Bereich BOptimierte Diagnostik und

Therapie

Durchführung kontrollierter klinischer Studien

Bereich BOptimierte Diagnostik und

Therapie

Durchführung kontrollierter klinischer Studien

Auswertung: Stärken & Schwächen der

Versorgung

Verbesserte Versorgung von Patienten mit Vorhofflimmern

Leitlinien

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ANTIPAFANTIPAF

„Angiotensin II-Antagonist in Paroxysmal Atrial Fibrillation Trial“

Prospektive, randomisierte, doppelblinde, multizentrische klinische Studie zur

Untersuchung der Wirksamkeit von Olmesartan zur Verringerung von paroxysmalem

Vorhofflimmern

PD Dr. A. Goette, Magdeburg Prof. Dr. T. Meinertz, Hamburg

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HypotheseHypothese

Blockade des Angiotensin II Typ 1-Rezeptors durch Olmesartan reduziert

den “AF-Burden” bei Patienten mit paroxysmalem Vorhofflimmern

(„AF Burden“, definiert als Anzahl der Tage mit dokumentiertem Vorhofflimmern im Tele-EKG)

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Studiendesign: ANTIPAFStudiendesign: ANTIPAF

Follow-up: 12 Monate

„Nein“ „Ja“

Einschluss

Dokumentiertes PAF und SR (< 6 Monate) (Alter: 18-80 Jahre)

bestehende -Blocker Therapie

Gruppe 2:40 mg Olmesartan

Gruppe 1:

Placebo

n = 211 n = 211

Stratum A

Randomisierung 1:1

Stratum B

Randomisierung 1:1

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EinschlusskriterienEinschlusskriterien

● Dokumentiertes PAF im EKG ( 6 Monate vor Randomisierung)

● Zusätzliches EKG mit Sinusrhythmus 12 Std. nach der PAF Dokumentation.

● Alter 18 - 80 Jahre

● Schriftliche Einwilligung

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StudienmedikationStudienmedikation

● Verum Gruppe

○ Olmesartanmedoxomil 40 mg 1x1 täglich

● Placebo Gruppe

○ AT1-R placebo 1x1 täglich

Dosisanpassung

Eine Anpassung der Dosis ist nicht erlaubt.

Bei Intoleranz der Studienmedikation muss der Patient von der Studie ausgeschlossen werden.

Follow-up: 12 Monate

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Wichtigste Wichtigste AusschlusskriterienAusschlusskriterien

Bestehende zwingende Indikation zur Therapie mit einem ACE-Hemmer / ATII Antagonisten

Antiarrhythmische Therapie mit einem Klasse I oder Klasse III Antiarrhythmikum < 4 HWZ

DC Kardioversion innerhalb der letzten 3 Monate

Typische Angina pectoris Symptomatik

Bekannte koronare Herzerkrankung

Herzklappenerkrankungen Grad >II

Links ventrikuläre Ejektionsfraktion < 40%

Diastolischer RR 110mm Hg

Symptomatische Hypotonie

Serum Kreatinin > 1.8 mg/dl (159,1 mmol/l)

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EndpunkteEndpunkte

● Primär

○ Zahl der PAF-Episoden in 12 Monaten (tägl. Tele-EKG)

● Sekundär

○ Zeitraum bis zum ersten dokumentierten PAF-Rezidiv

○ Zeitraum bis zur ersten dokumentierten symptomatischen Vorhofflimmer-Episode

○ Zeitraum bis zum dokumentierten persistierenden AF

○ Zeitraum bis zur ersten Gabe der „Recovery Medication“ (Amiodaron)

○ Anzahl der kardial bedingten Krankenhausaufenthalte

○ Anzahl der kardial bedingten Arztbesuche ohne Hospitalisierung

○ Anzahl der zerebrovaskulären Ereignisse / Lebensqualität

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Aufzeichnung der Tele-EKGsAufzeichnung der Tele-EKGs

• Hängt an einer Kordel um den Hals

• “Record” button, Andrücken während Aufzeichnung (1 min)

• Qualitätskontrolle:

Piepston synchron zum Herzschlag

Gutes EKG

Quietschton

schlechtes EKG

• Automatische Beendigung (1 min)

Fetsch T et al. Eur Heart J 25:1385-94 (2004)

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Archivierung/Auswertung der Archivierung/Auswertung der Tele-EKGsTele-EKGs

//

Empfangscomputerüberprüft ID-No + Signalqualität,speichert EKG + Zusatzinformation digital,Speichert Symptome als Sprachdatei

//

Auswerteinheitzeigt EKG + ZusatzdatenSemi-automatische EKG-AnalyseAbhören der Sprachdateien

Patientzu Hause

Arzt

EKG und Faxnach-

richten

Fetsch T et al. Eur Heart J 25:1385-94 (2004)

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Konversion AF zu SR

Tele-EKG Qualität und AnalyseTele-EKG Qualität und Analyse

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Erlaubte BegleitmedikationErlaubte Begleitmedikation

● Antiarrhythmika

○ Bestehende Betablockertherapie kann fortgesetzt werden

○ Zur Frequenzkontrolle: Calciumkanal-Antagonisten (z.B.: Digitalis, Verapamil)

○ „Recovery Medication“: Amiodaron

● Antihypertensive Therapie

○ Diuretika, Calciumkanal-Antagonisten, antiadrenerge Substanzen

○ (Zielblutdruck 140/90 mmHg für beide Gruppen)

● Antikoagulation

○ Orale Antikoagulation (entsprechend den aktuellen Leitlinien; ggf. auch i.v. oder s.c.)

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Nicht-Erlaubte BegleitmedikationNicht-Erlaubte Begleitmedikation

● AT1-R / ACE Inhibitoren

● AA Klasse I und III (außer „Recovery Medication“)

● b-Blocker (Neueinstellung nach Studienbeginn)

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„„Recovery Medication“Recovery Medication“

Amiodaron

Gehäufte, schwer symptomatische AF-Episoden, die aus medizinischer Sicht einer weitergehenden antiarrhythmischen Therapie bedürfen und nicht durch eine optimierte Frequenzkontrolle behandelbar sind.

Durch AF-induzierte kardiale Dekompensation trotz ausreichender Kontrolle der Herzfrequenz während AF.

Unzureichende Kontrolle der Herzfrequenz (Gefahr der Entwicklung einer Tachykardie-induzierten Kardiomyopathie) während AF trotz maximaler Dosis AV-Knoten blockierender Substanzen, so dass eine Stabilisierung des Sinusrhythmus mit Amiodaron die einzige klinische Behandlungsoption darstellt.

Bei Intoleranz von AV-Knoten blockierenden Substanzen (z.B. symptomatische Hypotonie, Allergie etc.) und AF-bedingten Beschwerden.

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Nachbeobachtung / Follow-upNachbeobachtung / Follow-up

1. Tägliche, transtelefonische EKG-Übertragung durch den Patienten und EKG Auswertung innerhalb von 24 Stunden.

2. Ambulante Nachuntersuchung nach 6 und 12 Monaten.

3. Direkte Befragungen des Patienten durch das IKKF nach 3 und 9 Monaten.

4. Zusätzliche Nachuntersuchung („Triggered Visit“) bei Verdacht auf persistierendes Vorhofflimmern im Tele-EKG.

12 Monate

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17 beteiligte Institutionen als „Kern“ des Netzwerks17 beteiligte Institutionen als „Kern“ des Netzwerks

Regionale Zentren und Projektpartner Universitätsklinikum der RWTH Aachen Deutsches Herzzentrum Bad Krozingen Vivantes Klinikum Am Urban, Berlin Universitätsklinikum Bonn Städt. Klinikum Brandenburg GmbH Medizinische Fakultät der TU Dresden Allgemeines Krankenhaus St. Georg, Hamburg Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Universitätsklinik Heidelberg Herzzentrum Leipzig GmbH Universitätsklinikum Magdeburg Universitätsklinikum Mannheim Universitätsklinik Großhadern, München Universitätsklinikum Münster (Netzwerkzentrale) Robert-Bosch-Krankenhaus Stuttgart

Biometrie Institut für Medizinische Biometrie und Epidemiologie, Hamburg

Stiftung Institut für Herzinfarktforschung, Ludwigshafen

Projekt- und DatenmanagementInstitut für klinisch-kardiovaskuläre Forschung GmbH (IKKF), München

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Regionales Koordinierungszentrum Magdeburg

Kompetenznetz VorhofflimmernKompetenznetz VorhofflimmernUniversitätsklinik Magdeburg

Klinik für Kardiologie, Angiologie und Pneumologie

PD Dr. Andreas Goette

Dr. Alessandra D‘Alessandro

Tel.: 0391 / 671 5377Fax: 0391 / 671 3202

Andreas.Goette@medizin.uni-magdeburg.de

Alessandra.D‘Alessandro@medizin.uni-magdeburg.de

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