X-linked dystonia parkinsonism - Department of Neurology · Morbus Parkinson • = idiopathisches...

N. Brüggemann

Universität zu Lübeck Klinik für Neurologie

Nicht-genetische Bewegungsstörungen

Lübeck, 17.05.2015

Einteilung

Bewegungsstörungen

Pyramidale Läsionen

Basalganglien-Erkrankungen

Hypokinesien

Rigor Akinesie

Hyperkinesien

Tremor DystonieMyo-

klonus

Chorea/Athetose/He

miball.

Tics / Stereot..

Gemischt

Zwangs-bew.

Manieris-men

Akathisie / RLS

CerebelläreErkrankungen

Spastik Ataxien

Morbus Parkinson

Parkinson, 1817

Gowers, 1886

Morbus Parkinson

• = idiopathisches Parkinsonsyndrom

• 2.-häufigste neurodenerative Erkrankung nach M. Alzheimer

• Prävalenz: 1% bei 60-jährigen

3% bei 90-jährigen

•Gesamtprävalenz: 0,16%

•5-10% mit Erkrankungsalter < 40

•F = M

Morbus Parkinson

• Alpha-Synukleinhaltige intrazelluläre Lewy-

Körperchen (eosinophile Einschlusskörper)

• Mikro- und Astroglia-AktivierungBrrak, Cell Tissue Rep 2004

Morbus Parkinson – histol. Stadien

Doty, Nat Rev Neurol 2012

Braak und Tredici, Neurol 2008

• Im Verlauf der Erkrankung Verlust von

Neuronen in

• Ncl. Dorsalis n. vagi

• Bulbus olfactorius

• Locus coeruleus (noradrenerg)

• Raphe-Kerne (serotoninerg)

• Substantia nigra pars compacta

(dopaminerg)

• Ncl. Basalis Meynert (cholinerg)

• Cortex

Morbus Parkinson – histol. Stadien

Pathophysiologie

Gene

(monogen)

5-10%

Gene und Umwelt

(komplex genetisch)

90-95%

Pestizide

Trauma

Mangan

BrunnenwasserNeuroleptika

CO

Kaffee (schwarz)Rauchen

Quelle Abb.: C. Klein

Genetische Komponente

Chorea Huntington

Spinocerebelläre Ataxie

Dystonie

Parkinsonismus

Familiär

Sporadisch

Akinese

Akinese: Bewegungsverarmung

Bradykinese: Bewegungsverlangsamung

Hypokinese: verminderte Bewegungsamplitude

Hypomimie, Hypophonie, Dysphagie

verminderte Mitbewegungen, red. Geschicklichkeit, Mikrographie, Bradydiadochokinese

kleinschrittiger Gang, Start- und Wendehemmung, Festination, Freezing

Video

entfernt

Video

entfernt

Video

entfernt

Akinese

Mikrographie Kleinschrittiger Gang

Start- und Wendehemmung

Freezing

Video

entferntEntfernt

(Ruhe)-Tremor

4-6 Hz, typischerweise distale Extremitäten

Pill-rolling Tremor

Video

entfernt

Haltungsinstabilität

Pull-Test: Verlust der Haltereflexe

Video

entfernt

Weitere motorische Symptome

• Haltungsstörung

• Sturzneigung / Stürze (späteres Stadium)

• Dystone Haltungen bis hin zur Kamptokormie

• Enthemmungsphänomene positiv (Palmomentalreflex, Glabellareflex)

Bilder von Jankovic

Kamptokormie: Vorbeugung beim Gehen und

Stehen, nicht aber im Sitzen und Liegen

Typen des M. Parkinson

Typen

Äquivalenztyp Akinetisch-rigider Typ Tremordominanz-Typ

Nicht-motorische Symptome

• Neuropsychiatrisch

• Depression: 25-50%

• Demenz: 25-35% aller Patienten (RF: Alter, Erkrankungsdauer, Schwere)

• Psychose: 16-40%

• Angststörung: 20-30%

• Autonome Dysfunktion

• Riechstörungen

• Schlafstörungen

• Fatigue

• Schmerzen

• Somatosensible Beschwerden einschließlich Schmerzen

Doty, Nat Rev Neurol 2012

Bewertungsskalen

Hoehn und Yahr-Skala

0 Keine Anzeichen der Erkrankung

1 Einseitige Erkrankung

1,5 Einseitige Erkrankung und axiale Beteiligung

2 Beidseitige Erkrankung ohne Gleichgewichtsstörungen

2,5 Leichte beidseitige Erkrankung mit Ausgleich beim Pull-Test

3 Leichte bis mäßige beidseitige Erkrankung, leichte Haltungsinstabilität

4 Starke Behinderung, kann noch ohne Hilfe laufen und stehen

5 Ohne Hilfe an dem Rollstuhl gefesselt oder bettlägerig

UPDRSIII (motorischer Teil)

Unified Parkinson Disease Rating Scale

Punkte zwischen 0 und 108

Diagnostik

• L-Dopa-Test

• CCT / MRT

• Ggf. neuropsychol. Untersuchungen

• Hirnparenchymsonographie

• PET und SPECT

• Polysomnographie

CCT / MRT

Normaldruck-

hydrocephalus

Zerebrale

Mikroangiopathie

- Vaskuläres PS

Tumor, z.B. im Bereich

des Frontallappens

• Zum Ausschluss von Differentialdiagnosen (sympt. Parkinsonsyndrom)

Medikamentenanamnese

• Einnahme bestimmter Medikamente?

Psychopharmaka/Neurolepti

ka

Medikamente gegen

Übelkeit

Stimmungsstabilisierer

(Lithium)

Calcium-Antagonisten

(Flunarizin)

Medikament gegen

Epilepsie

(Valproinsäure)Quelle Abb.: www.

PET /SPECT

• Ggf. nuklearmedizinische Untersuchung

FP-CIT SPECT

Cummings et al., Brain 2011

PET in der Differentialdiagnose

Normal

Essentieller Tremor

Auffällig

M. Parkinson

Video

entfernt

Video

entfernt

Hirnparenchymsonographie

Ultraschall

vorn hinten

Substantia

nigra

Hirnparenchymsonographie

normal

M. Parkinson

Therapie

• Bisher keine neuro-restaurative Therapie

• Wirkstoffgruppen:

• Levodopa / Decarboxylase-Hemmer

• Dopaminagonisten

• Anticholinergika

• Amantadin

• COMT-Hemmer

• MAO-B-Hemmer

Levodopa

• Levodopa + Benserazid (Madopar)

• Levodopa + Carbidopa (Nacom)

• Levodopa + Carbidopa – Entacapon (Stalevo)

• Akinese > Rigor > Tremor

• HWZ 50-120 min

• Gabe 30 min vor oder 60 min nach Mahlzeiten

• Kombination mit nicht-liquorgängigen Decarboxylase-Hemmern

• Bei abruptem Absetzen Gefahr des malign. L-Dopa-Entzugssyndrom

Dopamin-Agonisten

• Nicht-ergoline DA: Ropinirol (Requip), Pramipexol (Sifrol), Rotigotin

(Neupro), Piribedil (Clarium), Apomorphin (APO-go, APO-go Pen)

• Nebenwirkungen:

• Neurologisch: Schläfrigkeit

• Psychisch: Psychosen, Impulskontrollstörungen, Verwirrtheit, Halluzinationen

• Allgemein: Hypotonie, gastroint. Beschwerden, Ödeme

• (ergoline DA: Herzklappenfibrosen)

• Cave: Wirkungsverminderung durch Dopamin-Antagonisten (MCP,

Neuroleptika)

Weitere

• Catechol-O-Methyltransferase (COMT)-Hemmer

• Hemmung des Abbaus von Levodopa in Peripherie (Entacapon, Tolcapon) und

zentral (Tolcapon)

• Tolcapon: Leberwertkontrollen vorgeschrieben

• Monoaminooxidase-B (MAO-B)-Hemmer

• Hemmung des Abbaus von Dopamin (Rasagilin, Selegilin) unds zustzlich

stimulierender Amphetamin-Effekt (Selegilin)

• Möglicher krankheitsmodifizierender Effekt von Rasagilin

• Kontraindikation: u.a. Komb. Mit anderen MAO-Hemmern, Fluoxetin und

Fluvoxamin

Weitere

• NMDA-Antagonisten

• Amantadin

• Dosisanpassung bei Niereninsuff.

• Keine Gabe nach 16 Uhr (Schlafstörungen, Verwirrtheit)

• Anticholinergika

• Vor allem tremorwirksam

• Ungünstiges Nebenwirkungsspektrum bei Älteren (Zunahme kogn. Defizite)

Therapie

• Initialtherapie

• < 70 J. (biologisch):

• Akinetisch: DA oder MAO-B-Hemmer oder Amantadin, bei unzureichender

Symptomkontrolle zusätzlich Levodopa / im Verlauf Kombination, z.B. COMT-H

• Tremordominant: ggf. Anticholinergikum, sonst DA oder Levodopa

• >70 J. (biologisch):

• Monotherapie Levodopa, ggf. Kombination COMT-H, DA, MAO-B-H

• Möglichst keine Anticholinergika

Verlauf

Sy

mp

tom

e

Dia

gn

ose

1-3 Jahre~5-15

Jahre

3-5-10 Jahre >10-15 Jahre

Geruchsstörung

Depression

Schlafstörungen

„Honeymoon“Motor. Komplikationen

Demenz

• Lebenserwartung im

Mittel reduziert

• 20 Jahre bis

Pflegebedürftigkeit

• Tremordominanztyp

günstiger

Motorische Komplikationen

Wearing off

Peak-dose-Dyskinesien

OFF, OFF-Dystonie

Therapie des fortgeschr. M. Parkinson

Duodopa-Pumpe Apomorphin

Pumpe / Pen

Tiefe Hirnstimulation

STN / ViM / GPi

Quelle Abb.: Abbvie, LicherMT, Medtronic

Atypische Parkinsonsyndrome

• ~10% aller Parkinsonsyndrome

• Früher Parkinson-Plus-Syndrome

• Formen:

• Multisystematrophie (MSA-P (früher SND)) (MSA-C (früher OPCA))

• Progressive Supranukleäre Paralyse (PSP)

• Lewykörperchen-Demenz

• Corticobasale Degeneration

• Meist schlechtes Ansprechen auf Levodopa

Multisystematrophie

• Synukleinopathie, oligodendrogliale Einschlüsse

• Ähnliches Erkrankungsalter wie M. Parkinson, aber rascherer Verlauf

• Symptome:

• Parkinsonsymptome, meist symmetrisch (MSA-P)

• Kleinhirnzeichen (MSA-C)

• Pyramidenbeteiligung

• Autonome Störungen

• Weitere red flags: inspiratorischer Stridor, REM-Schlaf-Verhaltensstörung,

Dystonien (z.B. Antecollis)

Video

entfernt

Multisystematrophie

MRT

Hot cross bun sign Putaminaler Randsaum, Putamenatrophie

PET / SPECT

Kontrolle IPS MSA

Prä- und postsynaptische

dopaminerge

Neurotransmissions-Störung

PSP

• Tauopathie, tau-positive Ablagerungen

• 2 Formen:

• Richardson-Syndrom (klassische PSP)

• PSP-P

• Symptome:

• Okuläre Symptome (erstaunter Blick, typisch: vertikale supranukleäre Blickparese)

• Frontale Dysfunktion (Applauszeichen, Wortflüssigkeit, subkortikale Demenz)

• Axial betonter Rigor, ausgeprägte Haltungsinstabilität mit Stürzen innerhalb der

ersten beiden Jahre

• Früh Dysphagie und Dysarthrie

• Oft Dystonie (Retrocollis), Chorea

Video

entfernt

PSP

MRT

Mittelhirnatrophie Hummingbird-Zeichen

PET / SPECT

Prä- und postsynaptische dopaminerge

Neurotransmissions-Störung

Dystonien - Einteilung

Klinische Charakteristika Ätiologie

Erkrankungsalter

Verteilungsmuster

Zeitliches Auftreten

…..der Dystonie

Isoliert oder kombiniert

Andere Organmanifestationen

…..von assoziierten Merkmalen

Pathologie des ZNS?

Vererbt oder erworben

Albanese et al., Mov Disord 2013

Primär, sekundär,

heredodegenerativ

Einteilung

Ätiologie

…..

Vererbt oder erworben

• Erworben

• Neurologische Erkrankungen, ZNS-Infektion, Tumor, Stroke, Blutung,

Medikamente, Asphyxie

• Verteilung: oft Hemidystonie oder oromandibulär

• Abzugrenzen: sporadisch ohne Vererbungsmodus

Vorlesung 29.6.2015

Frau Prof. C. KleinNeurogenetische Erkrankungen

Einteilung

Klinische Charakteristika

…

Verteilungsmuster

…

…..der Dystonie

Prävalenz 30-40/100.000

Bis 90% fokal

Video

entfernt

Klinische Charakteristika

• Ko-Kontraktion von agonischen und antagonistischen Muskeln

• abnorme Haltungen und repetitive, oft irreguläre Bewegungen

• Verlust der Willkürmotorik

• Übergang auf benachbarte, nicht-dystone Muskeln (overflow)

• Spiegel-Dystonie (mirror dystonia)

• Geste antagonistique

Patientenbilder entfernt

Pathophysiologie

Albert Londe, 1889

Blepharospasme hysterique

Somatotopie des motorischen Systems

Rodriguez-Oroz et al., Lancet Neurol 2009

Gestörte surround Inhibierung

Hallett, Neurobiol Dis 2011

Chiken et al., J Neurosci 2008

Normal Dystonie

erwünschtes motorisches

Programm dystone Bewegungen

Pathophysiologie

Hallett, Neurobiol Dis 2011

Verlust von Inhibition

gestörte somatotope Organisation

vergrößerte und sich überlappende rezeptive Felder

Störung der Verarbeitung sensorischer Informationen

veränderte sensomotorische Plastizität

Vererbt – erworben?

?

Quelle Abb.: www.

Vererbt – erworben?

Umweltfaktoren

GenetikDYT6

DYT1

Trauma

Übergebrauch

trockene Augen

juvenile

monogene Formen

adulte sporadische

Formen

strukturelle Veränderungen

Putamen D2 Rezeptoren

Abnorme Plastizität Verlust von Inhibition

Motorische Symptome

Nichtmotorische Symptome

GABA

Diagnostik der Dystonien

• Ausführliche Anamnese (Medikamente, Familienanamnese,

frühere Erkrankungen (Encephalitis, stroke etc.))

• MRT / CCT: Ausschluss struktureller Läsionen

• Zervikale Dystonie: ggf. HWS-MRT

• Labor: Ausschluss Morbus Wilson, Schiddrüsenwerte

• Elektrophysiologie (Blinkreflex bei Blepharospasmus)

• Genetik (je nachdem)

• Levodopa-Test (dopa-responsive Dystonie?)

Therapie der Dystonien

• Medikamentös:

• Levodopa! (Monotherapieversuch bei Kindern und (jüngeren) Erwachsenen

(dopa-responsive Dystonie)

• Botulinumtoxin A intramuskulär (vor allem bei fokalen Formen)

• Trihexyphenidyl (Artane®) – oft wenig wirksam, oft geringe Toleranz

• Versuch mit Tetrabenazin (Nitoman®), Baclofen, Benzodiazepine, Carbamazepin)

• Operativ:

• Stereotaktische Operation Tiefe Hirnstimulation (GPi) bei schweren Verläufen,

vor allem generalisiert und segmental, aber auch zervikal und andere (wie z.B.

tardive Syndrome)

• Physiotherapie

• Psychotherapeutische Unterstützung

GPi-DBS

präoperativ

postoperativ

Video

entfernt

Video

entfernt

Tremor

• Ursachen:

• Physiologischer Tremor

• Gesteigerter physiologischer Tremor

• Essentieller Tremor

• Primär-orthostatischer Tremor

• Dystoner Tremor

• Parkinsontremor

• Cerebellärer Tremor

• Holmes-Tremor

• Medikamenten- und Toxin-induzierter Tremor (Lithium, Valproat, Beta-

Sympathomimetika, Neuroleptika, andere)

• Tremor bei peripheren Neuropathien

• FXTAS

• Psychogener Tremor

Gewicht von 500 g – Abnahme der

Frequenz um > 1 Hz

Essentieller Tremor

• Definition: Haltetremor, häufig in Verbindung mit Aktionstremor,

Frequenz meist 5-10 Hz

• Oft symmetrisch, gelegentlich cerebelläre Symptome

• Besserung durch kleine Mengen Alkohol, Verschlechterung durch psychischen Stress

• Oft positive Familienanamnese (~70%), autosomal dominant

• Zusatzdiagnostik: Labor, cMRT, ggf. Polygraphie, FP-CIT-SPECT,

TCS

• Therapie:

• Medikamentös: Propanolol (30-320 mg/die, langsam eindosieren, EKG, Primidon

(langsam eindosieren, cave ältere Patienten), Kombination aus beiden.

• Stereotaktische Operation Tiefe Hirnstimulation (ViM)