Tumorerkrankungen Welche Bedeutung hat das Immunsystem? … · Tumorerkrankungen -Welche Bedeutung hat das Immunsystem? 28. Mai 2014 Dr. Volker von Baehr Institut für Medizinische

Tumorerkrankungen -

Welche Bedeutung hat das Immunsystem?

28. Mai 2014

Dr. Volker von BaehrInstitut für Medizinische Diagnostik Berlin - Potsdam MVZ GbR, Berlin

Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected]

Gibt es eine "Immune surveillance„ ?

Pro:- höhere Tumorfrequenz bei alten Menschen und Kindern(d.h. in Phasen reduzierter Immunkompetenz)

- einige Tumore kommen bei AIDS Patienten gehäuft vor(Kaposi-Sarkom, Cervix-Ca, Lymphome)

- erhöhte Tumorhäufigkeit nach langandauernder Immunsuppression- spontane Tumorregressionen kommen vor- Tumore enthalten typischerweise Infiltrate von Lymphozyten- deutliche Infiltrate erhöhen die Überlebensdauer

Contra:- bei bekannten Immundefizienzen (z.B. Athymie in der Maus, AIDS) nur erhöhte Inzidenz Virus-assoziierter Tumore, nicht aber soliderTumore

- Trotz sehr gutem Immunstatus können sich Tumore entwickeln oderprogressiv wachsen.

Statistisch gesehen haben transplantierteimmunsupprimierte Patienten eine um den Faktor dreihöhere Wahrscheinlichkeit, an Krebs zu erkranken

C. M. Vajdic et al. Int J Cancer. 2009 Oct 15;125(8):1747-54

Nach zehn Jahren Immunsuppression beträgt dieWahrscheinlichkeit an Krebs zu erkranken 20 %.

Kapoor et al.: Drugs 68, 2008, S. 11–19

Entwickeln immunsupprimierte Patienten mehrTumore?

Dies gilt vor allem für viral bedingte Krebserkrankungen, wie:

Kaposi-Sarkom (HHV-8)Morbus Hodgkin und Non-Hodgkin Lymphom (EBV)Leberkrebs (HCV und HBV)Zervix-, Vulva und Vaginalkarzinom (Humane Papillomviren)

aber auch für solide Tumoren wie kolorektales Karzinom,Nierenkrebs, Blasenkrebs, Schilddrüsenkrebs, multiplesMyelom, Leukämie und das maligne Melanom.

A. Gutierrez-Dalmau et al. Drugs 67, 2007, S. 1167–1198.

Teilweise wurde nach dem Absetzen der Immunsuppressioneine Rückbildung der Malignome beobachtet (z.B. malignesMelanom)

T. E. Starzl et al. The Lancet 8377, 1984, S. 583-587

Vajdic CM, van Leeuwen MT Cancer incidence and risk factors after solid organtransplantation. Int J Cancer. 2009 15;125:1747-54.

Krebsinzidenz bei Langzeitimmunsuppression(Patienten nach allogener Nierentransplantation)

nach Birkeland, S.A. et al. Int. J. Cancer 60, 183-189 (1995)

Prävalenzunter Immunsuppr. Normalbevölkerung Odds-Ratio

Haut (ohne Melanom)Endokrine Drüsen

Mundhöhle, Pharynx

Cervix, Vulva, Vagina

NH-Lymphome

Niere/ UreterHarnblaseKolon/ RektumLungeGehirn

ProstataMelanomMamma

127

22

30

3925

2632

383010

711

15

5,1

1,6

2,1

3,62,4

4,73,5

10,512,54,1

4,15,2

13,6

24,7

13,8

14,3

10,810,3

5,59,1

3,62,42,4

1,72,1

1,1

Systematic review of melanoma incidence and prognosis in solid organ transplant recipients. Dahlke E., Transplant Res. 2014 May 6;3:10.

Eine klare Beziehung zeigt sich zwischen chronischer Entzündung und Krebs

Erreger-bedingt (Bsp.)Human Papillomavirus Cervixcarzinom

H. pylori – Gastritis Magenkarzinom/ MALT-Lymphom

HBV, HCV Leberkarzinom

HHV8 Kaposi-Sarkom

Andere Reizfaktoren (Bsp.)UV-Licht Basaliom, Spinaliom der Haut

?? chronisch entzündliche Darmerkrankungen Kolonkarzinom

Zigarettenrauch, Asbest Bronchialkarzinom

Warum ist Chronische Entzündung ein Risikofaktor für Malignomentstehung ?

Zelluntergang Zelluntergang

Zellproliferation DNS-Synthese Mutationsrate

Krebsrisiko

Die genetische Instabilität der Tumorzellen bewirkt das Versagen der Immunabwehr

EliminierungsphaseDas Immunsystem erkennt potenzielle Tumorzellen und zerstört sie. Auslöser sind auffällige Veränderungen der Krebszellen, die als Tumorantigene vom Immunsystem erkannt werden.

GleichgewichtsphaseDie Beseitigung der Tumorzellen gelingt nicht vollständig, weil bei einigen Tumorzellen auffällige (antigene) Eigenschaften verloren gehen. Diese Zellen verändern sich in einer Art Ausleseprozess weiter ("Immun-Editing„).

Entkommensphase ("Immun-Escape„)Die Mehrzahl der sich weiter teilenden Tumorzellen hat Veränderungen „angesammelt“, um der Aufmerksamkeit des Immunsystems ganz zu entgehen. Der Tumor kann nun ungehindert wachsen.

aus: Dunn et al., Nature Immunology 3, 991-998, 2002

30 Verdopplungen 3 Verdopplungen 7 Verdopplungenmaximal ertragbareTumormasse

Ausgangs-tumorzelle

Metasta-sierung

1g ~ 109 Zellen >10g ~ 1010 Zellen 1kg ~ 1012 ZellenMikrotumor

(Frühdiagnose !)Klinischer Tumor Endstadium

Die Bedeutung der Immunabwehr ist in der frühen Phase und im Moment der Metastasierung am größten

Tumoren können der Immunüberwachung auf verschiedene Weise entgehen (Immun-Escape)

1. Tumorzellen zeigen typische Tumorantigene nicht mehr auf ihrer Oberfläche

2. Tumorzellen können regulatorische T-Zellen ("Tregs") mobilisieren. Diese unterdrücken normalerweise unerwünschte Immunreaktionen gegen körpereigene Zellen. Werden sie von Tumorzellen aktiviert, unterdrücken sie die Immunantwort auch gegen Krebs.

3. Tumorzellen fehlen weitere, verstärkende Signale, die für die Immunantwort wichtig sind (ko-stimulierende Moleküle).

4. Tumorzellen sezernieren immunsuppressive Mediatoren (z.B. TGF-beta)

5. Tumorzellen können eine physikalische Barriere errichten.

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(krebsartig) entartete, infizierte und gealterte körpereigene Zellen effektiv erkennen undeliminieren

intakte körpereigene Zellen erkennen aber tolerieren

Zum Teil sogar dann, wenn sie infiziert (z.B. mit Herpes-viren) oder strukturell und funktionell modifiziert sind (z.B. durch toxische Metalle)

Das Immunsystem muss:

Das Immunsystem fährt einen Balanceakt !

Unspezifisches Immunsystem Spezifisches Immunsystem

Monozyten GewebemakrophagenGranulozyten

- Neutrophile (PMN)- Eosinophile- Basophile

MastzellenNatürliche Killerzellen

T-Lymphozyten

(angeboren) (erworben, lernfähig)

Zelluläres Immunsystem

Humorales ImmunsystemDefensineOpsonineKomplementsystem

Antikörper

CD4-Lymphozyten(Helferzellen)

CD8-Lymphozyten

TH1-Helferzellen

TH2-Helferzellen

CD25+/CD127- Treg-Zellen

CD8+CD28+ zytoxischeT-Zellen (CTL) CD8+CD28-suppressorische T-Zellen

TH17-Helferzellen

B-Lymphozyten

CD4

CD8

Jede Körperzelle wird permanent vom Immunsystem kontrolliert.

Zellen die „bekannte“ körpereigene Antigene präsentieren, werden nicht angegriffen, weil die entsprechenden T-Lymphozyten in der Reifungsphase negativ selektioniert wurden

Intaktes zelleigenes Protein

IFN-PerforineGranzyme

Infizierte Zellen werden vom Immunsystem in der Akutphase erkannt .........

CD8+/CD28+

CD4

CMV-Virus


... und angegriffen

CD8

CD4

CMV-VirusIFN-PerforineGranzyme


CD4

CMV-Virus

... aber in der chronischen Phase in der Regel toleriert


CD4Treg

TGF-IL-10

CD8+/CD28+


Das gleiche passiert bei Tumorzellen

CD8

CD4

Transformation


Die Tumorzelle wird im Idealzustand eliminiert

CD8

CD4

Transformation



.... oder nicht, wenn Treg-Zellen diese Immunantwortverhindern

CD8

CD4

Transformation


CD4Treg

TGF-IL-10

Interpretation des zellulären Immunstatus im Rahmen immunstimulierender Therapien bei

Tumorpatienten

11. Juni 2014, 15:00 Uhr

Dr. rer. nat. Cornelia Doebis

Mehr dazu in 14 Tagen

Tumoren können der Immunüberwachung auf verschiedene Weise entgehen (Immun-Escape)

1. Tumorzellen zeigen typische Tumorantigene nicht mehr auf ihrer Oberfläche

2. Tumorzellen können regulatorische T-Zellen ("Tregs") mobilisieren. Diese unterdrücken normalerweise unerwünschte Immunreaktionen gegen körpereigene Zellen. Werden sie von Tumorzellen aktiviert, unterdrücken sie die Immunantwort auch gegen Krebs.

3. Tumorzellen fehlen weitere, verstärkende Signale, die für die Immunantwort wichtig sind (ko-stimulierende Moleküle).

4. Tumorzellen sezernieren immunsuppressive Mediatoren(z.B. TGF-beta)

5. Tumorzellen können eine physikalische Barriere errichten.

Unspezifisches Immunsystem Spezifisches Immunsystem

Monozyten GewebemakrophagenGranulozyten

- Neutrophile (PMN)- Eosinophile- Basophile

MastzellenNatürliche Killerzellen

T-Lymphozyten

(angeboren) (erworben, lernfähig)

Zelluläres Immunsystem

Humorales ImmunsystemDefensineOpsonineKomplementsystem

Antikörper

CD4-Lymphozyten(Helferzellen)

CD8-Lymphozyten

TH1-Helferzellen

TH2-Helferzellen

CD25+/CD127- Treg-Zellen

CD8+CD28+ zytoxischeT-Zellen (CTL) CD8+CD28-suppressorische T-Zellen

TH17-Helferzellen

B-Lymphozyten

Ein Problem entsteht, wenn sich die Tumorzellen der Kontrolle durch CD8+ zytotoxische T-Lymphozyten durch fehlende MHC-I-Expression entziehen !

TumorzelleCD8+T-zytotoxisch

kein MHC-I

CD28CD80/86

keine Präsentation des Tumorantigens

keine Aktivierung, d.h. Toleranz gegenüber der körpereigenen Zelle-spezifisch

Auch Viren wie CMV und EBV nutzen diesen „escape“ – Mechanismus in dem sie die MHC-I-Expressionihrer Wirtszellen herabregulieren.

NK-Zelle

NK-Zell-Ligand

AktivierenderRezeptor

ZelltodFür NK-Zellen ist es das Aktivierungssignal, wenn der KIR-Rezeptor„ins Leere“ greift

InhibitorischerRezeptor (KIR)

„Gesunde“Körperzelle

MHC-I

TumorzelleCD8+T-zytotoxisch

kein MHC-I

CD28CD80/86

-spezifisch

TumorzelleNK-Zelle

NK-Zell-Ligand



Kein ZelltodIntakte Körperzellen dieMHC-I exprimieren, werden von NK-Zellen nichtattackiert

Kein ZelltodCD8+ Lymphozyten könnenMHC-I-negative Zielzellennicht attackieren

!

NK-Zellen lösen über 2 Wege die Apoptose der Zielzelle aus

Perforin öffnet Zellmembran,Granzyme wird internalisiertund induziert in der Zielzelle die Apoptose

Antikörper gegen ein Tumorantigen

Perforin-/Granzymeeffekt unterzusätzlicher Vermittlung eines Antikörpers

= ADCC(antibody dependent cellular cytotoxicity)

1. Perforin-/Granzyme-Weg

TumorzelleNK-Zelle

NK-Zell-Ligand



TumorzelleNK-Zelle

NK-Zell-Ligand


FAS – FAS-Ligand-Kontakt= „Todeskuss“Induktion von Zellapoptose

2. Fas/ Fas-Ligand-Weg

Die Apoptose (altgr. apoptosis‚ abfallen‘) ist eine Form des programmierten Zelltods.Es ist ein „Selbstmordprogramm“ über welches jede Körperzelle verfügt.

Das bedeutet, dass NK-Zellen ihre Zielzellen nichtlysieren, sondern sie induzieren in der Zielzelle den programmierten Zelltod (Apoptose).

TumorzelleNK-Zelle

NK-Zell-Ligand


FAS FAS-Ligand

Die Zahl der im Blut zirkulierenden NK-Zellen ist von untergeordneter Bedeutung

Wie ist die aktuelle NK-Zellfunktion ?

Welche NK-Zellfunktion kann bei optimaler Aktivierung der vorhandenen NK-Zellen erreicht werden?

Entscheidend ist die Funktionalität der NK-Zellen(NK-Zell-Zytotoxizitätstest)

NK

IL-2IL-12IL-15IL-18IFN-IFN-

IFN-TNF-GM-CSFIL-2

PerforinGranzymeFAS-LigandTRAIL

Aktivatoren

Von NK-Zellen sezernierte Zytokine

Von NK-Zellen sezernierteEffektorzellmoleküle

NK-Zellen werden vor allem durch Zytokine der T-Helferzellen aktiviert

CD4

Makrophagen/DentritischeZellen

Daher ist die Funktionalität der T-Lymphozyten von entscheidender Bedeutung für die NK-Zell-Funktion

Der LTT Immunfunktion untersucht die Funktionalität der CD4+ TH1-Effektorzellen

Parallel kann die Immunreaktivität auf immunstimulierendePräparate untersucht werden

www.inflammatio.de

Die Immuntherapie ist bis heute nur als adjuvanteTherapiemassnahme anzusehen

• Unspezifische Immunstimulation- Zytokine (IFN-, IL-2)- pflanzliche Immunstimulatoren- Thymuspräparate

• Passive Immuntherapie mit monoklonalen Antikörpern

• Autologe und allogene TumorvakzineEx vivo-Stimulation von Immunzellen

• Gentherapie

Chemo-Therapie

Chirurgie

StrahlenTherapie

Immun-Therapie

Vor der Immunstimulation steht bei Patienten mit sekundärer Tumorimmundefizienz die Immunrestauration

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CAVE: Bei erhöhtem Cadmium-Blutspiegel wird die funktionelle Bedeutung eines Zinkmangels verstärkt

!

... und einen Intrazellulären Glutathionmangel ausgleichen beireduzierten Spiegeln in Leukozyten

Zusammenfassung

Die Bedeutung einer intakten Immune surveillance gilt heute als gesichert

Virus-assoziierte Tumore > solide Tumore

Zytotoxische T-Lymphozyten und Natürliche Killerzellen haben dabei die größte Bedeutung

Treg-Zellen gelten als „Gegenspieler“, da sie Immuntoleranzgegenüber Tumorzellen induzieren

Die Funktion der Immunzellen ist wichtiger als die Anzahl der Zellen (im Blut)

Neben einer Immunstimulation sollte immer eine immunrestaurative Therapie stehen

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