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Grundlagen der Immunologie
16. Vorlesung
Immunglobulinvermittelte humorale Effektormechanismen
Haupstadien der adaptiven Immunantwort
Antigenerkennung
Aktivierung, Differenzierung
Effektorfunktionen
Humorale Effektormechanismen
• Immunglobulin-vermittelt – spezifisch
• Komplement vermittelt - angeboren
Auftreten der Immunglobulinklassen (= Isotypen) im Blut im Laufe der Ontogenese
IgG
IgM
IgA
NACH DER GEBURT
mütterlic hesIgA
0
Erwachsene %
3 3Jahr
2 546 Erwac hsene9 1Mona t
mütterlic hes IgG
VOR DER GEBURT
Stillzeit Durch Plazenta übertretende IgG
IgG1: 9.0 mg/ml IgG2: 3.0 mg/ml IgG3: 1.0 mg/ml IgG4: 0.5 mg/ml IgA1: 3 mg/ml IgA2: 0.5 mg/ml IgM: 1.5 mg/ml IgE: 0.0003mg/ml
Serum ELFO
Ig-Klassen
Durch Plazenta übertretende IgG
Funktion der Immunglobulinklassen
Charakter der Immunoglobuline
• Fab: - monofunktionaler Charakter à spezifische Antigenerkennung und -bindung
• Fc- polyfunktionaler Charakter als sezerniertes
Immunglobulin nach der Antigenbindung à 1. Aktivierung des Komplementsystems, 2. Signaltransduktion, 3. Bindung an unterschiedliche immunologische Effektorzellen durch Fc-Rezeptoren, usw.
Struktur des IgG1
Disulfid-Brücken
Antigenbindungs-
stellen
Bindungsstelle für Komplement
Die Bindungsstelle für
Phagozytenzellen
Variable Region (Domäne)
Konstante Region (Domäne)
Fc
Fab
C2 C3
VL
VH
Immunglobulinklassen
Rezeptor Ig-Domän
C1q-Bindungsstellen Cγ2 or Cµ3
FcγRI (CD64) FcγRII (CD32) FcγRIII (CD16) FcαRI (CD89) FcεRI FcεRII (CD23)
Cγ2 Cγ2 und Cγ3 Cγ2 und Cγ3 Cα Cε3 Cε3
Rolle der Ig- schweren Kette Konstantdomäne
Antikörper können auf vier verschiedene Weisen an der Immunabwehr beteiligt sein
1. Neutralisierung: Antikörper verhindern, dass sich Toxine und Bakterien auf Zelloberflächen festsetzen 2. Opsonisierung: Antikörper fördern Phagozytose (FcR) 3. Aktivierung von Komplement, das die Opsonisierung beschleunigt und einige Bakterien lysiert 4. ADCC: Antikörper -vermittelte Zytotoxizität
Immunglobulinklassen und ihre Funktionen
Funktion der IgG-Klasse
IgG (Mw 150 kD) - 80% des zirkulierenden Immunglobulins im
Blut, der Körperflüssigkeit und der Lymphe.
- die längste Halbwertszeit: ~ 3 Wochen - Nur IgG mütterlichen Ursprungs können die
Plazentawand durchdringen - FcRn - Neutralisierung der Giftstoffe und Viren, - Bindung an Fc-Rezeptoren der
Phagozyten - Komplementaktivierung - Antikörper-abhängige zellvermittelte
Zytotoxizität = ADCC
NEUTRALISIERUNG
Neutralisierung der Bakterien
Toxin- Neutralisierung
Virusneutralisierung
Impfung führt zur Bildung neutralisierender Antikörper
Infektionskrankheit Impfstoff Abwehrmechanismus
Polio Oral attenuiertes Virus Neutralisierung des Virus durch mukosales IgA
Tetanus, Diphtherie
Toxoid (verändertes Toxin)
Toxinneutralisierung durch systemisches IgG
Hepatitis A,B Rekombinantes virales Hülleprotein
Virusneutralisierung durch systemisches IgG
Pneumococcus und Haemophylus Pneumonie
Konjugierte Vakzine: Bakterielles Kapselpolysaccharid mit einem Protein gekoppelt
IgM und IgG vermittelte Opsonisierung und Phagozytose. Komplementaktivierung
Impfung führt zur Bildung neutralisierender Antikörper
Infektionskrankheit Impfstoff Abwehrmechanismus
Polio Oral attenuiertes Virus Neutralisation des Virus durch mukosalen IgA
Tetanus, Diphtherie
Toxoid (verändertes Toxin)
Toxinneutralisierung durch systemisches IgG
Hepatitis A,B Rekombinantes virales Hülleprotein
Virusneutralisierung durch systemisches IgG
Pneumococcus und Haemophylus Pneumonie
Konjugierte Vakzine: Bakterielles Kapselpolysaccharid mit einem Protein gekoppelt
IgM und IgG vermittelte Opsonisation und Phagozytose. Komplementaktivation
Bindung an Fc-Rezeptoren der Phagozyten
Opsonisierung mit IgG, FcR Bindung
Copyright © 2011 by Saunders, an imprint of Elsevier Inc. Abbas, Lichtman, and Pillai. Cellular and Molecular Immunology, 7th edition. Copyright © 2012 by Saunders, an imprint of Elsevier Inc.
Untereinheiten von Fcγ-Rezeptoren
Fig. 12-‐3
Fcγ-Rezeptoren= IgG-Rezeptoren
GPI
Ia
SS
SS
SS
SS
SS
Ib
III ζ−ζ
SS
SS
Fc RI (CD64)γ Fc RII (CD32)γ
IIb1 IIb2/IIb3
S S S SS S
III ζ−γ IIIaγ−γ
SS
SS
IIIaβ IIIa IIIb
SS
SS
SS
SS
SS
SS
ITIM
Fc RIII (CD16)γ
ITAM
S S
IIcIγ−γ
SS
SS
IIa
hochaffine Auf Monozyten Makrophagen Neutrophilen DC à Aufnahme à Stimulierung
mittelaffine Auf Monozyten Makrophagen Neutrophilen Basophilen, Eo, B-Zellen Langerhans-Zellen à B-Zell-Hemmung
niederaffine Auf Monozyten Makrophagen LGL/NK-Zellen T-Zellen à Sterbesignal
Fc-Rezeptoren (FcR)
Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität =
ADCC
IgG-vermittelte antikörperabhängige Zytotoxizität - ADCC
Die opsonisierte Zielzelle bindet an den Fcγ-Rezeptor-III der Killerzelle, woraufhin der Rezeptor in die Zelle aktivierende Signale leitet. à Mediatoren werden aus den Granulen der NK-Zellen freigesetzt, die die Zielzelle abtöten.
Antikörper binden an die Zielzelloberfläche
FcR auf NK-Zellen erkennen die gebundenen Antikörper
Querverbindung der FcRn verursacht Tötung der Zielzelle
Tötung der Zielzelle durch Apoptose
ADCC
Copyright © 2011 by Saunders, an imprint of Elsevier Inc. Abbas, Lichtman, and Pillai. Cellular and Molecular Immunology, 7th edition. Copyright © 2012 by Saunders, an imprint of Elsevier Inc.
Regula9on von B-‐Zellak9vierung mit FcγRIIB
Fig. 11-‐21
B-Zellsuppression
• IgG-gebundenes Antigen hemmt BcR-Signalisierung durch niedrigaffine FcγR-IIb (ITIM)
• Antikörperüberschuss hemmt die
weitere Aktivierung.
- Subklassen IgG1 und IgG3
- Transzytose mit FcRn (neonatal) auf Synzytiotrophoblasten
Plazentatransfer von Immunglobulinen
Funktion der IgA
IgA (Mw 150-600 kD, - Monomere Form in Serum (IgA1>IgA2) - Blut - dimere Struktur – sekretorische IgA - à Schleimhaut-Oberfläche, MALT,
Muttermilch - Funktion: Neutralisierung - Komplementaktivierung - FcαR-Bindung à Phagozytose
Polymere Ig-Rezeptor Sekretorische Komponenteà
Schutz gegen proteolytische Enzyme
IgM und IgA Isotypen können mit Poly-Immunglobulin-Rezeptoren durch Epithelzellen auf die Mukosaoberfläche transportiert werden
Transepithelialer Transport der IgA-Dimere Schützt IgA vor Abbau
Antigenbindungs-stellen
Disulfid-Brücken
Die Bindungsstelle für Mastzellen und Basophylen
Kohlenhydrat
Immunglobulin E
Regionen Konstante
(C)Regionen
IgE (Mw 190 kD)
- Blut und Lymphe (bindungsfähig an Basophyle oder Mastzellen) - Abwehr gegen Parasiten - verursacht allergische Reaktionen
=IgA-Rezeptor
Fcε-Rezeptor
Mastzellen, Eosinophile Basophile Monozyten Langerhans-Zellen DC à Freisetzung von Granula
Die IgE-Rezeptor Kreuzvernetzung über gebundene IgE führt zur Aktivierung von Mastzellen
Die Vernetzung von FcεR-gebundenen IgE-Antikörpern auf Mastzellen führt zur Freisetzung entzündungspezifischer Mediatoren
IgE - vermittelte ADCC
Mit IgE umhüllte Parasiten aktivieren eosinophile Granulozyten um ihre toxische Granula freizusetzen
Funktionen der IgM
IgM Mw 900 kD - pentamere Struktur - Blut, Lymphe - auf der Zelloberfläche: monomere Struktur, existiert als B-Zell-Rezeptor - bei der primären Immunantwort zuerst erscheinender Antikörper Funktion: - Neutralisierung (agglutination) - Komplementaktivierung, - Schutz der Schleimhäute
IgG und IgM Antigen-Antikörper- Komplexe aktivieren das Komplementsystem