2.7.6.25 TNF D2E7 3 12 D2E7 II (1 ) (DE007-1y 5.3.5.4-4 2.7 ......Van de Putte LBA, Rau R, Breedveld FC et al. Six month efficacy of the fully human anti-TNF antibody D2E7 in rheumatoid

アダリムマブ 2.7.6.25 個々の試験のまとめ (DE007-1y：5.3.5.4-4 項)

1772

2.7.6.25 関節リウマチ患者を対象とした，ヒト抗 TNF 抗体 D2E7 の 3 用量及びプラセボを 12週間毎週皮下投与した後 D2E7 の長期継続投与期間を伴った多施設無作為化プラセボ

対照第 II 相試験 (1 年間までの報告) (DE007-1y：5.3.5.4-4 項)

2.7.6.25.1 試験方法

表 2.7.6.25-1 試験の概要 (DE007-1y：5.3.5.4-4 項) (1/4)

治験の標題： A multi-center randomized placebo-controlled Phase II study of the human anti-TNF antibody D2E7 comparing three dose levels of D2E7 and placebo administered over 12 weeks as weekly subcutaneous injections in patients with rheumatoid arthritis followed by a continuation period with long-term treatment with D2E7 (DE007 1-year report) 施設数/実施国名：多施設共同試験 (25 施設) /治験調整医師： Prof. Dr. , , , 公表文献 (参考資料)： Van de Putte LBA, Rau R, Breedveld FC et al. Efficacy of the fully human anti-TNF antibody D2E7 in rheumatoid arthritis. Arthritis & Rheumatism, Abstract supplement, 1999 Annual Scientific Meeting, November 13-17, 1999, Boston, Massachusetts, USA. ACR, Vol 42, No. 9 (Supplement) September 1999, Abstract 1977. Van de Putte LBA, Rau R, Breedveld FC et al. Six month efficacy of the fully human anti-TNF antibody D2E7 in rheumatoid arthritis. Annuals Rheumatic Diseases, Vol 59, No. 7 (Supplement 1), July 2000 (abstracts of the XV EULAR Congress 2000), Nice, 21-25 June 2000. Van de Putte LBA, Rau R, Breedveld FC et al. One year efficacy results of the fully human anti-TNF antibody D2E7 in rheumatoid arthritis. Arthritis & Rheumatism, Abstract supplement, 2000 Annual Scientific Meeting, October 28 - November 2, 2000, Philadelphia, Pennsylvania, USA. ACR, Vol 43, No. 9 (Supplement) September 2000, Abstract 1218. Emery P, van de Putte LBA, van Riel PLCM et al. Changes in pro-MMP-1 in relation to standard measures of disease activity over a 6-month treatment period with adalimumab (D2E7) in rheumatoid arthritis. Arthritis & Rheumatism, Abstract supplement, 2001 Annual Scientific Meeting, November 10-15, 2001, San Francisco, California, USA. ACR, Vol 44, No. 9 (Supplement) September 2001, Abstract 976. 治験期間：治験開始日：19 年月日治験終了日：20 年月日

開発のフェーズ：第 II 相

治験の種類：多施設共同，二重盲検，無作為化，プラセボ対照第 II 相試験


1773

表 2.7.6.25-1 試験の概要 (DE007-1y：5.3.5.4-4 項) (2/4)

目的：主要目的：複数の用量のアダリムマブ (D2E7) を 12 週間週 1 回皮下投与したときの ACR20 反応率が同期

間プラセボを投与したときと比較して有意に高いかどうかを検討する。副次的目的：二重盲検下，プラセボ又はアダリムマブ 20，40 又は 80 mg を 12 週間週 1 回皮下投与したとき

の用量反応関係を検討する。長期投与期間中のアダリムマブ週 1 回皮下投与による臨床効果，

安全性 (有害事象，臨床検査値，バイタルサイン)，忍容性及び免疫原性を評価する。被験者数 (計画時と解析時)：

登録症例数として合計 256 例を計画し，合計 323 例がスクリーニング検査を受け，284 例が無作

為化された。合計 271 例が初の 12 週間 (すなわち，計画されたプラセボ対照期間の終了時) を完了し (233 例が二重盲検期間を完了，38 例が救済治療期間へ移行)，233 例が初の 1 年間を

完了した (147 例が二重盲検期間，86 例が救済治療期間中であった)。無作為化された 284 例す

べての被験者に対して安全性の解析を行い，283 例を有効性の解析対象とした。被験者数の設定根拠：計画された登録症例数は，プラセボ群とアダリムマブの高用量の投与群間で 30%の ACR20反応率の差を検出できるように設定された (プラセボ群の反応率 20% vs アダリムマブ群の反

応率 50%と仮定した)。二項分布と仮定し，90%の検出力のある両側検定 (有意水準：α=0.05) 及び脱落率 10%を適用した結果，投与群ごとの必要症例数は 64 例であった。診断と主要な組み入れ基準： ACR 診断基準 (1987 年改訂) を満たす関節リウマチ (以下「RA」) と診断された患者。少なく

とも 1 剤の疾患修飾性抗リウマチ薬 (以下「DMARDs」) が無効で，腫脹関節数が 10 ヵ所，疼

痛関節数 12 ヵ所以上を有する患者。治験方法：本治験は多施設共同，二重盲検，無作為化，プラセボ対照試験であり，RA 患者にアダリムマブ

20 mg，40 mg 又は 80 mg の用量を 12 週間，週 1 回皮下投与した。本治験は EU9 ヵ国 25 施設で

実施した。本治験はウォッシュアウト期間，プラセボ対照期間，二重盲検継続投与期間，非盲

検継続投与期間，救済治療期間の 5 つの期間から構成された。治験登録後，適格患者は使用し

ていたすべての DMARDs の投与を中止し，4 週間のウォッシュアウト期間に移行した。ウォッ

シュアウト期間後，患者は割付けられ，12 週間のプラセボ対照期間において二重盲検下でアダ

リムマブ又はプラセボが投与された。この期間の完了後，被験者は二重盲検期間中に投与され

たアダリムマブと同じ用量 (プラセボ投与であった場合はアダリムマブ 40 mg 週 1 回投与に変

更) を投与する 40 週間の二重盲検継続投与期間に移行し，合計 1 年間の二重盲検での投与を行

った。その後，被験者は非盲検継続投与期間に移行し，更に 1 年間，アダリムマブ 40 mg の週

1 回投与を継続した。疾患活動性の悪化によりプラセボ対照期間中に中止した被験者で，アダリ

ムマブ又はプラセボの二重盲検下での投与を低 8 週間行った被験者は，救済治療期間への移

行を可能とした。


1774

表 2.7.6.25-1 試験の概要 (DE007-1y) ：5.3.5.4-4 項) (3/4)

治験方法：(続き) 被験者は二重盲検継続投与期間 (すなわち，アダリムマブ又はプラセボの初回投与 12 週間後) に通常どおり移行するまで高用量の非ステロイド性抗炎症薬 (以下「NSAIDs」)，副腎皮質ステ

ロイド又は治験薬以外の薬剤を投与された。二重盲検継続投与期間中，効果不十分のために中

止した被験者についても救済治療期間に移行できることとした。救済治療期間においては非盲

検下でアダリムマブ 40 mgを週 1回投与し，数例の被験者では 80 mgの週 1回投与又はDMARDsが併用された。本報告では二重盲検継続投与期間終了時までの結果を示した。非盲検継続投与

期間の結果は，別報告 (DE007 2-year：5.3.5.4-9 項) に示した。前治療及び併用療法：併用療法：被験者が服用した一般用医薬品を含むすべての併用療法を CRF に記録した。一般用医薬品，プロポキシフェン若しくはコデインの単独又は併用を含むすべての鎮痛薬は，

疾患活動性の臨床評価日及び評価日の前夜に一時的に中止した。本治験中，一定の用量の NSAIDs 並びに副腎皮質ステロイド (プレドニゾロン換算 10 mg/日以

下) の以外のすべての抗リウマチ薬/抗炎症薬を併用禁止とした。可能であれば，本治験中，す

べての併用療法は変更しないこととした。被験者がプラセボ対照期間を終了した時点で，2 週間

に 2.5 mg の割合で副腎皮質ステロイドを減量できることとした。 (改訂 1 において，2 年目には治験責任医師の判断でコルチゾンの患部関節内注入が 3 回まで認

められた。その場合は，患部関節の評価を 3 ヵ月間中止した。) 被験薬，用量，投与方法及びバッチ番号：週 1 回投与の用量は，アダリムマブ 10 mg，20 mg 又は 40 mg の 2 回の皮下注射による。以下の

バッチ番号が使用された： 10 mg： N* ， O* ， J* ， DZ* 及び EA* 20 mg： N* ， O* ， J* ， DZ* 及び EA* 40 mg： S* /EB* /N* ， H* ，J* , DZ* , DZ*及び T*

投与期間:

12 週間のプラセボ対照期間，40 週間の二重盲検継続投与期間，救済治療期間及び 1 年間の非盲

検継続投与期間

対照薬，用量，投与方法及びバッチ番号：プラセボは 0.9% w/v 塩化ナトリウム注射液を皮下に投与した。プラセボにはバッチ番号を設け

なかった。

用量の設定根拠： 20 mg，40 mg 及び 80 mg の投与量は以前に実施した非臨床試験及び臨床試験の結果に基づいて

設定された。DE001 試験 (5.3.3.2-1 項，ら，報告書番号 MPF/CO 0001，20 ) の結果に

より，アダリムマブ 1.0 ~ 10 mg/kg による静脈内投与は安全であり，ほぼ同等の効果があること

が示された。

* ：新薬承認情報提供時に置き換え


1775

表 2.7.6.25-1 試験の概要 (DE007-1y) ：5.3.5.4-4 項) (4/4)

用量の設定根拠：(続き) また，DE004 試験 (5.3.3.2-4 項，ら，報告書番号 MPF/CO 0002，20 ) により，アダリ

ムマブ 0.5 mg/kg 及び 10 mg/kg による週 1 回皮下投与は安全であり，長期間効果が持続するこ

とが示された。 PK/PD の解析により，体重は有効性の評価項目に対して特に影響を与えないことが示された。

そのため，RA 患者の治療には一定の全身用量が適していると考えられた。1.0 mg/kg の用量に

よる結果を下に，RA 患者では全身用量 80 mg の週 1 回投与が安全であり，有効であることが期

待された。用量反応性を検討するため，より低用量のアダリムマブ 20 mg 及び 40 mg も選択さ

れた。

評価基準：有効性：主要評価項目は投与 12 週目の ACR20 反応率とした。副次的評価項目は炎症性滑膜/疾患活動の

臨床評価値である，疼痛関節数及び腫脹関節数，医師及び患者による疾患活動性評価，患者に

よる疼痛度評価，患者による一般健康評価，患者による身体機能評価 (以下「HAQ」) スコア，

SF-36，赤沈値，C-反応性たん白 (以下「CRP」)，リウマトイド因子 (以下「RF」)，proMMP-1 (軟骨破壊マーカー)，ACR50，ACR70 反応率の投与 52 週目までの各時点の値，ACR20，ACR50及び ACR70 までの時間，数量的 ACR 反応，ACR20，ACR50，ACR70 及び数量的 ACR 反応の

AUC とした。薬物動態及び免疫原性：血清中アダリムマブ及び抗アダリムマブ抗体 (以下「AAA」) 濃度を測定した。安全性：治験期間を通して有害事象を収集した。標準的な臨床検査，バイタルサイン，身体的所見を各

時点で測定した。また，抗核抗体を測定し，治験期間中に抗核抗体が増加した被験者について

は抗 ds-DNA 抗体を評価した。統計手法：主要評価項目である投与 12 週目の ACR20 反応率についてアダリムマブ各投与群とプラセボ群

を比較した。各アダリムマブ群とプラセボ群の比較は Pearson の χ2両側検定を有意水準 (α=0.05) で用いて行った。多重性の調整には閉手順を適用することにより考慮した。検定はあ

らかじめ定義した次の順で行い [1) 80 mg 対プラセボ，2) 40 mg 対プラセボ，3) 20 mg 対プラセ

ボ]，この p 値や上記の検定のいずれかの p 値が 0.05 以下であった場合，統計学的に有意とした。

プラセボ対照期間中の主要及びすべての副次的評価項目，盲検継続投与期間中及び救済治療期

間中の全評価項目は記述統計量 (要約統計量，頻度率，信頼区間) を用いて要約した。投与 12週目の記述的統計量の比較は Pearson の χ2検定，ロジスティック回帰及び共分散分析 (ANCOVA) を用いて行った。人口統計学的特性及びベースラインの特性は記述統計量を用いて

要約した。3 実薬群及びプラセボ群間の記述的な群間比較は，分散分析 (ANOVA)，Kruskal-Wallis検定，Cochran-Mantel-Haenszel 検定を用いて行った。有害事象は発現頻度及び割合 (%) により

解析した。バイタルサイン及び臨床検査項目は要約統計量及び異常値の頻度により記述した。

使用した基準値一覧を2.7.6項の巻末に試験ごとに添付した。試験スケジュールを以下に示した。


1776

試験スケジュール治療期間

ウォッシュアウ

トプラセボ対

照期間二重盲検継続投与期間

非盲検継続投与

期間追跡調査時

終投与後月実施項目

スクリ

ーニン

グ

ベース

ライン 2，4，6，8，10 及び 12 週

16，20，24，28，32，36，40，44，48 及び 52

週

8，16，24，32，40，48 及び 52 週 1 2 3 6 9 12

適格性の判定 ○

説明及び文書同

意 ○

病歴・手術歴 ○

身体的所見 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○

滑膜炎及び疾患

活動性の臨床評

価 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○

12誘導心電図, 胸部 X 線 ○

バイタルサイン ○ ○ ○ ○ ○

一般臨床検査 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○

赤沈値 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○

サイトカイン，

CRP，RF ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○

軟骨破壊のマー

カー ○ ○ 16，20 及び 24 週

抗核抗体 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ a a AAA 濃度 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ a a

血清中アダリム

マブ濃度 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○

一般尿検査 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○

手，手首，及び足

の X 線検査

大 2ヵ月以

内 28 及び 52 週 76 及び 100 週 b b

有害事象，併用

薬・療法 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○

記述に

よる評

価

記述に

よる評

価滑液検査 (可能で

あれば) ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○

妊娠検査 ○

a 終投与後 6 ヵ月の検査までに陽性だった場合，9 ヵ月及び 12 ヵ月の検査を実施した b 治験期間中に後に行った X 線検査から 6 ヵ月後及び 12 ヵ月後に実施した


1777

2.7.6.25.2 成績

(1) 被験者の内訳本治験の登録例数及び終観察時の被験者内訳を，投与群，治験期間 (プラセボ対照期間，二

重盲検継続投与期間及び救済治療期間) ごとに図 2.7.6.25-1 に示した。

図 2.7.6.25-1 被験者の内訳

ウォッシュアウト期間に組み入れ n=323

無作為化しなかった症例 n=39 プラセボ対照期間の登録症例

n=284 アダリムマブ 20 mg ：n=72 アダリムマブ 40 mg ：n=70 アダリムマブ 80 mg ：n=72 プラセボ：n=70

プラセボ対照期間を完了 n=233

アダリムマブ 20 mg ：n=62 アダリムマブ 40 mg ：n=58 アダリムマブ 80 mg ：n=66 プラセボ：n=47

プラセボ対照期間中，中止 n=13

アダリムマブ 20 mg ：n=4 アダリムマブ 40 mg ：n=4 アダリムマブ 80 mg ：n=3 プラセボ：n=2 理由：有害事象：n=6 死亡：n=1 効果不十分：n=3 治験実施計画書からの逸脱：n=1 治験中止の申し出：n=2

二重盲検継続投与期間の登録症例 n=227

アダリムマブ 20 mg ：n=60 アダリムマブ 40 mg ：n=56 アダリムマブ 80 mg ：n=65 アダリムマブ 40 mg (プラセボ)*：n=46

二重盲検継続投与期間中，中止 n=15

アダリムマブ 20 mg ：n=5 アダリムマブ 40 mg ：n=3 アダリムマブ 80 mg ：n=7 アダリムマブ 40 mg (プラセボ)*：n=0 理由：有害事象：n=7 死亡：n=0 効果不十分：n=4 治験実施計画書からの逸脱：n=0 治験中止の申し出：n=4

n=38

n=6

二重盲検継続投与期間完了 n=147

アダリムマブ 20 mg ：n=31 アダリムマブ 40 mg ：n=41 アダリムマブ 80 mg ：n=47 アダリムマブ 40 mg (プラセボ)*

：n=28

救済治療期間中，中止 n=23

アダリムマブ 20 mg ：n=7 アダリムマブ 40 mg ：n=4 アダリムマブ 80 mg ：n=3 プラセボ / アダリムマブ 40 mg**：n=9 理由：有害事象：n=8 死亡：n=0 効果不十分：n=12 治験実施計画書からの逸脱：n=0 治験中止の申し出：n=3

救済治療期間の登録症例 n=109 アダリムマブ 20 mg ：n=32 アダリムマブ 40 mg ：n=22 アダリムマブ 80 mg ：n=15 プラセボ / アダリムマブ 40 mg**：n=40

救済治療期間完了 n=86 アダリムマブ 20 mg ：n=25 アダリムマブ 40 mg ：n=18 アダリムマブ 80 mg ：n=12 プラセボ / アダリムマブ 40 mg**：n=31

n=65

合計 147 例 (プラセボ対照期間及び二重盲検継続投与期間を完了)

中止 51 例無作為化せず 39 例

86 例 (救済治療期間を完了)

* プラセボで開始し，二重盲検継続投与期間中にアダリムマブ 40 mg を投与された被験者 ** プラセボで開始し，二重盲検継続投与期間中にアダリムマブ 40 mg を投与された被験者又はプラセボ対照期間中にプラ

セボを投与された被験者


1778

合計 323 例の被験者が本治験に組み入れられた。本治験に組み入れられた 323 例のうち，25 施設において 284 例の被験者が無作為化され，プラ

セボ対照期間に組み入れられ，このうち合計 233 例 (82.0%) の被験者が 12 週間のプラセボ対照

期間を完了した。プラセボ対照期間を完了しなかった 51 例の内，38 例 (アダリムマブ群：17 例，

プラセボ群：21 例) がプラセボ対照期間中に救済治療期間に組み入れられ，13 例がプラセボ対照

期間中に中止した (図 2.7.6.25-1)。また，6 例は投与 12 週目に救済治療期間に組み入れられ，二

重盲検継続投与期間には組み入れられなかった。 284 例のうち合計 227 例 (79.9%) が 40 週間の二重盲検継続投与期間に組み入れられた。この

227 例のうち，181 例 (79.7%) の被験者は前の治療期間に引き続いてアダリムマブが投与され，

227例のうち前の治療期間においてプラセボが投与された 46例 (20.3%) にアダリムマブ 40 mgが投与された。合計 147 例が二重盲検継続投与期間を完了した。この二重盲検継続投与期間を完了

しなかった 80 例の被験者のうち 65 例が救済治療期間に組み入れられ，前の治療期間でアダリム

マブ群であった 80 例のうち合計 15 例 (18.8%) が二重盲検継続投与期間中に中止した。

(2) 被験者背景 1) 人口統計学的特性全無作為化例の人口統計学的特性及びベースラインの RA 疾患特性を表 2.7.6.25-2 に示した。

表 2.7.6.25-2 人口統計学的特性及び RA 疾患特性 (全無作為化例)

アダリムマブ

項目 20 mg (N=72)

40 mg (N=70)

80 mg (N=72)

合計 (N=214)

プラセボ (N=70)

年齢 [歳] 平均値 ± SD 53.7 ± 13.3 52.6 ± 11.6 53.2 ± 12.3 53.2 ± 12.4 50.2 ± 11.9

性別，n (%) 男 11 (15.3) 13 (18.6) 22 (30.6) 46 (21.5) 13 (18.6) 女 61 (84.7) 57 (81.4) 50 (69.4) 168 (78.5) 57 (81.4)

人種，n (%) 白人 72 (100.0) 67 (95.7) 72 (100.0) 211 (98.6) 70 (100.0) アジア人 0 (0.0) 2 (2.9) 0 (0.0) 2 (0.9) 0 (0.0) その他 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 1 (0.5) 0 (0.0)

身長 [cm] N 69 68 69 206 69 平均値 ± SD 164.3 ± 9.3 164.3 ± 9.0 167.6 ± 10.8 165.4 ± 9.8 165.3 ± 8.3

体重 [kg] N 69 69 71 209 68 平均値 ± SD 66.7 ± 14.2 70.1 ± 14.4 70.0 ± 13.2 69.0 ± 14.0 66.1 ± 11.7

BMI [kg/m2] N 67 67 68 202 67 平均値 ± SD 24.7 ± 4.4 25.9 ± 5.1 24.6 ± 3.9 25.1 ± 4.5 24.1 ± 3.7 中央値 (範囲) 23.4 (17.9-40.2) 25.5 (16.8-40.9) 24.1 (16.9-34.1) 24.1 (16.8-40.9) 24.0 (16.8-35.2)

RA 罹患期間 [年] 平均値 ± SD 10.4 ± 7.3 10.0 ± 7.0 10.1 ± 7.9 10.2 ± 7.4 9.4 ± 6.6 中央値 (範囲) 9.0 (0.7-28.6) 8.2 (1.4-28.2) 7.7 (0.3-38.1) 8.3 (0.3-38.1) 8.4 (0.7-30.0)

2) 前治療全無作為化例 (284 例：100%) が前治療薬として 1 剤以上の DMARDs を使用していた。

も使用頻度が高かった DMARDs の前治療はメトトレキサート (以下「MTX」) であり，284例中 262 例 (92.3%) で使用されていた (アダリムマブ群全 214 例中の 93.5%，及びプラセボ群全


1779

70 例中の 88.6%)。全無作為化例において使用頻度の高かったその他の DMARDs はサラゾスルフ

ァピリジン (全被験者の 69.4%)，金製剤 (全被験者の 67.6%)，及びクロロキン/ヒドロキシクロロ

キン (全被験者の 47.5%) であった。 3) 併用療法併用療法は，ベースラインに併用され，治験期間中に継続された (すなわち，プラセボ対照期

間，二重盲検継続投与期間及び救済治療期間) 又は治験期間中に開始された療法と定義した。無作為化された被験者のうち，合計 278 例 (97.9%；アダリムマブ群：209/214 例 [97.7%]，プ

ラセボ群：69/70 例 [98.6%] ) が 1 剤以上の RA 治療薬の併用薬を使用していた。も使用頻度の高かった RA 治療薬はプレドニゾロンであり，121 例 (42.6%) が使用していた

(アダリムマブ群 214 例中 91 例 [42.5%]及びプラセボ群 70 例中 30 例 [42.9%] )。その他の RA 療

法は使用頻度が高かった順にジクロフェナク(アダリムマブ群 214 例中 62 例 [29.0%] 及びプラセ

ボ群 70 例中 26 例 [37.1%] )，プレドニゾン(アダリムマブ群 214 例中 60 例 [28.0%] プラセボ群 70例中 19 例 [27.1%] )，及びパラセタモール (アダリムマブ 214 例中 54 例 [25.2%] 及びプラセボ群

70 例中 22 例 [31.4%] ) であった。

(3) 有効性の結果 1) 主要評価項目 (ACR20 反応率)

ACR20 反応率を表 2.7.6.25-3 に示した。投与 12 週目の ACR20 反応率は，プラセボ群と比較して各アダリムマブ群で統計学的に有意に

優れていた (p<0.05)。投与 12 週目における反応率は各アダリムマブ群間で類似しており，も高

い反応率が認められたのは 40 mg 群であり (57.1% [40/70 例] )，続いて 80 mg 群 (54.2% [39/72 例] ) 及び 20 mg 群 (50.7% [36/71例] ) であった。一方，プラセボ群での反応率は非常に低かった (10.0% [7/70 例] )。各評価時期における各アダリムマブ群はプラセボ群と比較して非常に高い ACR20 反

応率を示した。アダリムマブ群において大の反応率に達した時期は，80 mg 群で投与 6 週目，

40 mg 群で投与 10 週目及び 20 mg 群で投与 12 週目であった。

表 2.7.6.25-3 プラセボ対照期間中の ACR20 反応率 (FAS) アダリムマブ

評価項目評価時期

20 mg (N=71) % [n]

40 mg (N=70) % [n]

80 mg (N=72) % [n]

プラセボ (N=70) % [n]

投与 2 週目 31.0 [22/71] 38.6 [27/70] 45.8 [33/72] 2.9 [2/70] 投与 4 週目 42.3 [30/71] 47.1 [33/70] 45.8 [33/72] 8.6 [6/70] 投与 6 週目 32.4 [23/71] 57.1 [40/70] 54.2 [39/72] 11.4 [8/70] 投与 8 週目 45.1 [32/71] 58.6 [41/70] 47.2 [34/72] 17.1 [12/70] 投与 10 週目 46.5 [33/71] 62.9 [44/70] 52.8 [38/72] 17.1 [12/70] 投与 12 週目 50.7 [36/71]a 57.1 [40/70] a 54.2 [39/72] a 10.0 [7/70]

ACR20 反応率

投与 12 週目 LOCF 50.7 [36/71] 58.6 [41/70] 55.6 [40/72] 14.3 [10/70] 中止した被験者，救済治療に組み入れられた被験者又はデータが欠測であった被験者は非反応者とした。 a プラセボ群との比較で統計学的有意差 (p<0.05)


1780

FAS における ACR20 反応率を図 2.7.6.25-2 に図示した。

図 2.7.6.25-2 プラセボ対照期間中の ACR20 反応率 (FAS)

2) 副次的評価項目 (a) ACR50 反応率

FAS における ACR50 反応率を表 2.7.6.25-4 に示した。投与 12 週目，プラセボ群と比較して各アダリムマブ群の ACR50 反応率は統計学的に有意に優

れていた (p<0.05)。投与 12 週目の反応率は，プラセボ群の 1.4%と比較して 40 mg 群でも高く (27.1% [19/70 例] )，続いて 20 mg 群 (23.9% [17/71 例] ) 及び 80 mg 群 (19.4% [14/72 例] ) であっ

た。各時期において各アダリムマブ群はプラセボと比較して一貫して高い反応率を示した。



20 mg (N=71) % [n]

40 mg (N=70) % [n]

80 mg (N=72) % [n]

プラセボ (N=70) % [n]

投与 2 週目 2.8 [2/71] 5.7 [4/70] 6.9 [5/72] 0.0 [0/70] 投与 4 週目 9.9 [7/71] 17.1 [12/70] 13.9 [10/72] 0.0 [0/70] 投与 6 週目 8.5 [6/71] 22.9 [16/70] 13.9 [10/72] 0.0 [0/70] 投与 8 週目 18.3 [13/71] 25.7 [18/70] 19.4 [14/72] 1.4 [1/70] 投与 10 週目 22.5 [16/71] 28.6 [20/70] 16.7 [12/72] 0.0 [0/70] 投与 12 週目 23.9 [17/71] a 27.1 [19/70] a 19.4 [14/72] a 1.4 [1/70]

ACR50 反応率

投与 12 週目 LOCF 23.9 [17/71] 27.1 [19/70] 19.4 [14/72] 2.9 [2/70] 中止した被験者，救済治療に組み入れられた被験者又はデータが欠測であった被験者は非反応者とした。 a プラセボとの比較で，統計学的有意差 (p<0.05)

AC

R20

反応率

[%

]

投与後時間 [週] 無作為割付投与群

アダリムマブ 20mg

アダリムマブ

40mg アダリムマブ

80mg プラセボ


1781

FAS における ACR50 反応率を図 2.7.6.25-3 に図示した。

図 2.7.6.25-3 プラセボ対照期間中の ACR50 反応率 (FAS)

(b) ACR70 反応率

FAS における ACR70 反応率を表 2.7.6.25-5 に示した。投与 12 週目，各アダリムマブ群の ACR70 反応率は投与群間で同等であり，20 mg 群でも高

く (11.3% [8/71例] )，続いて 40 mg群 (10.0% [7/70例] ) 及び 80 mg群 (8.3% [6/72例] ) であった。

一方，プラセボが群で ACR70 反応を示した被験者は認められなかった。



20 mg (N=71) % [n]

40 mg (N=70) % [n]

80 mg (N=72) % [n]

プラセボ (N=70) % [n]

投与 2 週目 0.0 [0/71] 1.4 [1/70] 1.4 [1/72] 0.0 [0/70] 投与 4 週目 2.8 [2/71] 4.3 [3/70] 2.8 [2/72] 0.0 [0/70] 投与 6 週目 5.6 [4/71] 5.7 [4/70] 4.2 [3/72] 0.0 [0/70] 投与 8 週目 5.6 [4/71] 7.1 [5/70] 4.2 [3/72] 0.0 [0/70] 投与 10 週目 5.6 [4/71] 12.9 [9/70] 5.6 [4/72] 0.0 [0/70] 投与 12 週目 11.3 [8/71] 10.0 [7/70] 8.3 [6/72] 0.0 [0/70]

ACR70 反応率

投与 12 週目 LOCF 11.3 [8/71] 10.0 [7/70] 8.3 [6/72] 0.0 [0/70] 中止した被験者，救済治療に組み入れられた被験者又はデータが欠測であった被験者は非反応者とした。

AC

R50

反応率

[%

]



アダリムマブ


80mg プラセボ


1782

(c) TJC FAS における TJC のベースライン値及びベースラインからの変化量の平均値を表 2.7.6.25-6 に

示した。 ANCOVA による解析の結果，各アダリムマブ群の投与 12 週目の TJC の変化量の平均値はプラセ

ボ群と比較して統計学的に有意に優れていた (p<0.05)。投与 12 週目の改善の程度は各アダリムマ

ブ群間で同等であり，40 mg 群で TJC の平均値は 15.3 の減少，続いて 80 mg 群及び 20 mg 群で，

15.2 及び 14.0 の減少であった。各時期において各アダリムマブ群はプラセボ群と比較して非常に

高い反応 (すなわち，改善) を示した。アダリムマブ 40 mg 及び 80 mg 群では投与 10 週目まで，

20 mg 群では投与 12 週目まで継続して反応は増加した。

表 2.7.6.25-6 プラセボ対照期間中の TJC のベースラインからの変化量 (FAS) アダリムマブ

20 mg 40 mg 80 mg プラセボ評価項目評価時期 N 平均値 ± SD N 平均値 ± SD N 平均値 ± SD N 平均値 ± SD

ベースライン 71 31.8 ± 13.2 70 31.0 ± 12.3 72 32.5 ± 12.8 70 30.9 ± 13.1 ベースラインからの

変化量

投与 2 週目 70 -7.7 ± 11.1 69 -9.5 ± 10.7 69 -11.4 ± 12.0 69 -1.0 ± 10.1 投与 4 週目 68 -9.5 ± 11.7 67 -11.5 ± 13.4 70 -13.1 ± 11.3 67 -3.4 ± 11.0 投与 6 週目 67 -9.8 ± 10.9 68 -11.9 ± 12.9 69 -13.8 ± 10.7 67 -3.6 ± 14.6 投与 8 週目 67 -11.9 ± 13.0 68 -13.5 ± 13.0 66 -13.1 ± 10.9 66 -6.8 ± 16.4 投与 10 週目 61 -13.1 ± 14.3 60 -15.9 ± 11.8 62 -15.5 ± 12.5 48 -6.5 ± 16.1 投与 12 週目 62 -14.0 ± 14.1a 58 -15.3 ± 11.6 a 66 -15.2 ± 12.3 a 46 -5.1 ± 17.8

TJC

投与 12 週目 LOCF 71 -13.1 ± 13.9 69 -13.2 ± 13.2 72 -14.2 ± 12.5 70 -4.0 ± 16.9 a ANCOVA よるプラセボ群との比較で，統計学的有意差 (p<0.05)

すべての投与群における TJC の平均値の推移を図 2.7.6.25-4 に示した。


1783

図 2.7.6.25-4 プラセボ対照期間中の TJC (FAS)

(d) SJC

FASにおける SJCのベースライン及びベースラインからの変化量の平均値の要約を表 2.7.6.25-7に示した。

ANCOVA による解析の結果，各アダリムマブ群の投与 12 週目の SJC の変化量の平均値はプラ

セボ群と比較して統計学的に有意に優れていた (p<0.05)。投与 12 週目の反応はアダリムマブ群間

で同等であり，80 mg 群で SJC の平均値は 10.7 の減少，続いて 40 mg 群及び 20 mg 群で 9.6 及び

8.1 の減少であった。各時期において各アダリムマブ群はプラセボ群と比較して非常に高い反応 (すなわち，改善) を示した。アダリムマブ 40 mg 群では投与 10 週目まで，80 mg 及び 20 mg 群で

は投与 12 週目まで継続して反応は増大した。

TJC



アダリムマブ


80mg プラセボ


1784

表 2.7.6.25-7 プラセボ対照期間中の SJC のベースラインからの変化量 (FAS)

アダリムマブ 20 mg 40 mg 80 mg プラセボ

評価項目評価時期 N 平均値 ± SD N 平均値 ± SD N 平均値 ± SD N 平均値 ± SDベースライン 71 19.7 ± 9.0 70 18.7 ± 7.7 72 19.6 ± 8.3 70 20.2 ± 7.4 ベースラインからの

変化量

投与 2 週目 70 -4.6 ± 7.2 69 -5.0 ± 6.0 69 -5.4 ± 7.6 69 -0.9 ± 5.0 投与 4 週目 68 -6.1 ± 7.0 67 -5.9 ± 6.3 70 -6.8 ± 6.4 67 -1.7 ± 6.0 投与 6 週目 67 -6.4 ± 8.3 68 -7.1 ± 7.7 69 -8.3 ± 7.6 67 -1.5 ± 7.8 投与 8 週目 67 -6.8 ± 7.9 68 -6.9 ± 7.8 66 -8.5 ± 7.8 66 -3.4 ± 8.4 投与 10 週目 61 -8.0 ± 7.5 60 -9.7 ± 6.8 62 -10.3 ± 8.3 48 -3.5 ± 7.2 投与 12 週目 62 -8.1 ± 8.2a 58 -9.6 ± 7.1 a 66 -10.7 ± 7.5 a 46 -2.8 ± 7.3

SJC

投与 12 週目 LOCF 71 -7.5 ± 8.5 69 -8.3 ± 8.1 72 -10.1 ± 7.5 70 -2.9 ± 7.7 a ANCOVA によるプラセボ群との比較で，統計学的有意差 (p<0.05)

すべての投与群における SJC の平均値の推移を図 2.7.6.25-5 に図示した。

図 2.7.6.25-5 プラセボ対照期間中の SJC (FAS)

(e) 赤沈値

FAS における赤沈値のベースライン及びベースラインからの変化量の平均値の要約を表

2.7.6.25-8 に示した。各アダリムマブ群では，投与 12 週目の赤沈値において，ベースラインからの変化量 (平均値) は

減少が見られ，その効果は各時点ともプラセボ群に比較し，一貫して大きかった。投与 12 週目の

赤沈値のベースラインからの変化量 (平均値) は，40 mg群で-17.9であり，及び 80 mg群及び 20 mg群で，それぞれ-14.2 mm 及び-17.3 mm であった。一方，プラセボ群の平均変化量は 2.0 mm であ

った。

SJC


アダリムマブ

20mg

プラセボアダリムマブ

40mg

アダリムマブ

80mg


1785

表 2.7.6.25-8 プラセボ対照期間中の赤沈値 (mm/h) のベースラインからの変化量 (FAS)


評価時期 N 平均値± SD N 平均値± SD N 平均値± SD N 平均値± SDベースライン 71 52.9 ± 31.0 70 51.7 ± 27.4 72 50.7 ± 24.8 70 53.6± 27.9ベースラインからの変化量

投与 2 週目 70 -14.8 ± 20.8 68 -14.3 ± 18.1 67 -15.7 ± 18.1 67 2.5 ± 16.7投与 4 週目 67 -13.4 ± 19.4 67 -12.4 ± 25.1 67 -17.0 ± 19.9 67 4.0 ± 18.0投与 6 週目 67 -14.7 ± 19.8 66 -11.3 ± 23.5 67 -16.8± 19.3 65 1.1 ± 16.9投与 8 週目 65 -12.4 ± 19.6 67 -13.0 ± 27.1 66 -16.2 ± 19.1 66 -4.5 ± 20.0投与 10 週目 61 -14.1 ± 22.3 57 -17.2 ± 22.1 62 -16.5 ± 18.6 48 -2.2 ± 20.5投与 12 週目 62 -14.2 ± 21.8 58 -17.9 ± 20.0 64 -17.3 ± 20.6 45 -2.0 ± 20.1投与 12 週目 LOCF 71 -13.9 ± 22.3 69 -14.1 ± 25.1 72 -17.0 ± 20.6 70 -3.5 ± 22.1

すべての投与群における赤沈値の平均値の推移を図 2.7.6.25-6 に図示した。

図 2.7.6.25-6 プラセボ対照期間中の赤沈値 (FAS)

(f) CRP

FAS における CRP，ベースライン及びベースラインからの変化量の平均値を表 2.7.6.25-9 に示

した。各アダリムマブ群における投与 12 週目の CRP の減少はプラセボ群と比較して大きかった。反

応はアダリムマブ群間で同等であった。各時期において各アダリムマブ群はプラセボ群と比較し

て非常に高い反応を示した。アダリムマブ群における投与 12 週目の CRP のベースラインからの

赤沈値 (mm/h)

投与後時間 [週]

無作為割付投与群

アダリムマブ 20mg プラセボ


アダリムマブ80mg


1786

変化量の平均値は，80 mg 群で-33.7 mg/L，40 mg 群で-31.7 mg/L 及び 20 mg 群で-23.9 mg/L であっ

た。

表 2.7.6.25-9 プラセボ対照期間中の CRP [mg/L] のベースラインからの変化量 (FAS) アダリムマブ

20 mg 40 mg 80 mg プラセボ評価項目評価時期 N 平均値 ± SD N 平均値 ± SD N 平均値 ± SD N 平均値 ± SD

ベースライン 71 57.9 ± 39.5 70 55.6 ± 39.3 72 59.8 ± 54.5 70 62.3 ± 44.1 ベースラインからの変化量

投与 2 週目 70 -30.1 ± 40.7 68 -29.1 ± 30.0 70 -34.6 ± 43.5 68 -2.2 ± 35.1 投与 4 週目 68 -19.7 ± 34.4 67 -23.3 ± 31.0 70 -29.2 ± 36.9 67 0.1 ± 35.5 投与 6 週目 68 -20.9 ± 32.1 68 -22.1 ± 44.1 68 -26.9 ± 37.5 67 -5.9 ± 33.2 投与 8 週目 67 -22.9 ± 34.5 68 -24.4 ± 40.2 65 -29.8 ± 33.2 67 -10.5 ± 35.9投与 10 週目 61 -25.5 ± 27.5 60 -27.2 ± 39.8 62 -34.3 ± 38.2 48 -4.7 ± 35.8 投与 12 週目 62 -23.9 ± 30.9 58 -31.7 ± 34.2 65 -33.7 ± 34.7 46 -0.6 ± 33.8

CRP[mg/L]

投与 12 週目 LOCF 71 -25.8 ± 35.1 69 -25.9 ± 38.9 72 -36.1 ± 34.2 70 -1.7 ± 45.4

すべての投与群における CRP の平均値の推移を図 2.7.6.25-7 に示した。

図 2.7.6.25-7 プラセボ対照期間中の CRP (FAS)

(g) 患者による疾患活動性評価

FAS における患者による疾患活動性評価のベースライン及びベースラインからの変化量の平均

値の要約を表 2.7.6.25-10 に示した。投与 12 週目，各アダリムマブ群における患者による疾患活動性評価の減少の大きさはプラセボ

群と比較して大きく，その程度は，投与 12 週目における値はアダリムマブ群間で同等であった。

アダリムマブ群における投与 12 週目のベースラインからの変化量の平均値は，80 mg 群で-31.0，

CRP [mg/L]


アダリムマブ

20mg

プラセボアダリムマブ

40mg

アダリムマブ

80mg


1787

40 mg 群で-37.6 及び 20 mg 群で-31.7 であったが，プラセボ群では-6.9 であった。すべての評価時

期において，各アダリムマブ群はプラセボ群と比較して非常に大きな減少を示した。

表 2.7.6.25-10 プラセボ対照期間中の患者による疾患活動性評価のベースラインからの変化量 (FAS)



変化量

投与 2 週目 71 -24.2 ± 25.9 69 -26.6 ± 25.6 70 -26.8 ± 22.2 69 -1.3 ± 20.5 投与 4 週目 69 -26.7 ± 25.9 67 -27.2 ± 27.3 71 -22.9 ± 25.5 67 -1.5 ± 21.2 投与 6 週目 68 -21.7 ± 30.1 68 -28.9 ± 28.9 69 -26.5 ± 23.5 67 -6.0 ± 24.7 投与 8 週目 67 -28.6 ± 27.7 68 -31.3 ± 31.5 65 -27.8 ± 26.6 65 -11.0 ± 27.7 投与 10 週目 61 -30.2 ± 26.5 60 -36.0 ± 31.7 63 -31.0 ± 24.9 48 -7.7 ± 26.7 投与 12 週目 62 -31.7 ± 28.0 58 -37.6 ± 27.9 66 -31.0 ± 23.7 46 -6.9 ± 26.0

患者による疾

患活動性評価 [VAS，mm]

投与 12 週目 LOCF 71 -30.2 ± 26.7 69 -30.7 ± 31.1 72 -30.4 ± 23.9 70 -4.8 ± 26.1

すべての投与群における患者による疾患活動性評価の平均値の推移を図 2.7.6.25-8 に示した。

図 2.7.6.25-8 プラセボ対照期間中の患者による疾患活動性評価 (FAS)

患者

によ

る疾

患活

動性

評価



アダリムマブ


80mg プラセボ


1788

(h) 医師による疾患活動性評価 FAS における医師による疾患活動性評価のベースライン及びベースラインからの変化量の平均

値を表 2.7.6.25-11 に示した。各アダリムマブ群における投与 12 週目の医師による疾患活動性評価の減少の大きさはプラセ

ボ群と比較して大きく，その程度は各アダリムマブ群間で同等であった。アダリムマブ群におけ

る投与 12 週目のベースラインからの変化量の平均値は，40 mg 群で-35.7，80 mg 群で-33.4 及び

20 mg 群で-28.8 であったが，プラセボ群では-5.0 であった。すべての評価時期において，各アダ

リムマブ群はプラセボ群と比較して非常に大きな減少を示した。

表 2.7.6.25-11 プラセボ対照期間中の医師による疾患活動性評価のベースラインからの変化量(FAS)


評価項目評価時期 N 平均値 ± SD N 平均値 ± SD N 平均値 ± SD N 平均値 ± SDベースライン 71 66.0 ± 17.5 70 64.8 ± 18.2 72 63.9 ± 20.6 70 65.4 ± 17.8 ベースラインからの変化

量


医師による疾


投与 12 週目 LOCF 71 -26.0 ± 23.8 69 -31.0 ± 24.3 72 -31.6 ± 21.1 69 -5.5 ± 22.2


1789

すべての投与群における医師による疾患活動性評価の平均値の推移を図 2.7.6.25-9 に示した。

図 2.7.6.25-9 プラセボ対照期間中の医師による疾患活動性評価 (FAS)

(i) 患者による疼痛度評価

FAS における患者による疼痛度評価のベースライン及びベースラインからの変化量の平均値の

要約を表 2.7.6.25-12 に示した。各アダリムマブ群における投与 12 週目の患者による疼痛度評価の減少はプラセボ群と比較し

て大きく，その程度各アダリムマブ群間で同等であった。アダリムマブ群における投与 12 週目の

ベースラインからの変化量の平均値は，80 mg 群で-30.1，20 mg 群で-31.8 及び 40 mg 群で-35.3 で

あったが，プラセボ群では-7.8 であった。すべての評価時期において，各アダリムマブ群はプラ

セボ群と比較して非常に大きな反応を示した。

医師によ

る疾患

活動性評

価



アダリムマブ


80mg プラセボ


1790

表 2.7.6.25-12 プラセボ対照期間中の患者による疼痛度評価のベースラインからの変化量(FAS)



量


患者による疼

痛度評価 [VAS，mm]

投与 12 週目 LOCF 71 -30.4 ± 27.3 69 -29.4 ± 32.3 72 -29.2 ± 21.7 70 -4.3 ± 27.6

すべての群における患者による疼痛度評価の平均値の推移を図 2.7.6.25-10 に示した。

図 2.7.6.25-10 プラセボ対照期間中の患者による疼痛度評価 (FAS)

(j) HAQ スコア

FAS における HAQ スコアのベースライン及びベースラインからの変化量の平均値の要約を表

2.7.6.25-13 に示した。 ANCOVA による解析の結果，投与 12 週目にプラセボ群と比較して各アダリムマブ群の減少の

大きさは統計学的に有意に優れていた (p<0.05)。投与 12 週目の反応はアダリムマブ群間で同等で

あった。アダリムマブ群における投与 12 週目のベースラインからの変化量の平均値は，80 mg 群

患者

によ

る疼

痛度

評価




アダリムマブ


80mg プラセボ


1791

で-0.48，20 mg 群で-0.45 及び 40 mg 群で-0.47 であったが，プラセボ群では-0.04 であり，臨床的

に有意な改善を示した。すべての評価時期において，各アダリムマブ群はプラセボ群と比較して

非常に大きな反応を示した。

表 2.7.6.25-13 プラセボ対照期間中の HAQ スコアのベースラインからの変化量 (FAS)



変化量

投与 2 週目 71 -0.34 ± 0.42 69 -0.28 ± 0.33 70 -0.30 ± 0.45 69 0.05 ± 0.38 投与 4 週目 69 -0.34 ± 0.40 67 -0.32 ± 0.44 71 -0.40 ± 0.44 67 0.03 ± 0.37 投与 6 週目 68 -0.32 ± 0.43 68 -0.31 ± 0.46 69 -0.42 ± 0.45 67 0.01 ± 0.51 投与 8 週目 67 -0.37 ± 0.42 68 -0.34 ± 0.48 66 -0.42 ± 0.48 66 -0.08 ± 0.48 投与 10 週目 61 -0.38 ± 0.45 60 -0.41 ± 0.47 63 -0.46 ± 0.48 48 -0.02 ± 0.44 投与 12 週目 60 -0.45 ± 0.46a 56 -0.47 ± 0.43 a 65 -0.48 ± 0.50 a 46 -0.04 ± 0.37

患者による身体

機能評価 (HAQ)

投与 12 週目 LOCF 71 -0.41 ± 0.44 69 -0.37 ± 0.50 72 -0.46 ± 0.48 70 -0.02 ± 0.43 a ANCOVA によるプラセボ群との比較で，統計学的有意差 (p<0.05)

すべての投与群における HAQ スコアの平均値の推移を図 2.7.6.25-11 に示した。

図 2.7.6.25-11 プラセボ対照期間中の HAQ スコア (FAS)

患者

によ

る身

体機

能評

価 (

HA

Q)




アダリムマブ


80mg プラセボ


1792

(k) リウマトイド因子 (RF) FAS ですべてのアダリムマブ群において，投与 12 週目にベースラインからの中央値の減少が認

められたが，プラセボ群では中央値の増加が認められた。変化量は 40 mg群でも大きく (-17.0 U/mL)，続いて 80 mg群 (-11.0 U/mL) 及び 20 mg群 (-10.5

U/mL) であり，プラセボ群では増加した (5.5 U/mL)。

3) 二重盲検継続投与期間における有効性の副次的評価項目 (a) ACR20，ACR50 及び ACR70 反応率

FAS における ACR20 反応率を表 2.7.6.25-14 に示した。アダリムマブの長期投与により，大多数の被験者が ACR20 反応率を維持した。アダリムマブ

40 mg 又は 80 mg 週 1 回群は ACR20 反応率を維持したが，20 mg 群についてはわずかに反応率が

減少した。これは治験中止又は救済治療に移行した 20 mg 群の被験者の影響によると考えられた。

二重盲検継続投与期間中，投与 52 週目の ACR20 反応率は，アダリムマブ 40 mg 群 (51.4%) と比

較して，プラセボ群からアダリムマブ 40 mg 投与に変更した被験者で少なかった (41.3%)。

表 2.7.6.25-14 二重盲検継続投与期間中の ACR20 反応率 (FAS) アダリムマブ 40 mg


20 mg (N=71) % [n]

40 mg (N=70) % [n]

80 mg (N=72) % [n]

(プラセボで開始) (N=46) % [n]

投与 16 週目 46.5 [33/71] 52.9 [37/70] 56.9 [41/72] 56.5 [26/46] 投与 20 週目 40.8 [29/71] 61.4 [43/70] 54.2 [39/72] 58.7 [27/46] 投与 24 週目 40.8 [29/71] 54.3 [38/70] 56.9 [41/72] 58.7 [27/46] 投与 28 週目 38.0 [27/71] 50.0 [35/70] 55.6 [40/72] 56.5 [26/46] 投与 32 週目 32.4 [23/71] 54.3 [38/70] 50.0 [36/72] 47.8 [22/46] 投与 36 週目 36.6 [26/71] 50.0 [35/70] 51.4 [37/72] 50.0 [23/46] 投与 40 週目 36.6 [26/71] 52.9 [37/70] 50.0 [36/72] 43.5 [20/46] 投与 44 週目 33.8 [24/71] 50.0 [35/70] 52.8 [38/72] 43.5 [20/46] 投与 48 週目 32.4 [23/71] 42.9 [30/70] 45.8 [33/72] 43.5 [20/46] 投与 52 週目 33.8 [24/71] 51.4 [36/70] 50.0 [36/72] 41.3 [19/46] 投与 24 週目 LOCF 50.7 [36/71] 58.6 [41/70] 58.3 [42/72] 58.7 [27/46] 投与 36 週目 LOCF 47.9 [34/71] 57.1 [40/70] 56.9 [41/72] 52.2 [24/46]

ACR20 反応率

投与 52 週目 LOCF 46.5 [33/71] 60.0 [42/70] 55.6 [40/72] 50.0 [23/46] 中止した被験者，救済治療に組み入れられた被験者又はデータが欠測であった被験者は非反応者とした。

二重盲検継続投与期間中，投与 16 週から 52 週目までの ACR50 及び ACR70 反応率は維持され

た。 (b) TJC

FAS における TJC のベースライン及びベースラインからの変化量の平均値の要約を表

2.7.6.25-15 に示した。二重盲検継続投与期間を通じて，すべてのアダリムマブ群で TJC の平均値の減少が認められた。

プラセボで開始し，二重盲検継続投与期間においてアダリムマブ 40 mg が投与された被験者につ

いても TJC において投与 52 週まで同様の継続した改善傾向が認められた。


1793

表 2.7.6.25-15 二重盲検継続投与期間中の TJC のベースラインからの変化量 (FAS) 20 mg 40 mg 80 mg プラセボ/40 mg

評価項目評価時期 N 平均値 ± SD N 平均値 ± SD N 平均値 ± SD N 平均値 ± SDベースライン 71 31.8 ± 13.2 70 31.0 ± 12.3 72 32.5 ± 12.8 46 30.2 ± 14.5 ベースラインからの変

化量

投与 16 週目 59 -15.4 ± 15.4 52 -16.8 ± 10.2 62 -15.8 ± 11.4 46 -13.5 ± 14.6 投与 20 週目 51 -15.1 ± 13.6 48 -18.7 ± 9.4 57 -18.0 ± 11.9 42 -15.2 ± 14.8 投与 24 週目 40 -18.9 ± 12.4 47 -17.1 ± 10.1 54 -19.6 ± 11.1 41 -17.3 ± 14.5 投与 28 週目 38 -18.8 ± 13.2 47 -18.3 ± 10.1 54 -19.6 ± 10.6 36 -18.9 ± 13.7 投与 32 週目 35 -18.9 ± 11.5 44 -20.3 ± 9.2 50 -20.3 ± 12.2 36 -20.4 ± 14.0 投与 36 週目 35 -19.5 ± 11.8 43 -20.0 ± 9.6 49 -19.0 ± 14.1 34 -19.5 ± 15.5 投与 40 週目 34 -19.9 ± 9.1 41 -19.5 ± 10.2 45 -21.1 ± 12.8 29 -20.0 ± 13.9 投与 44 週目 32 -19.8 ± 11.9 41 -18.5 ± 9.7 49 -19.5 ± 10.2 29 -20.4 ± 14.2 投与 48 週目 29 -20.6 ± 10.6 39 -19.9 ± 9.1 45 -20.3 ± 12.6 25 -20.8 ± 13.3 投与 52 週目 31 -21.6 ± 12.7 41 -19.3 ± 9.6 47 -18.0 ± 11.8 28 -19.5 ± 14.7 投与 24 週目 LOCF 71 -14.1± 14.5 69 -13.3 ± 12.4 72 -17.1 ± 11.7 46 -15.8 ± 14.7 投与 36 週目 LOCF 71 -13.5 ± 14.3 69 -14.5 ± 12.8 72 -17.2 ± 13.4 46 -15.9 ± 15.6

TJC

投与 52 週目 LOCF 71 -14.2 ± 15.1 69 -14.2 ± 12.6 72 -17.3 ± 12.2 46 -15.3 ± 14.7

(c) SJC

FAS における SJC，ベースライン及びベースラインからの変化量の平均値の要約を表 2.7.6.25-16に示した。二重盲検継続投与期間を通じて，全アダリムマブ群で SJC の減少が認められた。二重盲検継続

投与期間中，すべての投与群で経時的に改善の増大が認められた。プラセボで開始し，二重盲検

継続投与期間においてアダリムマブ 40 mg が投与された被験者についても SJC において投与 52週目まで同様の継続した改善傾向が認められたが，初からアダリムマブの 40 mg が投与された

被験者と比較してわずかに低い反応であった。この改善は，すべての投与群においてこの試験期

間を通じて維持された。アダリムマブ群におけるベースラインからの変化量の平均値についても

同様であった。


1794

表 2.7.6.25-16 二重盲検継続投与期間中の SJC のベースラインからの変化量 (FAS)

20 mg 40 mg 80 mg プラセボ/40 mg評価項目評価時期 N 平均値 ± SD N 平均値 ± SD N 平均値 ± SD N 平均値 ± SD

ベースライン 71 19.7 ± 9.0 70 18.7 ± 7.7 72 19.6 ± 8.3 46 19.6 ± 7.4 ベースラインから

の変化量

投与 16 週目 59 -9.1 ± 8.4 52 -10.3 ± 7.3 62 -10.9 ± 8.0 46 -7.4 ± 7.4 投与 20 週目 51 -10.0 ± 7.8 48 -9.9 ± 8.4 57 -11.5 ± 8.5 42 -8.5 ± 7.2 投与 24 週目 40 -9.6 ± 8.5 47 -9.8 ± 8.7 54 -11.4 ± 8.8 41 -10.5 ± 7.2投与 28 週目 38 -9.1 ± 8.3 47 -9.8 ± 7.4 54 -12.1 ± 8.3 36 -10.9 ± 5.8投与 32 週目 35 -9.0 ± 9.0 44 -10.6 ± 6.2 50 -13.1 ± 7.5 36 -11.1 ± 6.5投与 36 週目 35 -10.8 ± 8.2 43 -10.6 ± 5.7 49 -13.0 ± 9.3 34 -10.7 ± 7.2投与 40 週目 34 -11.8 ± 6.3 41 -10.7 ± 5.4 45 -13.6 ± 8.4 29 -11.6 ± 7.4投与 44 週目 32 -11.4 ± 7.0 41 -11.2 ± 6.1 49 -13.9 ± 8.7 29 -11.3 ± 7.8投与 48 週目 29 -12.6 ± 7.3 39 -11.0 ± 6.4 45 -14.1 ± 9.6 25 -11.1 ± 7.7投与 52 週目 31 -12.7 ± 7.4 41 -11.9 ± 5.7 47 -13.3 ± 9.3 28 -10.3 ± 7.7投与 24 週目LOCF

71 -8.2 ± 9.1 69 -8.7 ± 9.3 72 -10.0 ± 8.4 46 -9.2 ± 8.7

投与 36 週目LOCF

71 -8.1 ± 9.1 69 -8.7 ± 8.7 72 -11.2 ± 9.0 46 -8.7 ± 8.4

SJC

投与 52 週目LOCF

71 -8.5 ± 9.2 69 -9.5 ± 8.9 72 -11.0 ± 8.7 46 -8.4 ± 8.6

(d) 赤沈値

FAS における赤沈値のベースライン及びベースラインからの変化量の平均値の要約を表

2.7.6.25-17 に示した。投与 16 週から 52 週目を通じて，全アダリムマブ群で赤沈値の改善は持続した。プラセボで開

始し，二重盲検継続投与期間においてアダリムマブ 40 mg が投与された被験者についても赤沈値

において同様な改善が認められた。アダリムマブの 40 mg が投与された被験者と比較してわずか

に低い反応であった。この改善は，すべての投与群においてこの試験期間を通じて維持された。

アダリムマブ群におけるベースラインからの変化量の平均値についても同様であった。


1795

表 2.7.6.25-17 二重盲検継続投与期間中の赤沈値 (mm/h) のベースラインからの変化量 (FAS)

20 mg 40 mg 80 mg プラセボ/40 mg評価項目評価時期 N 平均値 ± SD N 平均値 ± SD N 平均値 ± SD N 平均値 ± SD

赤沈値ベースライン 71 52.9 ± 31.0 70 51.7 ± 27.4 72 50.7 ± 24.8 46 47.5 ± 26.5[mm/h] ベースラインからの変化量投与 16 週目 57 -13.9 ± 23.4 51 -19.4 ± 21.2 60 -16.4 ± 21.0 46 -14.1 ± 15.8 投与 20 週目 51 -15.9 ± 25.4 48 -18.4 ± 21.1 55 -15.9 ± 20.3 40 -13.6 ± 15.6 投与 24 週目 40 -19.9 ± 23.0 48 -17.8 ± 24.3 51 -19.1 ± 21.0 40 -13.0 ± 15.3 投与 28 週目 38 -19.0 ± 24.8 47 -14.3 ± 25.1 50 -14.0 ± 22.4 36 -12.8 ± 20.4 投与 32 週目 36 -13.2 ± 25.9 43 -16.3 ± 26.0 51 -14.3 ± 24.2 36 -5.6 ± 20.2 投与 36 週目 34 -14.3 ± 24.9 43 -16.0 ± 22.8 48 -15.8 ± 24.5 34 -10.0 ± 21.1 投与 40 週目 34 -17.5 ± 26.8 41 -13.6 ± 25.5 45 -15.2 ± 24.5 30 -12.5 ± 21.6 投与 44 週目 32 -15.7 ± 26.5 40 -17.3 ± 20.2 48 -15.6 ± 23.8 29 -11.4 ± 21.5 投与 48 週目 29 -15.5 ± 26.3 38 -13.3 ± 27.0 46 -18.8 ± 19.8 25 -8.6 ± 23.5 投与 52 週目 30 -14.7 ± 28.1 40 -17.9 ± 22.4 45 -19.1 ± 22.2 28 -12.4 ± 23.5 投与 24 週目 LOCF 71 -15.3 ± 24.3 69 -14.0 ± 27.8 72 -18.2 ± 21.0 46 -10.9 ± 16.0 投与 36 週目 LOCF 71 -11.1 ± 24.7 69 -12.7 ± 26.5 72 -15.8 ± 22.7 46 -8.0 ± 21.1 投与 52 週目 LOCF 71 -12.2 ± 26.9 69 -13.8 ± 26.5 72 -16.5 ± 21.8 46 -9.6 ± 23.8

(e) CRP

FAS における CRP のベースライン及びベースラインからの変化量の平均値の要約を表

2.7.6.25-18 に示した。二重盲検継続投与期間を通じて，すべてのアダリムマブ群で CRP の減少が認められた。また，

20 mg，40 mg 及び 80 mg 群いずれにおいて同様の減少が認められた。プラセボで開始し，二重盲

検継続投与期間においてアダリムマブ 40 mg が投与された被験者についても，投与 52 週目まで同

様の継続した改善傾向が認められた。


1796

表 2.7.6.25-18 二重盲検継続投与期間中の CRP [mg/L] のベースラインからの変化量 (FAS) 20 mg 40 mg 80 mg プラセボ/40 mg


量

投与 16 週目 59 -26.0 ± 31.4 52 -31.2 ± 36.0 62 -28.2 ± 37.6 46 -19.9 ± 26.5 投与 20 週目 51 -21.5 ± 34.9 48 -34.3 ± 36.4 57 -30.4 ± 32.8 42 -15.3 ± 37.8 投与 24 週目 40 -27.0 ± 31.9 48 -32.4 ± 37.7 54 -32.8 ± 36.5 41 -24.2 ± 27.3 投与 28 週目 38 -28.7 ± 29.6 47 -31.8 ± 38.4 53 -28.4 ± 35.7 37 -22.3 ± 28.4 投与 32 週目 36 -23.4 ± 26.0 44 -36.3 ± 37.2 51 -30.2 ± 35.4 36 -15.4 ± 24.5 投与 36 週目 35 -27.8 ± 26.0 43 -34.3 ± 37.0 48 -30.8 ± 34.0 33 -16.1 ± 26.2 投与 40 週目 34 -25.6 ± 28.4 42 -36.4 ± 37.7 45 -31.4 ± 33.0 30 -25.1 ± 29.5 投与 44 週目 32 -28.9 ± 25.5 41 -38.1 ± 36.1 48 -29.5 ± 32.4 29 -24.4 ± 32.0 投与 48 週目 29 -31.7 ± 26.5 39 -19.6 ± 87.7 46 -32.5 ± 30.0 25 -25.1 ± 33.6 投与 52 週目 31 -30.0 ± 25.0 41 -37.7 ± 38.2 47 -29.3 ± 34.2 28 -22.8 ± 37.3 投与 24 週目 LOCF 71 -25.5 ± 36.1 69 -24.1 ± 40.4 72 -35.7 ± 36.0 46 -21.7 ± 29.4 投与 36 週目 LOCF 71 -24.0 ± 35.2 69 -25.1 ± 39.9 72 -34.5 ± 37.6 46 -16.6 ± 32.2

CRP [mg/L]

投与 52 週目 LOCF 71 -23.4 ± 35.9 69 -24.9 ± 40.3 72 -32.1 ± 38.2 46 -18.7 ± 35.4

(f) 患者による疾患活動性評価

FAS における患者による疾患活動性評価のベースライン及びベースラインからの変化量の平均

値の要約を表 2.7.6.25-19 に示した。二重盲検継続投与期間を通じて，すべてのアダリムマブ群において患者による疾患活動性評価

の減少が認められた。また，20 mg，40 mg 及び 80 mg 群いずれの群においても同様の減少 (すな

わち，改善) が認められた。プラセボで開始し，二重盲検継続投与期間においてアダリムマブ 40 mgが投与された被験者についても，投与 52 週まで同様の継続した改善傾向が認められた。

表 2.7.6.25-19 二重盲検継続投与期間中の患者による疾患活動性評価のベースラインからの変化量 (FAS)

20 mg 40 mg 80 mg プラセボ/40 mg 評価項目評価時期 N 平均値 ± SD N 平均値 ± SD N 平均値 ± SD N 平均値 ± SD

ベースライン 71 74.2 ± 19.9 70 75.7 ± 19.5 72 69.3 ± 24.2 46 70.0 ± 19.0 ベースラインからの変

化量


患者による疾


投与 52 週目 LOCF 71 -26.1 ± 32.0 69 -33.3 ± 30.5 72 -29.9 ± 25.5 46 -28.7 ± 27.6


1797

(g) 医師による疾患活動性評価 FAS における医師による疾患活動性評価のベースライン及びベースラインからの変化量の平均

値の要約を表 2.7.6.25-20 に示した。二重盲検継続投与期間中，すべてのアダリムマブ群において医師による疾患活動性評価に減少

が認められた。また，20 mg，40 mg 及び 80 mg 群いずれの群においても同様の減少 (すなわち，

改善) が認められた。プラセボで開始し，二重盲検継続投与期間においてアダリムマブ 40 mg が

投与された被験者についても，同様の継続した改善傾向が認められた。

表 2.7.6.25-20 二重盲検継続投与期間中の医師による疾患活動性評価のベースラインからの変化量 (FAS)


ベースライン 71 66.0 ± 17.5 70 64.8 ± 18.2 72 63.9 ± 20.6 46 61.2 ± 17.8 ベースラインからの変化

量


医師による疾


投与 52 週目 LOCF 71 -23.8 ± 25.7 69 -31.2 ± 27.1 72 -31.8 ± 24.7 46 -23.3 ± 25.0

(h) 患者による疼痛度評価

FAS における患者による疼痛度評価のベースライン，ベースラインからの変化量の平均値の要

約を表 2.7.6.25-21 に示した。二重盲検継続投与期間中，すべてのアダリムマブ群において患者による疼痛度評価に減少が認

められた。また，20 mg 及び 80 mg 群の被験者並びにプラセボで開始し，二重盲検継続投与期間

にアダリムマブ 40 mg が投与された被験者において患者による疼痛度評価は同様の減少 (すなわ

ち，改善) が認められた (投与 52 週目：-32.6 ~ -39.2)。40 mg 群の被験者においても高い改善効

果が認められた (投与 52 週目：-47.2)。


1798

表 2.7.6.25-21 二重盲検継続投与期間中の患者による疼痛度評価のベースラインからの変化量 (FAS)



化量


患者による疼

痛度評価 [VAS，mm]

投与 52 週目 LOCF 71 -25.2 ± 32.1 69 -31.4 ± 31.9 72 -27.7 ± 25.4 46 -29.5 ± 29.3

(i) HAQ スコア

FAS における HAQ スコアのベースライン，ベースラインからの変化量の平均値の要約を表

2.7.6.25-22 に示した。二重盲検継続投与期間中，すべてのアダリムマブ群において HAQ スコアの減少が認められた。

また，20 mg，40 mg 及び 80 mg 群いずれの群においても HAQ スコアの改善が認められ，投与 52週目における LOCF 値では用量反応性が見られた。プラセボで開始し，二重盲検継続投与期間に

おいてアダリムマブ 40 mg が投与された被験者についても，投与 52 週まで同様の継続した改善傾

向が認められた。

表 2.7.6.25-22 二重盲検継続投与期間中の HAQ スコアのベースラインからの変化量 (FAS)



化量


患者による身体

機能評価 (HAQ)

投与 52 週目 LOCF 71 -0.31 ± 0.51 69 -0.39 ± 0.57 72 -0.48 ± 0.50 46 -0.35 ± 0.53


1799

(j) リウマトイド因子 (RF) FAS のすべてのアダリムマブ群において，投与 52 週目の LOCF 値にベースラインからの中央値

の減少が認められた。も減少が見られたのは 40 mg 群 (-40.0 U/mL) であり，続いて 80 mg 群 (-20.0 U/mL)，プラセボで開始した被験者 (-19.0 U/mL) 及び 20 mg 群 (-10.0 U/mL) であった。

(4) 安全性の結果 1) 有害事象本治験中に発現した有害事象は，HARTS 分類により読み替えを行い，器官分類及び基本語別に

示した。有害事象データの分析及び評価には 2 つの解析対象集団が用いられた (全無作為化例[すなわち，

プラセボ対照期間中にアダリムマブ又はプラセボ投与を受けたすべての被験者] 及び全アダリム

マブ投与例 [すなわち，プラセボ対照期間，二重盲検継続投与期間又は救済治療期間中にアダリ

ムマブを 1 回以上投与されたすべての被験者] )。プラセボ対照期間に発現した有害事象 (全無作為化例) を投与群ごとに表 2.7.6.25-23 に示した。


1800

表 2.7.6.25-23 プラセボ対照期間中に発現した有害事象全体での発現状況 (全無作為例)

アダリムマブ 20 mg (N=72) (/人年=16.26)

40 mg (N=70) (/人年=16.09)

80 mg (N=72) (/人年=16.48)

合計 (N=214) (/人年=48.83)

プラセボ (N=70) (/人年=15.95)

有害事象分類 a n (%) n/100 人年 b n (%) n/100 人年 b n (%) n/100 人年 b n (%) n/100 人年 b n (%) n/100 人年 b 有害事象 71 (98.6) 436.7 69 (98.6) 428.8 72 (100.0) 436.8 212 (99.1) 434.2 69 (98.6) 432.5 臨床症状に関する有害事象 64 (88.9) 393.7 58 (82.9) 360.5 61 (84.7) 370.1 183 (85.5) 374.8 62 (88.6) 388.6 臨床検査に関する有害事象 68 (94.4) 418.3 65 (92.9) 404.0 68 (94.4) 412.6 201 (93.9) 411.6 66 (94.3) 413.7 重篤な有害事象 2 (2.8) 12.3 5 (7.1) 31.1 9 (12.5) 54.6 16 (7.5) 32.8 7 (10.0) 43.9 高度又は生命を脅かす/難治性有害事象

8 (11.1) 49.2 11 (15.7) 68.4 14 (19.4) 84.9 33 (15.4) 67.8 19 (27.1) 119.1

治験薬との因果関係「多分関連あり」以

上の有害事象 47 (65.3) 289.1 48 (68.6) 298.3 46 (63.9) 279.1 141 (65.9) 288.8 42 (60.0) 263.3

死亡につながる有害事象 0 (0.0) 0.0 0 (0.0) 0.0 1 (1.4) 6.1 1 (0.5) 2.0 0 (0.0) 0.0 中止につながる有害事象 0 (0.0) 0.0 4 (5.7) 24.9 2 (2.8) 12.1 6 (2.8) 12.3 1 (1.4) 6.3 治験薬投与の一時中断につながる有害事象

9 (12.5) 55.4 6 (8.6) 37.3 10 (13.9) 60.7 25 (11.7) 51.2 5 (7.1) 31.3

治験薬の減量につながる有害事象 0 (0.0) 0.0 0 (0.0) 0.0 0 (0.0) 0.0 0 (0.0) 0.0 0 (0.0) 0.0 治験薬の増量につながる有害事象 0 (0.0) 0.0 0 (0.0) 0.0 0 (0.0) 0.0 0 (0.0) 0.0 0 (0.0) 0.0 救済治療期間への移行につながる有害事象

1 (1.4) 6.2 2 (2.9) 12.4 0 (0.0) 0.0 3 (1.4) 6.1 7 (10.0) 43.9

重篤な感染症 0 (0.0) 0.0 2 (2.9) 12.4 2 (2.8) 12.1 4 (1.9) 8.2 0 (0.0) 0.0 悪性腫瘍 0 (0.0) 0.0 0 (0.0) 0.0 0 (0.0) 0.0 0 (0.0) 0.0 0 (0.0) 0.0 免疫反応 1 (1.4) 6.2 0 (0.0) 0.0 1 (1.4) 6.1 2 (0.9) 4.1 0 (0.0) 0.0 a 同一症例で同一事象が複数回発現した場合には，1 例として集計した。b：100 人年あたりの有害事象の発現例数


1801

本治験の治療期間全体 (プラセボ対照期間，二重盲検継続投与期間及び救済治療期間；すなわ

ち，全アダリムマブ投与例) においてアダリムマブが投与された被験者に発現した有害事象を表

2.7.6.25-24 に示した。合計 282 例の被験者に 1 回以上アダリムマブが投与され，その内訳は，ア

ダリムマブ 20 mg 群が 72 例，40 mg 群が 187 例及び 80 mg 群が 131 例であった。

表 2.7.6.25-24 アダリムマブ投与期間中に発現した有害事象全体での発現状況 (全アダリムマブ投

与例) アダリムマブ (N=282)

(/人年=241.8) 有害事象分類 a n (%) n/100 人年 b

有害事象 282 (100.0) 116.6 臨床症状に関する有害事象 274 (97.2) 113.3 臨床検査に関する有害事象 277 (98.2) 114.6 重篤な有害事象 81 (28.7) 33.5 高度又は生命を脅かす/難治性有害事象 85 (30.1) 35.2 治験薬との因果関係「多分関連あり」以上の有害事象 233 (82.6) 96.4 死亡につながる有害事象 1 (0.4) 0.4 中止につながる有害事象 24 (8.5) 9.9 治験薬投与の一時中断につながる有害事象 74 (26.2) 30.6 治験薬の減量につながる有害事象 1 (0.4) 0.4 治験薬の増量につながる有害事象 7 (2.5) 2.9 重篤な感染症 17 (6.0) 7.0 悪性腫瘍 1 (0.4) 0.4 免疫反応 5 (1.8) 2.1 a 同一症例で同一事象が複数回発現した場合には，1 例として集計した。 b 100 人年あたりの有害事象の発現例数

(a) 有害事象プラセボ対照期間中に 284 例中 280 例 (98.6%) が 1 件以上の有害事象が認められた (アダリム

マブ群 214 例中 99.1% [20 mg 群 72 例中 98.6%，40 mg 群 70 例中 98.6%，80 mg 群 72 例中 100%]，プラセボ群 70 例中 98.6%)。治験薬との因果関係「多分関連あり」以上と判定された有害事象を

認めた被験者は，アダリムマブ群 214 例中 141 例(65.9%) (20 mg 群 72 例中 65.3%40 mg 群 70 例中

68.6%，80 mg 群 72 例中 63.9%) 及びプラセボ群 70 例中 42 例 (60.0%) であった。

(b) 死亡につながる有害事象症例番号 2015，6 歳男性の被験者はアダリムマブ 80 mg の投与を受け，抗圧薬を併用してい

たが，心筋梗塞により 86 日目に死亡した。この死亡は治験責任医師により治験薬との因果関係は

「多分関連なし」と評価された。 2 例の被験者が治験の中止からおよそ 7 ヵ月後及び 9 ヵ月後に死亡した。アダリムマブ 40 mg

群の 1 例 (症例番号 2712，4 歳女性) は，治験薬の初回投与後に治験薬の投与を中止し，その後，

結腸憩室炎により治験を中止した (74 日目)。DE007 試験 (1 年目：5.3.5.4-4 項) の中止からおよ

そ 7 ヵ月後，被験者は死亡した (277 日目)。アダリムマブ 40 mg 群 1 例 (症例番号 1903，5 歳男

性) は，治験薬の 4 回目投与後に治験薬の投与を中止し，その後，一過性発疹，倦怠感，関節痛

及び注射部位反応により治験を中止した (22 日目)。DE007 試験 (1 年目：5.3.5.4-4 項) の中止か

らおよそ 9 ヵ月後，被験者は肺炎及び心停止により死亡した (283 日目)。


1802

(c) 重篤な有害事象アダリムマブが投与された 282 例中，合計 81 例に重篤な有害事象が発現した。プラセボ群 70

例のうち，7 例 (10.0%) が重篤な有害事象が発現した。加えて，4 例において治験薬投与前のウ

ォッシュアウト期間中に重篤な有害事象が発現し，11 例において治験薬の終投与から 30 日以

降に重篤な有害事象が発現した。アダリムマブ投与期間中に発現した重篤な有害事象 28 例 41 件

のうち，26 例 38 件が治験薬との因果関係は「多分関連あり」以上と判定された (表 2.7.6.25-25)。プラセボ対照期間中では，表 2.7.6.25-23 に示したとおり，23 例に重篤な有害事象が発現し，そ

の内訳は，アダリムマブ 20 mg 群で 2 例 (2.8%)，40 mg 群で 5 例 (7.1%)，80 mg 群で 9 例 (12.5%) 及びプラセボ群で 7 例 (10.0%) であった。プラセボ対照期間中に発現した有害事象の発現例数と用量の間の明白な関係は認められなかっ

たが，全体として重篤な有害事象の発現率はアダリムマブ 20 mg 及び 40 mg 群と比較して 80 mg群でわずかに高かった。

表 2.7.6.25-25 治験薬との因果関係「多分関連あり」以上の重篤な有害事象を発現した被験者 (1/2)

症例番号

年齢性別投与群

有害事象 (HARTS)

発現日 (投与開始から

の日数)

発現期

間 (日) 重症度因果関係 a 転帰

702 5 , 男 80 mg 静脈炎 256 23 中等度多分関連あり消失/回復中 1004 5 , 女 40 mg 感染 311 50 高度多分関連あり消失/回復 1207 4 , 女 40 mg RA 症状の再燃 57 19 高度関連あり消失/回復 1208 4 , 女 20 mg ヘモグロビン減少 113 366 高度多分関連あり消失/回復 1212 4 , 男 80 mg 胸郭痛 65 2 高度多分関連あり消失/回復

80 mg 胃腸障害 329 11 高度多分関連あり回復したが後遺

症あり 1325 5 , 女 80 mg 乳房新生物 197 15 中等度多分関連あり消失/回復 1407 5 , 女 40 mg 発疹 218 55 高度多分関連あり消失/回復

40 mg そう痒症 218 55 高度多分関連あり消失/回復 1507 7 , 女 - 結核再活性化 b 185 57 中等度多分関連あり消失/回復 1526 7 , 女 40 mg 皮膚障害 169 生命を脅

かす関連あり消失/回復せず

40 mg 抗核抗体陽性 197 高度関連あり消失/回復せず1701 5 , 女 40 mg γ-GT 増加 255 高度多分関連あり消失/回復せず

40 mg コリンエステラーゼ増加 255 高度多分関連あり消失/回復せず 40 mg 悪心・嘔吐 255 高度多分関連あり消失/回復せず 40 mg 腹痛 255 高度多分関連あり消失/回復せず 40 mg 腎機能異常 282 高度多分関連あり消失/回復せず

1712 4 , 女 20 mg RA 症状の再燃 244 178 中等度多分関連あり消失/回復 1717 4 , 男 20 mg リンパ節症 133 5 中等度多分関連あり消失/回復 1916 5 , 女 80 mg 尿路感染 64 11 高度多分関連あり消失/回復 2103 5 , 女 40 mg 蜂巣炎 144c 21 高度多分関連あり消失/回復 2105 4 , 女 80 mg 感染 305 137 高度関連あり消失/回復 2110 6 , 女 40 mg 感染 220 390 高度関連あり消失/回復

40 mg 肺結核再活性化 220 390 高度関連あり消失/回復 2203 4 , 女 80 mg 乳房新生物 214d 177 中等度多分関連あり消失/回復 2204 5 , 男 80 mg 下肢血栓症 113 8 生命を脅

かす多分関連あり回復したが後遺

症あり 2212 4 , 女 20 mg 肺炎 343 11 高度多分関連あり消失/回復

a 治験責任医師による判定，b 重篤な有害事象は治験薬の終投与から 30 日より後に発現した。 c 症例番号 2103 (プラセボ群) は，投与 87 日目にアダリムマブの初回投与を行った。 d 症例番号 2203 (プラセボ群) は，投与 36 日目にアダリムマブの初回投与を行った。 e 症例番号 2506 (プラセボ群) は，投与 85 日目にアダリムマブの初回投与を行った。

表 2.7.6.25-25 治験薬との因果関係「多分関連あり」以上の重篤な有害事象を発現した被験者 (2/2)


1803

症例番号



発現日 (投与開始から

の日数)

発現期

間 (日) 重症度因果関係 a 転帰

2315 5 , 女 40 mg 爪の障害 96 11 高度関連あり回復したが後遺

症あり 40 mg 骨髄炎 96 11 高度関連あり回復したが後遺

症あり 40 mg RA 症状の再燃 101 高度関連あり消失/回復せず 40 mg 皮膚障害 107 113 中等度多分関連あり消失/回復 - 血管炎 b 130 4 軽度多分関連あり消失/回復

2319 6 , 女 - RA 症状の再燃 71 29 中等度多分関連あり消失/回復 2320 3 , 男 80 mg 感染 74 12 中等度多分関連あり消失/回復 2406 4 , 女 80 mg 関節障害 232 526 中等度多分関連あり消失/回復 2422 6 , 男 80 mg 蜂巣炎 151 58 高度多分関連あり消失/回復

80 mg 敗血症 151 58 高度多分関連あり消失/回復 2506 5 , 女 80 mg 結核再活性化 e 326 中等度関連あり消失/回復中 2512 6 , 女 40 mg 肺炎 335 20 高度明らかに

関連あり消失/回復

2704 7 , 女 80 mg 肺炎 155 22 高度多分関連あり消失/回復 2712 4 , 女 40 mg 胃腸障害 2 12 高度多分関連あり消失/回復

a 治験責任医師による判定，b 重篤な有害事象は治験薬の終投与から 30 日より後に発現した。 c 症例番号 2103 (プラセボ群) は，投与 87 日目にアダリムマブの初回投与を行った。 d 症例番号 2203 (プラセボ群) は，投与 36 日目にアダリムマブの初回投与を行った。 e 症例番号 2506 (プラセボ群) は，投与 85 日目にアダリムマブの初回投与を行った。

(d) 高度の有害事象アダリムマブの投与後に発現した有害事象の重症度の大部分は，軽度 (グレード 1) 又は中等度

(グレード2) であった。高度 (グレード3) 及び生命を脅かす/難治性の有害事象 (グレード4) は，

アダリムマブが投与された 282 例のうち，85 例 (30.1%) に認められた (表 2.7.6.25-24)。高度の有

害事象において，アダリムマブの投与と有害事象の発現率の関連は認められなかった。アダリム

マブが高用量になるにつれて発現率が高くなった有害事象が認められたが，その発現率は非常に

低かったために用量反応関係が臨床的に有意かどうかを考察することはできなかった。アダリムマブの投与期間中，11 例 (282 例中 3.9%) の被験者に生命を脅かす/難治性の有害事象

(グレード 4) が認められた。これらの生命を脅かす/難治性の有害事象を以下に示した。

心筋梗塞：アダリムマブ 80 mg 群 131 例のうち，2 例 (1.5%；症例番号 1527 及び 2015) に発現。外科手術：アダリムマブ 80 mg 群 131 例のうち，2 例 (1.5%；症例番号 1914 及び 2214) に発現。高尿酸血症：アダリムマブ 20 mg 群 72 例のうち，2 例 (2.8%；症例番号 2304 及び 2414) 並びに

アダリムマブ 40 mg 群 187 例のうち，1 例 (0.5%；症例番号 1613) に発現。脳梗塞：アダリムマブ 20 mg 群 72 例のうち，1 例 (1.4%；症例番号 2601) に発現。皮膚障害：アダリムマブ 40 mg 群 187 例のうち，1 例 (0.5%；症例番号 1526)に発現。イレウス：アダリムマブ 40 mg 群 187 例のうち，1 例 (0.5%；症例番号 1507) に発現。下肢血栓症：アダリムマブ 80 mg 群 131 例のうち，1 例 (0.8%；症例番号 2204) に発現。膀胱癌：アダリムマブ 80 mg 群 131 例のうち，1 例 (0.8%；症例番号 1914)に発現 (注：症例

番号 1914 の被験者において，膀胱癌の外科的切除後に「膀胱癌」及び「外科手術」

とコーディングされた 2 件の生命を脅かす/難治性の有害事象が報告された)。


1804

プラセボ投与期間中，1 例 (70 例中 1.4%) の被験者に生命を脅かす/難治性の有害事象 (貧血，

症例番号 2007) が認められた。

(e) 他の重要な有害事象中止につながる有害事象中止につながる有害事象を発現した被験者の一覧を表 2.7.6.25-26 に示した。合計 26例の被験者が本治験の初の 1年の間に発現した 1件以上の有害事象により治験を中止

した。これらのうち，23 例の被験者が本治験の 1 年目に中止し，3 例 (症例番号 407，1526 及び

1701) の被験者が本治験の 2 年目 (非盲検期間) に中止した。 1 年目又は 2 年目に中止した 26 例のうち，24 例の被験者は 1 回以上のアダリムマブ投与後の中

止であり，1 例の被験者はプラセボ投与後に中止した。また，1 例の被験者は治験薬の初回投与前

に発現した有害事象 (血小板数減少) により中止した。プラセボ対照期間中では，表 2.7.6.25-23 に示したとおり，7 例において中止につながる有害事

象が発現した (アダリムマブ 40 mg 群：4 例，アダリムマブ 80 mg 群：2 例及びプラセボ群：1 例)。40 mg 群の 4 例のうち，1 例 (症例番号 1704) はプラセボ対照期間中にアダリムマブ 40 mg を投与

され，この期間に発現した有害事象により二重盲検継続投与期間中に中止した。表 2.7.6.25-26 に示したとおり，中止につながる有害事象 26 例中 15 例 (58%) は重篤と判定さ

れた。


1805

表 2.7.6.25-26 中止につながる有害事象を発現した被験者

症例番号



発現日 (投与開

始から

の日数) 重篤度重症度因果関係 a 転帰 404 5 , 女 40 mg 発熱 58 重篤中等度関連なし消失/回復 407 4 , 女 80 mg RA 症状の再燃 360d 重篤高度関連なし消失/回復 504 5 , 男プラセボ血管炎 24 重篤高度関連なし消失/回復中

プラセボ麻痺 24 重篤高度関連なし消失/回復中プラセボ四肢痛 27 重篤中等度多分関連なし消失/回復

1207 4 , 女 40 mg RA 症状の再燃 324 非重篤高度関連あり消失/回復せず1321 5 , 女 80 mg 発疹 153 重篤高度多分関連なし消失/回復せず1507 7 , 女 40 mg 発熱 114 非重篤軽度多分関連あり消失/回復 1526 7 , 女 40 mg 皮膚障害 169 重篤生命を脅かす関連あり消失/回復せず

40 mg 抗核抗体陽性 197 重篤高度関連あり消失/回復せず1701 5 , 女 40 mg γ-GT 増加 255 重篤高度多分関連あり消失/回復せず

40 mg コリンエステラー

ゼ増加 255 重篤高度多分関連あり消失/回復せず

40 mg 悪心・嘔吐 255 重篤高度多分関連あり消失/回復せず 40 mg 腹痛 255 重篤高度多分関連あり消失/回復せず

1704 4 , 女 40 mg 抗核抗体陽性 72 非重篤高度明らかに関連あり

回復したが後遺症あり

1712 4 , 女 20 mg RA 症状の再燃 244 重篤中等度多分関連あり消失/回復 1715 5 , 女 80 mg 抗核抗体陽性 93 非重篤高度関連あり消失/回復

80 mg 臨床検査異常 93 非重篤高度関連あり消失/回復 1903 5 , 男 40 mg 発疹 22 非重篤中等度多分関連あり消失/回復

40 mg 倦怠感 22 非重篤中等度多分関連あり消失/回復 40 mg 関節痛 22 非重篤中等度多分関連あり消失/回復 40 mg 注射部位反応 22 非重篤軽度関連あり消失/回復中

1914 7 , 女 80 mg 外科手術 99 重篤生命を脅かす関連なし消失/回復 80 mg 膀胱癌 99 重篤生命を脅かす関連なし消失/回復

2007 5 , 女 80 mg 発疹 196e 非重篤中等度明らかに

関連あり消失/回復

80 mg 滑膜炎 197e 非重篤中等度関連なし消失/回復せず2105 4 , 女 80 mg 感染 305 重篤高度関連あり消失/回復 2108 6 , 女 80 mg RA 症状の再燃 170 非重篤中等度関連あり消失/回復

80 mg 頭痛 170 非重篤中等度関連あり消失/回復 80 mg 悪心 170 非重篤中等度関連あり消失/回復 80 mg ジストニー 170 非重篤中等度関連あり消失/回復 80 mg 異常便 170 非重篤中等度関連あり消失/回復

2109 4 , 男 80 mg RA 症状の再燃 34 非重篤中等度多分関連なし消失/回復中 80 mg 外科手術 34 重篤高度関連なし消失/回復

2110 6 , 女 40 mg 感染 220 重篤高度関連あり消失/回復 40 mg 肺結核再活性化 220 重篤高度関連あり消失/回復

2315 5 , 女 40 mg RA 症状の再燃 101 重篤高度関連あり消失/回復せず 40 mg 皮膚障害 107 重篤中等度多分関連あり消失/回復 40 mg 血管炎 b 130 重篤軽度多分関連あり消失/回復

2406 4 , 女 80 mg 感染 223 非重篤高度多分関連あり消失/回復 80 mg 関節障害 232 重篤中等度多分関連あり消失/回復

2420 6 , 男 80 mg 不安 42 非重篤高度多分関連あり消失/回復せず2422 6 , 男 80 mg 治癒異常 108 非重篤中等度多分関連あり消失/回復 2505 6 , 女 - 血小板減少症 1 非重篤軽度関連なし消失/回復せず2601 6 , 女 20 mg 脳梗塞 314 重篤生命を脅かす多分関連なし回復したが

後遺症あり 2704 7 , 女 80 mg 胃腸出血 313 非重篤軽度多分関連なし消失/回復せず2712 4 , 女 40 mg 胃腸障害 2 重篤高度多分関連あり消失/回復

a 治験責任医師による判定 b 有害事象は治験薬の終投与から 30 日より後に発現した。 c 症例番号 407 の被験者は初にプラセボ群に割付けられ，投与 253 日目にアダリムマブの初回投与を行った。 d 症例番号 2007 の被験者は初にプラセボ群に割付けられ，投与 85 日目にアダリムマブの初回投与を行った。


1806

治験薬投与の一時中断につながる有害事象本治験期間中，合計 80 例の被験者が 1 件以上の有害事象により治験薬の投与を一時中断した。

主な中断理由は外科手術 (14 例) であった。アダリムマブの投与期間中，合計 74 例 (26.2%) の被験者が投与を一時中断した。治験の対象

集団全体として，アダリムマブが投与された被験者における治験薬投与の一時中断につながる主

な有害事象は外科手術 (13 例) であった。表 2.7.6.25-23 に示したとおり，プラセボ対照期間中，30 例の被験者に治験薬投与の一時中断に

つながる有害事象が発現し，その内訳は，20 mg 群が 9 例 (1 例は 2 回中止した)，40 mg 群が 6例，80 mg 群が 10 例及びプラセボ群が 5 例であった。

治験薬の減量につながる有害事象

1 例 (症例番号 2007) の被験者にアダリムマブの減量につながる有害事象 (発疹及びそう痒症) が発現した (表 2.7.6.25-24)。

治験薬の増量につながる有害事象アダリムマブの増量につながる有害事象は 7 例に認められ，アダリムマブ 20 mg 群で 1 例並び

にアダリムマブ 40 mg 及び 80 mg 群で各 3 例であった。用量の増量は，RA 症状の再燃 (4 例)，滑膜炎 (1 例)，滑液包炎 (1 例) 並びに滑膜炎及び RA 症状の再燃 (1 例) により行われた。

(f) 個々の主な有害事象治験薬との因果関係を問わない主な有害事象 (発現率 5%以上)

プラセボ対照期間中に治験薬との因果関係を問わず，頻度が高かった主な有害事象 (いずれか

の投与群で発現率 5%以上) の発現状況を表 2.7.6.25-27.1に全ての有害事象の発現状況を重症度別

に表 2.7.6.25-27..2 に示した。


1807

表 2.7.6.25-27.1 プラセボ対照期間中に発現した主な有害事象 (発現率 5%以上) の発現状況 (全無作

為化例) (1/2)

アダリムマブ 20 mg (N=72) (/人年=16.26)

40 mg (N=70) (/人年=16.09)

80 mg (N=72) (/人年=16.48)

合計 (N=214) (/人年=48.83)

プラセボ (N=70)

(/人年=15.95) 有害事象 (HARTS) 器官分類

基本語 a n (%) n/100 人

年 b

n (%) n/100 人

年 b

n (%) n/100 人

年 b

n (%) n/100 人

年 b

n (%) n/100人年 b

有害事象 71 (98.6) 436.7 69 (98.6) 428.8 72 (100.0) 436.8 212 (99.1) 434.2 69 (98.6) 432.5全身 57 (79.2) 350.6 56 (80.0) 348.0 54 (75.0) 327.6 167 (78.0) 342.0 62 (88.6) 388.6臨床検査異常 33 (45.8) 203.0 35 (50.0) 217.5 29 (40.3) 176.0 97 (45.3) 198.7 39 (55.7) 244.5ヘモグロビン減

少 23 (31.9) 141.5 27 (38.6) 167.8 25 (34.7) 151.7 75 (35.0) 153.6 31 (44.3) 194.3

頭痛 9 (12.5) 55.4 8 (11.4) 49.7 3 (4.2) 18.2 20 (9.3) 41.0 3 (4.3) 18.8RA 症状の再燃 5 (6.9) 30.8 6 (8.6) 37.3 6 (8.3) 36.4 17 (7.9) 34.8 11 (15.7) 69.0無力症 6 (8.3) 36.9 3 (4.3) 18.6 5 (6.9) 30.3 14 (6.5) 28.7 4 (5.7) 25.1インフルエンザ

症候群 7 (9.7) 43.1 2 (2.9) 12.4 3 (4.2) 18.2 12 (5.6) 24.6 3 (4.3) 18.8

背部痛 5 (6.9) 30.8 3 (4.3) 18.6 3 (4.2) 18.2 11 (5.1) 22.5 4 (5.7) 25.1発熱 1 (1.4) 6.2 2 (2.9) 12.4 4 (5.6) 24.3 7 (3.3) 14.3 4 (5.7) 25.1腹痛 0 (0.0) 0.0 1 (1.4) 6.2 4 (5.6) 24.3 5 (2.3) 10.2 1 (1.4) 6.3

心・血管系 14 (19.4) 86.1 11 (15.7) 68.4 13 (18.1) 78.9 38 (17.8) 77.8 10 (14.3) 62.7血管拡張 5 (6.9) 30.8 3 (4.3) 18.6 3 (4.2) 18.2 11 (5.1) 22.5 2 (2.9) 12.5高血圧 2 (2.8) 12.3 1 (1.4) 6.2 4 (5.6) 24.3 7 (3.3) 14.3 2 (2.9) 12.5

消化器系 41 (56.9) 252.2 17 (24.3) 105.7 27 (37.5) 163.8 85 (39.7) 174.1 30 (42.9) 188.0アルカリホスフ

ァターゼ増加 10 (13.9) 61.5 6 (8.6) 37.3 10 (13.9) 60.7 26 (12.1) 53.2 10 (14.3) 62.7

ALT 増加 6 (8.3) 36.9 1 (1.4) 6.2 10 (13.9) 60.7 17 (7.9) 34.8 6 (8.6) 37.6AST 増加 4 (5.6) 24.6 2 (2.9) 12.4 7 (9.7) 42.5 13 (6.1) 26.6 1 (1.4) 6.3 下痢 5 (6.9) 30.8 0 (0.0) 0.0 3 (4.2) 18.2 8 (3.7) 16.4 5 (7.1) 31.3消化器痛 4 (5.6) 24.6 1 (1.4) 6.2 3 (4.2) 18.2 8 (3.7) 16.4 2 (2.9) 12.5咽喉痛 4 (5.6) 24.6 2 (2.9) 12.4 2 (2.8) 12.1 8 (3.7) 16.4 2 (2.9) 12.5食道炎 6 (8.3) 36.9 0 (0.0) 0.0 0 (0.0) 0.0 6 (2.8) 12.3 2 (2.9) 12.5悪心 4 (5.6) 24.6 1 (1.4) 6.2 1 (1.4) 6.1 6 (2.8) 12.3 6 (8.6) 37.6

血液・リンパ系 41 (56.9) 252.2 36 (51.4) 223.7 39 (54.2) 236.6 116 (54.2) 237.6 36 (51.4) 225.7ヘモグロビン減

少 23 (31.9) 141.5 27 (38.6) 167.8 25 (34.7) 151.7 75 (35.0) 153.6 31 (44.3) 194.3

凝固時間延長 6 (8.3) 36.9 6 (8.6) 37.3 9 (12.5) 54.6 21 (9.8) 43.0 6 (8.6) 37.6リンパ球増加症 6 (8.3) 36.9 3 (4.3) 18.6 3 (4.2) 18.2 12 (5.6) 24.6 0 (0.0) 0.0 フィブリノゲン

減少 4 (5.6) 24.6 1 (1.4) 6.2 3 (4.2) 18.2 8 (3.7) 16.4 0 (0.0) 0.0

出血 16 (22.2) 98.4 19 (27.1) 118.1 15 (20.8) 91.0 50 (23.4) 102.4 23 (32.9) 144.2血尿 16 (22.2) 98.4 17 (24.3) 105.7 9 (12.5) 54.6 42 (19.6) 86.0 18 (25.7) 112.8

注射部位反応 21 (29.2) 129.2 16 (22.9) 99.4 21 (29.2) 127.4 58 (27.1) 118.8 4 (5.7) 25.1注射部位疼痛 19 (26.4) 116.9 12 (17.1) 74.6 12 (16.7) 72.8 43 (20.1) 88.1 3 (4.3) 18.8注射部位反応 5 (6.9) 30.8 5 (7.1) 31.1 6 (8.3) 36.4 16 (7.5) 32.8 1 (1.4) 6.3

a 同一症例で同一事象が複数回発現した場合には，1 例として集計した。また，同一の有害事象について複数の器官分類に重

複して集計した。 b 100 人年あたりの有害事象の発現例数


1808

表 2.7.6.25-27.1 プラセボ対照期間中に発現した主な有害事象 (発現率 5%以上) の発現状況 (全無作

為化例) (2/2)

アダリムマブ 20 mg (N=72) (/人年=16.26)

40 mg (N=70) (/人年=16.09)

80 mg (N=72) (/人年=16.48)

合計 (N=214) (/人年=48.83)

プラセボ (N=70)

(/人年=15.95) 有害事象 (HARTS) 器官分類

基本語 a n (%) n/100 人

年 b

n (%) n/100 人

年 b

n (%) n/100 人

年 b

n (%) n/100 人

年 b

n (%) n/100人年 b

代謝・栄養障害 60 (83.3) 369.1 56 (80.0) 348.0 64 (88.9) 388.3 180 (84.1) 368.6 51 (72.9) 319.7高コレステロー

ル血症 32 (44.4) 196.8 29 (41.4) 180.2 31 (43.1) 188.1 92 (43.0) 188.4 24 (34.3) 150.4

高脂血症 18 (25.0) 110.7 22 (31.4) 136.7 22 (30.6) 133.5 62 (29.0) 127.0 13 (18.6) 81.5高尿酸血症 13 (18.1) 80.0 16 (22.9) 99.4 19 (26.4) 115.3 48 (22.4) 98.3 15 (21.4) 94.0血中尿素増加 11 (15.3) 67.7 12 (17.1) 74.6 12 (16.7) 72.8 35 (16.4) 71.7 6 (8.6) 37.6アルカリホスフ

ァターゼ増加 10 (13.9) 61.5 6 (8.6) 37.3 10 (13.9) 60.7 26 (12.1) 53.2 10 (14.3) 62.7

クレアチニン増

加 7 (9.7) 43.1 5 (7.1) 31.1 7 (9.7) 42.5 19 (8.9) 38.9 1 (1.4) 6.3

高カリウム血症 8 (11.1) 49.2 4 (5.7) 24.9 7 (9.7) 42.5 19 (8.9) 38.9 5 (7.1) 31.3低ナトリウム血

症 7 (9.7) 43.1 7 (10.0) 43.5 5 (6.9) 30.3 19 (8.9) 38.9 7 (10.0) 43.9

ALT 増加 6 (8.3) 36.9 1 (1.4) 6.2 10 (13.9) 60.7 17 (7.9) 34.8 6 (8.6) 37.6蛋白尿 5 (6.9) 30.8 7 (10.0) 43.5 4 (5.6) 24.3 16 (7.5) 32.8 0 (0.0) 0.0 低カリウム血症 5 (6.9) 30.8 2 (2.9) 12.4 7 (9.7) 42.5 14 (6.5) 28.7 1 (1.4) 6.3 乳酸脱水素酵素

増加 4 (5.6) 24.6 5 (7.1) 31.1 5 (6.9) 30.3 14 (6.5) 28.7 3 (4.3) 18.8

低リン酸血症 0 (0.0) 0.0 9 (12.9) 55.9 4 (5.6) 24.3 13 (6.1) 26.6 4 (5.7) 25.1AST 増加 4 (5.6) 24.6 2 (2.9) 12.4 7 (9.7) 42.5 13 (6.1) 26.6 1 (1.4) 6.3 クレアチンホス

ホキナーゼ増加 1 (1.4) 6.2 5 (7.1) 31.1 5 (6.9) 30.3 11 (5.1) 22.5 0 (0.0) 0.0

体重増加 1 (1.4) 6.2 5 (7.1) 31.1 5 (6.9) 30.3 11 (5.1) 22.5 5 (7.1) 31.3高ナトリウム血

症 4 (5.6) 24.6 2 (2.9) 12.4 3 (4.2) 18.2 9 (4.2) 18.4 0 (0.0) 0.0

糖尿 1 (1.4) 6.2 5 (7.1) 31.1 1 (1.4) 6.1 7 (3.3) 14.3 1 (1.4) 6.3 高カルシウム血

症 4 (5.6) 24.6 1 (1.4) 6.2 1 (1.4) 6.1 6 (2.8) 12.3 1 (1.4) 6.3

筋・骨格系 10 (13.9) 61.5 7 (10.0) 43.5 9 (12.5) 54.6 26 (12.1) 53.2 12 (17.1) 75.2関節障害 0 (0.0) 0.0 1 (1.4) 6.2 2 (2.8) 12.1 3 (1.4) 6.1 4 (5.7) 25.1

神経系 22 (30.6) 135.3 20 (28.6) 124.3 21 (29.2) 127.4 63 (29.4) 129.0 19 (27.1) 119.1頭痛 9 (12.5) 55.4 8 (11.4) 49.7 3 (4.2) 18.2 20 (9.3) 41.0 3 (4.3) 18.8多汗 1 (1.4) 6.2 6 (8.6) 37.3 4 (5.6) 24.3 11 (5.1) 22.5 0 (0.0) 0.0 血管拡張 5 (6.9) 30.8 3 (4.3) 18.6 3 (4.2) 18.2 11 (5.1) 22.5 2 (2.9) 12.5高血圧 2 (2.8) 12.3 1 (1.4) 6.2 4 (5.6) 24.3 7 (3.3) 14.3 2 (2.9) 12.5浮動性めまい 1 (1.4) 6.2 0 (0.0) 0.0 3 (4.2) 18.2 4 (1.9) 8.2 6 (8.6) 37.6

呼吸器系 23 (31.9) 141.5 22 (31.4) 136.7 15 (20.8) 91.0 60 (28.0) 122.9 17 (24.3) 106.6鼻炎 11 (15.3) 67.7 11 (15.7) 68.4 7 (9.7) 42.5 29 (13.6) 59.4 7 (10.0) 43.9咳嗽増加 9 (12.5) 55.4 5 (7.1) 31.1 3 (4.2) 18.2 17 (7.9) 34.8 2 (2.9) 12.5気管支炎 1 (1.4) 6.2 2 (2.9) 12.4 1 (1.4) 6.1 4 (1.9) 8.2 4 (5.7) 25.1

皮膚・皮膚付属器

官 29 (40.3) 178.4 23 (32.9) 142.9 30 (41.7) 182.0 82 (38.3) 167.9 18 (25.7) 112.8

そう痒症 9 (12.5) 55.4 8 (11.4) 49.7 9 (12.5) 54.6 26 (12.1) 53.2 4 (5.7) 25.1発疹 7 (9.7) 43.1 9 (12.9) 55.9 8 (11.1) 48.5 24 (11.2) 49.2 6 (8.6) 37.6多汗 1 (1.4) 6.2 6 (8.6) 37.3 4 (5.6) 24.3 11 (5.1) 22.5 0 (0.0) 0.0

泌尿器系 23 (31.9) 141.5 26 (37.1) 161.6 17 (23.6) 103.1 66 (30.8) 135.2 22 (31.4) 137.9血尿 16 (22.2) 98.4 17 (24.3) 105.7 9 (12.5) 54.6 42 (19.6) 86.0 18 (25.7) 112.8たん白尿 5 (6.9) 30.8 7 (10.0) 43.5 4 (5.6) 24.3 16 (7.5) 32.8 0 (0.0) 0.0 糖尿 1 (1.4) 6.2 5 (7.1) 31.1 1 (1.4) 6.1 7 (3.3) 14.3 1 (1.4) 6.3

a 同一症例で同一事象が複数回発現した場合には，1 例として集計した。また，同一の有害事象について複数の器官分類に重

複して集計した。 b 100 人年あたりの有害事象の発現例数


1809


1810


1811


1812


1813


1814


1815


1816


1817


1818


1819


1820


1821


1822


1823


1824


1825


1826


1827


1828


1829


1830


1831


1832


1833


1834


1835


1836


1837


1838


1839


1840


1841


1842


1843


1844


1845


1846


1847


1848


1849


1850


1851


1852


1853


1854


1855


1856


1857


1858


1859


1860


1861


1862


1863


1864


1865

アダリムマブ投与例 (投与期間全体) において，治験薬との因果関係を問わず，頻度が高かっ

た主な有害事象 (いずれかのアダリムマブ群で発現率 5%以上) を表 2.7.6.25-28 に示した。

表 2.7.6.25-28 全アダリムマブ投与期間中に発現した主な有害事象 (発現率 5%以上) の発現状況 (全アダリムマブ投与例) (1/3)

アダリムマブ (N=282) (/人年=241.8)

治験薬との因果関係を問わない有害事象 a

治験薬との因果関係「多分関連

あり」以上の有害事象有害事象 (HARTS) 器官分類基本語 b n (%) n/100 人年 v n (%) n/100 人年 v

有害事象 282 (100.0) 116.6 233 (82.6) 96.4 全身 266 (94.3) 110.0 142 (50.4) 58.7 臨床検査異常 178 (63.1) 73.6 66 (23.4) 27.3 ヘモグロビン減少 173 (61.3) 71.6 27 (9.6) 11.2 RA 症状の再燃 53 (18.8) 21.9 15 (5.3) 6.2 頭痛 44 (15.6) 18.2 28 (9.9) 11.6 無力症 36 (12.8) 14.9 20 (7.1) 8.3 背部痛 35 (12.4) 14.5 2 (0.7) 0.8 事故による外傷 28 (9.9) 11.6 2 (0.7) 0.8 インフルエンザ症候群 24 (8.5) 9.9 15 (5.3) 6.2 外科手術 19(6.7) 7.9 0 (0.0) 0.0 感染 17 (6.0) 7.0 10 (3.5) 4.1 発熱 15 (5.3) 6.2 8 (2.8) 3.3 疼痛 15 (5.3) 6.2 7 (2.5) 2.9 腹痛 15 (5.3) 6.2 4 (1.4) 1.7

心･血管系 83 (29.4) 34.3 29 (10.3) 12.0 高血圧 20 (7.1) 8.3 8 (2.8) 3.3 血管拡張 15 (5.3) 6.2 11 (3.9) 4.5

消化器系 170 (60.3) 70.3 60 (21.3) 24.8 アルカリホスファターゼ増加 58 (20.6) 24.0 5 (1.8) 2.1 ALT 増加 42 (14.9) 17.4 5 (1.8) 2.1 AST 増加 34 (12.1) 14.1 6 (2.1) 2.5 咽喉痛 24 (8.5) 9.9 16 (5.7) 6.6 下痢 22 (7.8) 9.1 6 (2.1) 2.5 消化器痛 18 (6.4) 7.4 8 (2.8) 3.3 悪心 18 (6.4) 7.4 11 (3.9) 4.5 食道炎 14 (5.0) 5.8 5 (1.8) 2.1 嘔吐 12 (4.3) 5.0 3 (1.1) 1.2

血液･リンパ系 222 (78.7) 91.8 61 (21.6) 25.2 ヘモグロビン減少 173 (61.3) 71.6 27 (9.6) 11.2 凝固時間延長 66 (23.4) 27.3 6 (2.1) 2.5 リンパ球増加症 31 (11.0) 12.8 8 (2.8) 3.3 顆粒球減少症 14 (5.0) 5.8 5 (1.8) 2.1 フィブリノゲン減少 13 (4.6) 5.4 0 (0.0) 0.0 白血球減少 13 (4.6) 5.4 10 (3.5) 4.1 凝固時間短縮 10 (3.5) 4.1 0 (0.0) 0.0

出血 116 (41.1) 48.0 26 (9.2) 10.8 血尿 88 (31.2) 36.4 6 (2.1) 2.5 皮下血腫 14 (5.0) 5.8 9 (3.2) 3.7

a 治験責任医師による判定 b 同一症例で同一事象が複数回発現した場合には，1 例として集計した。また，

同一の有害事象について複数の器官分類に重複して集計した。c 100 人年あたりの有害事象の発現例数


1866


アダリムマブ (N=282) (/人年=241.8)



あり」以上の有害事象有害事象 (HARTS) 器官分類基本語 b n (%) n/100 人年 v n (%) n/100 人年 c

注射部位反応 87 (30.9) 36.0 86 (30.5) 35.6 注射部位疼痛 55 (19.5) 22.7 55 (19.5) 22.7 注射部位反応 34 (12.1) 14.1 34 (12.1) 14.1

代謝・栄養障害 259 (91.8) 107.1 79 (28.0) 32.7 高コレステロール血症 142 (50.4) 58.7 14 (5.0) 5.8 高脂血症 100 (35.5) 41.4 9 (3.2) 3.7 高尿酸血症 97 (34.4) 40.1 8 (2.8) 3.3 血中尿素増加 71 (25.2) 29.4 5 (1.8) 2.1 アルカリホスファターゼ増加 58 (20.6) 24.0 5 (1.8) 2.1 低ナトリウム血症 55 (19.5) 22.7 5 (1.8) 2.1 ALT 増加 42 (14.9) 17.4 5 (1.8) 2.1 高カリウム血症 40 (14.2) 16.5 2 (0.7) 0.8 乳酸脱水素酵素増加 39 (13.8) 16.1 1 (0.4) 0.4 クレアチニン増加 36 (12.8) 14.9 2 (0.7) 0.8 クレアチンホスホキナーゼ増加 33 (11.7) 13.6 5 (1.8) 2.1 AST 増加 34 (12.1) 14.1 6 (2.1) 2.5 低リン酸血症 31 (11.0) 12.8 3 (1.1) 1.2 体重増加 31 (11.0) 12.8 18 (6.4) 7.4 たん白尿 29 (10.3) 12.0 4 (1.4) 1.7 低カリウム血症 27 (9.6) 11.2 0 (0.0) 0.0 高ナトリウム血症 23 (8.2) 9.5 0 (0.0) 0.0 体重減少 18 (6.4) 7.4 4 (1.4) 1.7 高カルシウム血症 14 (5.0) 5.8 1 (0.4) 0.4 末梢性浮腫 14 (5.0) 5.8 9 (3.2) 3.7

筋・骨格系 97 (34.4) 40.1 18 (6.4) 7.4 関節障害 25 (8.9) 10.3 2 (0.7) 0.8 関節痛 24 (8.5) 9.9 3 (1.1) 1.2 滑膜炎 15 (5.3) 6.2 1 (0.4) 0.4 筋痛 11 (3.9) 4.5 6 (2.1) 2.5 筋痙攣 10 (3.5) 4.1 5 (1.8) 2.1

神経系 136 (48.2) 56.3 62 (22.0) 25.6 頭痛 44 (15.6) 18.2 28 (9.9) 11.6 多汗 21 (7.4) 8.7 11 (3.9) 4.5 高血圧 20 (7.1) 8.3 8 (2.8) 3.3 浮動性めまい 18 (6.4) 7.4 7 (2.5) 2.9 血管拡張 15 (5.3) 6.2 11 (3.9) 4.5

呼吸器系 153 (54.3) 63.3 81 (28.7) 33.5 鼻炎 73 (25.9) 30.2 42 (14.9) 17.4 咳嗽増加 44 (15.6) 18.2 22 (7.8) 9.1 気管支炎 30 (10.6) 12.4 13 (4.6) 5.4 上気道感染 21 (7.4) 8.7 17 (6.0) 7.0 副鼻腔炎 17 (6.0) 7.0 11 (3.9) 4.5 呼吸困難 16 (5.7) 6.6 4 (1.4) 1.7




1867


アダリムマブ (N=282) (/人年=241.8)



あり」以上の有害事象有害事象 (HARTS) 器官分類基本語 b n (%) n/100 人年 c n (%) n/100 人年 c

皮膚・皮膚付属器官 179 (63.5) 74.0 119 (42.2) 49.2 発疹 71 (25.2) 29.4 50 (17.7) 20.7 そう痒症 64 (22.7) 26.5 42 (14.9) 17.4 皮膚障害 34 (12.1) 14.1 18 (6.4) 7.4 多汗 21 (7.4) 8.7 11 (3.9) 4.5 皮膚乾燥 17 (6.0) 7.0 12 (4.3) 5.0 皮膚小結節 17 (6.0) 7.0 11 (3.9) 4.5 脱毛症 16 (5.7) 6.6 9 (3.2) 3.7 皮下血腫 14 (5.0) 5.8 9 (3.2) 3.7 爪の障害 15 (5.3) 6.2 11 (3.9) 4.5 蕁麻疹 6 (2.1) 2.5 4 (1.4) 1.7 ざ瘡 5 (1.8) 2.1 1 (0.4) 0.4

感覚器 67 (23.8) 27.7 27 (9.6) 11.2 結膜炎 18 (6.4) 7.4 7 (2.5) 2.9

泌尿器系 136 (48.2) 56.3 29 (10.3) 12.0 血尿 88 (31.2) 36.4 6 (2.1) 2.5 たん白尿 29 (10.3) 12.0 4 (1.4) 1.7



治験薬との因果関係の否定できない主な有害事象プラセボ対照期間中に発現した治験薬との因果関係別の有害事象を MedDRA 器官分類別及び

基本語別に表 2.7.6.25-29 に示した。

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2.7.6.25 TNF D2E7 3 12 D2E7 II (1 ) (DE007-1y 5.3.5.4-4 2.7 ......Van de Putte LBA, Rau R, Breedveld FC et al. Six month efficacy of the fully human anti-TNF antibody D2E7 in rheumatoid