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Wissenschaftlicher Dialog für therapeutischen Fortschritt
Falk Seminar
XXIV. LeipzigerGastroenterologisches Seminar
3. – 4. März 2017Kongresshalle LeipzigLeipzig
Wissenschaftliche Leitung:T. Karlas, Leipzig
BeiträgeG 1
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Für die Inhalte der Beiträge sind einzig die Autoren verantwortlich.Diese spiegeln nicht unbedingt die Meinung und Empfehlungendes Falk Foundation e.V. wider.
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2017
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1
XXIV. Leipziger Gastroenterologisches Seminar
Wissenschaftliche Organisation: T. Karlas, Leipzig
Co-Organisation: A. Hoffmeister, Leipzig
Begrüßung T. Karlas, Leipzig
Seite
Sitzung I
Pankreas
Vorsitz: W. Kimura, Yamagata (Japan) J. Mössner, Leipzig
Regulation of normal, adaptive and regenerative pancreatic growth (Vortrag in Englisch) J.A. Williams, Ann Arbor (USA) 5 – 6
Klassifikation und Behandlung der schweren akuten Pankreatitis F. Lämmerhirt, P. Simon, M.M. Lerch, Greifswald 7 – 15
Chronische Pankreatitis R. Pfützer, Döbeln 16 – 17
Chirurgische Therapie zystischer Pankreastumoren T. Hackert, M.W. Büchler, Heidelberg 18 – 19
Sitzung II
Genetik gastrointestinaler Erkrankungen
Vorsitz: M. Stumvoll, Leipzig H. Witt, München
NASH, ASH und Hämochromatose H. Wittenburg, Schleswig 20 – 22
2
Cystic diseases of the liver (Vortrag in Englisch) J.P.H. Drenth, Nijmegen (Niederlande) 23
Chronische Pankreatitis – Genetik J. Rosendahl, Halle/Saale 24 – 29
Genetik chronisch entzündlicher Darmerkrankungen J. Hampe, Dresden 30 – 31
Sitzung III
Endoskopie/Ultraschall/Interventionen
Vorsitz: F. Berr, Salzburg (Österreich) J. Labenz, Siegen
Sedierung und Prophylaxe von Blutungskomplikationen in der Endoskopie J. Mayerle, München 32 – 36
Endoskopische Adipositastherapie A. Hoffmeister, Leipzig 37 – 39
Interventionelle Therapie der Pfortaderthrombose K. Caca, Ludwigsburg 40 – 41
Interventioneller Ultraschall: eine besondere Perspektive V. Keim, Leipzig 42 – 45
Sitzung IV
Magen-Darm-Erkrankungen
Vorsitz: W.E. Fleig, Leipzig N.N.
Helicobacter revisited W. Fischbach, Aschaffenburg 46 – 47
Chronisch entzündliche Darmerkrankungen J. Schölmerich, Frankfurt 48 – 49
Empirische Antibiotikatherapie in der Gastroenterologie: Stehen wir mit dem Rücken zur Wand? C. Lübbert, Leipzig 50 – 55
Proktologie H. Krammer, Mannheim 56 – 57
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Sitzung V
Gastrointestinale Malignome
Vorsitz: J.F. Riemann, Ludwigshafen C. Wittekind, Leipzig
Pankreas (ohne Abstract) R.M. Schmid, München
Gastrointestinale Tumoren – Ösophagus I. Gockel, Leipzig 58 – 61
Kolonkarzinom 2017 F. Lordick, Leipzig 62 – 63
Zukunftsperspektiven der Gastroenterologie N.N.
Verzeichnis der Referenten, Moderatoren und wissenschaftlichen Organisatoren 65 – 66
5
Regulation of normal, adaptive and regenerative pancreatic
growth
J.A. Williams
Departments of Physiology and Internal Medicine, University of Michigan, Ann Arbor,
MI, USA
The size of the pancreas is regulated similar to other organs by its genetic programing
and environmental influences (especially food intake) with both directed at assuring
that the organ can carry out its function in an energy efficient manner. Overall
pancreatic size is expressed as cm³ if volume is measured or g if weighed. In the period
from birth to adulthood the pancreas grows roughly in proportion to body growth. This
has been quantitated both by dissecting and weighing the pancreas and by imaging
using CT or MRI followed by volume calculation. During the postnatal growth phase
pancreatic DNA increases in parallel to pancreatic weight. This pancreatic growth is
driven by cell proliferation as shown by 3H-thymidine incorporation by autoradiography
or the incorporation of the thymidine analog BrdU visualized by immunohistochemistry.
Adaptive pancreatic growth in adult animals is generally related to changes in diet and
mediated directly by nutrients or the GI hormones they release. An increase in food
intake such as occurs in pregnancy, lactation and cold exposure leads to an increase
in pancreatic size best studied in rodents. Adaptive growth due to a high protein diet
occurs primarily by cell hypertrophy induced by amino acids while growth mediated by
high plasma CCK usually occurs by cell division and hyperplasia. We have studied
three experimental models of pancreatic adaptive growth including administration of
exogenous GI hormones usually CCK or a derivative, enhanced endogenous CCK
secretion as a result of feeding trypsin inhibitor, or the feeding a high protein or protein
deficient diet. The direct effect of high protein is revealed by using CCK knockout mice
to remove the increase in CCK induced by feeding high protein. Recently, considerable
progress has been made in understanding the signaling pathways mediating adaptive
growth. The primary control of cell hypertrophy is the mTORC1 pathway which can be
blocked with rapamycin or by deleting an essential component of TORC1, the protein
raptor. Downstream mediators of this effect are S6 kinase and the phosphorylation of
eIF4E-BP1 which releases eiF4E. Pathways regulating acinar cell mitogenesis include
the Calcineurin-NFAT pathway, blocked by FK506 or overexpression of Rcan1, the
mTorc1 pathway and the ERK pathway blocked by orally deliverable MEK inhibitors
6
PD-0325901 or GSK-11202012. These pathways are all activated by CCK. Blockage
of any one pathway inhibits the movement of mature acinar cells into the cell cycle.
These pathways also play a role in pancreatic regeneration after damage by pancrea-
titis at least in rodents. MEK inhibition for example blocks the mitogenesis require to
replace damaged pancreas but does not affect the dedifferentiation and subsequent
redifferentiation that accompanies damage repair.
7
Klassifikation und Behandlung der schweren akuten
Pankreatitis
F. Lämmerhirt, P. Simon, M.M. Lerch
Klinik für Innere Medizin A, Universitätsmedizin Greifswald
Definition
Die akute Pankreatitis (AP) ist die häufigste Erkrankung der exokrinen Bauchspeichel-
drüse und der häufigste Grund für eine stationäre Krankenhausaufnahme unter allen
nicht-malignen Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts [1]. Die AP ist gekennzeichnet
durch eine primär sterile Entzündung des Pankreas, in deren Folge ein teils irrever-
sibler Funktionsverlust fortbestehen kann. Aufgrund der heterogenen Ätiologie und des
teils schweren, gelegentlich tödlichen Verlaufs stellt das klinische Management der AP
noch heute eine Herausforderung dar. In deutschen Krankenhäusern sterben jährlich
doppelt so viele Patienten mit AP (ca. 1500) als mit AIDS.
Epidemiologie
Die AP hat eine Inzidenz von 13–45/100.000 Personen pro Jahr. In Deutschland
werden jährlich 54.000 Patienten stationär wegen einer AP behandelt. Einen
geschlechtsspezifischen Unterschied in der Inzidenz gibt es nicht. Jedoch ist das
männliche Geschlecht eher mit der alkoholinduzierten Pankreatitis assoziiert [2],
während die Ursache beim weiblichen Geschlecht häufiger biliär ist [3]. Das Risiko an
einer AP zu erkranken, steigt mit dem Alter kontinuierlich an. Die schwarze Bevölke-
rung der USA hat ein 2–3-fach erhöhtes Risiko für eine Pankreatitis gegenüber der
weißen Bevölkerung. Gemäß des typischen Verlaufs entwickeln 20–30% der Patienten
eine rezidivierende Verlaufsform sowie 10% eine chronische Pankreatitis [4]. Bei
einem Teil der Patienten liegt eine erbliche Prädisposition vor [5]. Die durchschnittliche
Mortalität ist abhängig vom Subtyp der AP. Im Falle der leichten Form (75–85%) liegt
sie bei nur 1%. Im Falle des schweren Verlaufs (15–25%) beträgt die Mortalität bis zu
24% [6].
8
Klinik
Die klinische Diagnose der AP umfasst 2 von 3 der folgenden Kriterien:
– Schmerzen im Oberbauch
– Erhöhung der Serumlipase (mind. 3-mal über der Norm)
– Zeichen der AP in der Bildgebung (CT, Ultraschall)
Die AP wird nach der revidierten Atlanta-Klassifikation von 2013 klassifiziert [7]. Die
ursprüngliche Atlanta-Klassifikation unterscheidet 2 Typen der Erkrankung:
– interstitielle ödematöse Pankreatitis
– nekrotisierende Pankreatitis
Die Atlanta-Klassifikation von 2013 unterscheidet 3 Schweregrade der Pankreatitis:
– milde AP
– mäßig schwere AP
– schwere AP
Die milde Form ist gekennzeichnet durch das Fehlen lokaler oder systemischer
Komplikationen sowie das Ausbleiben eines Organversagens. Der Patient ist innerhalb
einer Woche beschwerdefrei, die Mortalität ist gering.
Die mäßig schwere Form der AP ist definiert durch ein transientes Organversagen,
das innerhalb von weniger als 48 Stunden reversibel ist und/oder durch die Exazer-
bation einer bereits bestehenden Komorbidität (KHK, Nierenversagen, COPD u. a.)
und/oder lokale Komplikationen.
Zu den lokalen Komplikationen gehören:
– Pankreasödem und peripankreatische Flüssigkeitsansammlungen
– Pseudozysten des Pankreas
– peri- und intrapankreatische Nekrosen, Walled-off-Nekrosen
– steril
– infiziert
Seltene lokale Komplikationen:
– Magenausgangsobstruktion
– Milz- und/oder Portalvenenthrombose
– Darmischämie
– Pseudoaneurysma
9
Die schwere Form der Pankreatitis zeichnet sich durch ein persistierendes Organ-
versagen von länger als 48 Stunden und/oder durch das Vorhandensein eines SIRS
(systemisches inflammatorisches Response-Syndrom) aus.
Die Diagnose des SIRS bedarf ≥ 2 der folgenden pathologischen Befunde:
– Herzfrequenz > 90 Schläge/min
– Körpertemperatur < 36 °C oder > 38 °C
– Atemfrequenz > 20/min oder PCO2 < 32 mmHg
– Leukozyten < 4000/mm³ oder > 12.000/mm³ oder > 10% unreife Leukozyten
Im Falle von anhaltendem, therapierefraktärem oder rezidivierendem Abdominal-
schmerz, einem sekundären Anstieg der Pankreasenzyme im Serum, einer Ver-
schlechterung der Organfunktion und/oder klinischen Zeichen der Sepsis sollte eine
beginnende oder bereits manifeste lokale Komplikation der Pankreatitis angenommen
werden.
In der aktuellen (revidierten Fassung) der Atlanta-Klassifikation werden die lokalen
Komplikationen anhand folgender Einteilung beschrieben:
– der Lokalisation (Pankreas, peripankreatisches Gewebe, anderer Ort)
– des Inhalts (flüssig, solide, gasförmig)
– der Wandstruktur (vorhanden [dünne, dicke Wand], nicht vorhanden)
Sowohl anhand der Morphologie als auch im Kontext des Manifestationszeitpunkts ist
es sinnvoll zwischen frühen und späten Komplikationen zu unterscheiden:
Acute Peripancreatic Fluid Collection (APFC); akute peripankreatische
Flüssigkeitsansammlung
Die APFC ist eine Komplikation, die nur bei der interstitiellen ödematösen
Pankreatitis in der Frühphase (< 30 Tage) vorkommt. Sie besitzt keine definierte
Wand, hat eine homogene Struktur und die Ausbreitung orientiert sich an den
anatomischen Faszienverhältnissen. Diese oftmals multifokalen Ödeme können
sich von selbst zurückbilden. Wenn eine APFC länger als 4 Wochen besteht, ist die
Wahrscheinlichkeit groß, dass sich daraus eine Pseudozyste entwickelt. Eine
Infektion der APFC ist möglich und stellt eine Therapieindikation dar.
10
Pankreaspseudozyste
Eine Pseudozyste ist definiert als ein flüssigkeitsgefüllter Raum innerhalb einer
nicht-präformierten Höhle, dessen Wand im Gegensatz zu einer echten Zyste nicht
mit einem Epithel ausgekleidet ist. Die Pankreaspseudozyste ist eine späte
Komplikation im Rahmen einer interstitiellen ödematösen Pankreatitis und
entwickelt sich nach etwa 4 Wochen aus einer APFC. Sie ist gekennzeichnet durch
eine radiologisch gut erkennbare Wand und enthält kein solides Material. Der
Theorie nach entsteht sie durch einen Austritt von Pankreassaft aufgrund einer
entzündungsbedingten Unterbrechung des Pankreashauptgangs oder eines
Seitenastes. Falls eine Punktion einer Pseudozyste erforderlich sein sollte
(abdominale Beschwerden, Verdrängung von Nachbarorganen), wird innerhalb des
aspirierten Materials gewöhnlich eine hohe Lipaseaktivität gefunden.
Die Manifestation von Nekrosen, welche im Rahmen der AP auftreten, ist sehr
variabel. Sie können sich in der Bildgebung als rein flüssig oder mit soliden Anteilen
darstellen. Sie sind ursprünglich steriler Natur, können diesen Status beibehalten oder
auch sekundär infizieren. Ebenso ist es momentan noch schwer voraussehbar, ob eine
Nekrose für längere Zeit persistiert oder ob sie sich innerhalb von Wochen bis Monaten
zurückbildet.
Acute Necrotic Collection (ANC); akute Nekrose
Eine ANC tritt innerhalb der ersten 4 Wochen auf und beinhaltet eine unter-
schiedliche Menge an Flüssigkeit und solidem nekrotischen Material. Zu Beginn der
ersten Woche kann es schwer sein eine ANC von der APFC abzugrenzen. Das
entscheidende Kriterium ist die fehlende Perfusion von Pankreasgewebe. Eine ANC
– singulär oder multipel – kommt sowohl im Pankreas als auch im angrenzenden
peripankreatischen Gewebe vor.
Walled-off Pancreatic Necrosis (WOPN); wandbildende Pankreasnekrose
Die WOPN besteht aus nekrotischem Material und ist umgeben von einer radio-
logisch abgrenzbaren Gewebekapsel. Gewöhnlich entsteht die WOPN etwa
4 Wochen nach der AP aus einer ANC. Im Unterschied zur Pseudozyste (rein
flüssiger Inhalt) enthält sie auch nekrotisches solides Material.
11
Infizierte Nekrose
Die Diagnose einer infizierten Nekrose sollte anhand von klinischen Kriterien gestellt
werden. Bildgebend kann sich Gas innerhalb der Nekrose darstellen, aber auch hier
ist die Klinik führend (CAVE: asymptomatische Fistelung zum Gastrointestinaltrakt
führt zu Gas in der Nekrose, ohne Infektionszeichen). Im Zweifel kann eine Fein-
nadelbiopsie mit anschließender mikrobiologischer Diagnostik durchgeführt
werden, ist aber im Regelfall nicht erforderlich.
Zu den systemischen Komplikationen der AP gehören das respiratorische, das renale
oder das kardiovaskuläre Organversagen [8]. Dies schließt sowohl die akute Exazer-
bation einer Begleiterkrankung als auch ein neu auftretendes Organversagen ein. Für
das Multiorganversagen müssen mindestens 2 der 3 oben genannten Systeme
betroffen sein [8]. Hierbei ist es wichtig zu differenzieren, ob das Organversagen
weniger oder länger als 48 Stunden besteht. Aus dieser Unterscheidung resultiert die
Einteilung des Schweregrads der Pankreatitis (mäßig schwer oder schwer). Zur
klinischen Entscheidungshilfe, ob ein Organversagen vorliegt, dient der modifizierte
Marshall-Score.
Organsystem Score 0 1 2 3 4
respiratorisch (PaO2/FiO2)
> 400 301–400 201–300 101–200 ≤ 100
renal Serumkreatinin (µmol/l) Serumkreatinin (mg/dl)
≤ 134 134–169 170–310 311–439 > 439
< 1,4 1,4–1,8 1,9–3,6 3,6–4,9 > 4,9
systolischer Blutdruck (mmHg)
> 90 < 90, Ansprechen auf Flüssigkeit
< 90, kein Ansprechen auf Flüssigkeit
< 90 pH < 7,3
< 90 pH < 7,2
Tab. 1: Modifizierter Marshall-Score.
Ein Wert > 2 definiert das Organversagen innerhalb eines Organsystems.
Therapie
Monitoring
Alle Patienten sollten die ersten 24–48 Stunden nach Aufnahme intensiv überwacht
werden. Die wichtigen Parameter sind:
– Herzfrequenz, 3-Kanal-EKG, Blutdruck und Sauerstoffsättigung
12
– Blutgasanalyse in Anbetracht der klinischen Situation (Sauerstoffsättigung < 90%)
– Urinausscheidung zur frühzeitigen Diagnose eines Nierenversagens
– Elektrolyte
– Glukose i. S. (Hyperglykämie begünstigt Sekundärinfektionen einer Pankreas-
nekrose)
Volumen- und Elektrolytsubstitution
Bei einer AP entsteht ein retroperitoneales Ödem und die Permeabilität der Gefäße ist
erhöht. Die Folge sind massive Flüssigkeitsverschiebungen und Hypovolämie. Die
Volumenersatztherapie ist die wichtigste Maßnahme, um die Mortalität des Patienten
zu reduzieren. Werden innerhalb der ersten 24 Stunden weniger als 3,5 Liter
Flüssigkeit infundiert, steigt die Mortalität auf bis zu 61%. Jeder Anstieg des Harnstoffs
i. S. um 5 mg/dl innerhalb der ersten 48 Stunden als Zeichen der prärenalen Nieren-
insuffizienz erhöht die Mortalität um den Faktor 2,2 [9]. Entscheidend ist auch die
Geschwindigkeit und Menge der Flüssigkeitssubstitution. Empfohlen ist eine Therapie
mit 5–10 ml/kg/h. Eine aggressivere Substitution bewirkt eine höhere Rate an Kompli-
kationen (Sepsis, abdominales Kompartmentsyndrom) und einen längeren Aufenthalt
auf der Intensivstation. Ebenso wichtig wie ein frühzeitiger Flüssigkeitsersatz ist die
Reduktion der Flüssigkeitsgabe nach Erreichen der unten genannten Zielparameter
[6]. Der Erfolg der Flüssigkeitstherapie kann auch anhand folgender Parameter
evaluiert werden:
– Herzfrequenz < 120 Schläge/min
– mittlerer arterieller Druck zwischen 65 und 85 mmHg
– Urinausscheidung > 0,5 ml/kg/h
– Hämatokrit zwischen 35 und 44%
Zur Überwachung der Flüssigkeitssubstitution auf der Intensivstation wird die invasive
Messung mittels Thermodilutionssystem empfohlen.
Auch die Wahl der geeigneten Flüssigkeit bestimmt die Prognose. Kristalloide sind den
kolloidalen Flüssigkeiten überlegen. Dabei sind Ringer-Lösungen den klassischen
Kochsalzzubereitungen vorzuziehen [10]. Der Vorteil von Ringer-Laktat oder Ringer-
Acetat liegt in der blutplasmaähnlichen Zusammensetzung. Ebenso können Laktat
oder Acetat die Anionenlücke zur Wahrung der Elektroneutralität ausgleichen.
Infusionen von Ringer-Laktat können zudem die Inzidenz des SIRS innerhalb der
13
ersten 24 Stunden reduzieren [6]. Aufgrund der Zusammensetzung ist Ringer-Laktat
bei Patienten mit Hyperkalzämie kontraindiziert.
Abgeleitet aus den Empfehlungen zur Sepsistherapie sollten kolloidale Lösungen wie
Hydroethylstärke nicht mehr verwendet werden. Die Rate an Nierenversagen und
Nierenersatztherapie ist signifikant erhöht. Eine seltene Komplikation des aggressiven
Flüssigkeitsmanagements ist das abdominale Kompartmentsyndrom. Es ist definiert
durch einen intra-abdominalen Druck > 25 mmHg mit begleitendem Organversagen.
Ernährung
Die vollständige Nahrungskarenz hat keinen positiven Effekt auf den Krankheits-
verlauf. Sie ist sogar mit einer erhöhten Komplikationsrate assoziiert. Patienten mit
einer AP sollten eher enteral als parenteral ernährt werden, weil damit Komplikationen
durch intravenöse Katheter vermieden werden, der Verlauf der Pankreatitis nicht
negativ beeinflusst wird und die Kosten 8-fach niedriger sind.
Analgesie
Das Hauptproblem eines Patienten mit AP sind die heftigen, teils unerträglichen
gürtelförmigen Schmerzen. Eine effiziente und ausreichende Analgesie ist daher
unverzichtbar. Empfohlen wird eine Behandlung nach dem Stufenschema der WHO,
die auch Opiate einschließt.
Antibiose
Die Vorstellungen zur Antibiotikatherapie haben sich in den letzten Jahren mehrfach
geändert. Eine prophylaktische Therapie ist bei AP ohne nachweisbaren Vorteil,
während eine frühzeitige Behandlung der infizierten Pankreasnekrose (oder anderer
infektiöser Komplikationen) lebensrettend sein kann.
Management der nekrotisierenden Pankreatitis
Die Therapie einer Nekrose sollte bei einer infizierten, nicht jedoch bei einer sterilen
Nekrose erfolgen. Da eine offene Operation stets ein SIRS provoziert, ist die Mortalität
bei offener und frühzeitiger Nekrosektomie sehr hoch (47%). Wenn eine offene
Nekrosektomie unvermeidbar ist, sollte sie durch konservative Maßnahmen (perku-
tane Drainage, resistenzgerechte Antibiose) bis zur 4. Woche verzögert werden.
14
Minimalinvasive Verfahren, wie z. B. die perkutane Drainage, die endoskopische oder
die laparoskopische Nekrosektomie, können den OP-Zeitpunkt verzögern, in zwei
Drittel der Fälle sogar vollständig ersetzen. Wenig invasiv sind die transgastrische und
die transduodenale Nekrosektomie. Studien berichten über gute Ergebnisse, jedoch
bleiben diese Behandlungsoptionen vorerst spezialisierten Zentren vorbehalten [11].
Zuletzt sei der Step-up-Approach genannt, der aus einer frühen perkutanen Drainage
und bei Bedarf aus einer minimalinvasiven retroperitonealen Nekrosektomie besteht.
Dieser Step-up-Approach führte in Studien zu einem signifikant besseren Outcome der
Patienten [12].
Literatur:
1. Peery AF, Dellon ES, Lund J, Crockett SD, McGowan CE, Bulsiewicz WJ, et al.
Burden of gastrointestinal disease in the United States: 2012 update. Gastro-
enterology. 2012;143(5):1179–87.e1–3.
2. Hernández CA, Lerch MM. Sphincter stenosis and gallstone migration through
the biliary tract. Lancet. 1993;341(8857):1371–3.
3. Maléth J, Balázs A, Pallagi P, Balla Z, Kui B, Katona M, et al. Alcohol disrupts
levels and function of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
to promote development of pancreatitis. Gastroenterology. 2015;148(2):
427–39.e16.
4. Gress TM, Müller-Pillasch F, Lerch MM, Friess H, Büchler M, Beger HG, et al.
Balance of expression of genes coding for extracellular matrix proteins and extra-
cellular matrix degrading proteases in chronic pancreatitis. Z Gastroenterol.
1994;32(4):221–5.
5. Keim V, Bauer N, Teich N, Simon P, Lerch MM, Mössner J. Clinical charac-
terization of patients with hereditary pancreatitis and mutations in the cationic
trypsinogen gene. Am J Med. 2001;111(8):622–6.
6. Working Group IAP/APA Acute Pancreatitis Guidelines. IAP/APA evidence-
based guidelines for the management of acute pancreatitis. Pancreatology. 2013;
13(4 Suppl 2):e1–15.
7. Banks PA, Bollen TL, Dervenis C, Gooszen HG, Johnson CD, Sarr MG, et al.
Classification of acute pancreatitis – 2012: revision of the Atlanta classification
and definitions by international consensus. Gut. 2013;62(1):102–11.
15
8. Buter A, Imrie CW, Carter CR, Evans S, McKay CJ. Dynamic nature of early
organ dysfunction determines outcome in acute pancreatitis. Br J Surg. 2002;
89(3):298–302.
9. Wu BU, Johannes RS, Sun X, Conwell DL, Banks PA. Early changes in blood
urea nitrogen predict mortality in acute pancreatitis. Gastroenterology. 2009;
137(1):129–35.
10. Wu BU, Hwang JQ, Gardner TH, Repas K, Delee R, Yu S, et al. Lactated Ringer's
solution reduces systemic inflammation compared with saline in patients with
acute pancreatitis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2011;9(8):710–7.e1.
11. Seifert H, Biermer M, Schmitt W, Jürgensen C, Will U, Gerlach R, et al. Trans-
luminal endoscopic necrosectomy after acute pancreatitis: a multicentre study
with long-term follow-up (the GEPARD Study). Gut. 2009;58(9):1260–6.
12. van Santvoort HC, Besselink MG, Bakker OJ, Hofker HS, Boermeester MA,
Dejong CH, et al. A step-up approach or open necrosectomy for necrotizing
pancreatitis. N Engl J Med. 2010;362(16):1491–502.
16
Chronische Pankreatitis
R. Pfützer
Innere Medizin, Klinikum Döbeln
Die chronische Pankreatitis stellt eine fortschreitende entzündliche Erkrankung des
Pankreas dar, die durch irreversible morphologische Organveränderungen, rekurrente
oder andauernde abdominale Schmerzen und wiederkehrende akute Pankreatitis-
schübe gekennzeichnet ist. Im Verlauf der Erkrankung kommt es typischerweise zu
einem fibrotischen Umbau des Organs mit Kalzifikationen und Pankreasgangverände-
rungen, der zu einer exokrinen und später auch endokrinen Funktionseinschränkung
führt.
In westlichen Industrieländern werden rund 70% der chronischen Pankreatitiden im
Zusammenhang mit einem chronischen Alkoholabusus beobachtet. In den letzten
Jahren ist darüber hinaus das Rauchen als wichtiger unabhängiger Risikofaktor mehr
und mehr in den Vordergrund gerückt. Neuere Ansätze zur Klassifikation der
chronischen Pankreatitis wie die TIGAR-O- oder die MANNHEIM-Klassifikation haben
zunehmend diese und weitere ätiologische Faktoren, wie toxische, genetische oder
anatomische Ursachen in den Mittelpunkt gestellt. Neben einer rein beschreibenden
Funktion kann ein modernes Klassifikationssystem aber auch die Krankheitsaktivität
darstellen und – in Verbindung mit Scoring-Systemen – möglicherweise therapeu-
tische Entscheidungen erleichtern.
Da die Therapie der chronischen Pankreatitis letztlich eine Therapie der oben
genannten Endzustände ist, liegt ein wesentliches Augenmerk auf der Vermeidung der
auslösenden Noxen und der frühzeitigen Erkennung der Erkrankung. Obwohl
unbestreitbar Fortschritte bei der Bildgebung durch CT, MRT und besonders Endo-
sonografie zu verzeichnen sind, bleibt die frühe Diagnose schwierig. Umso wichtiger
ist die Optimierung des Risikoprofils bei Patienten mit hohem Risiko.
Sind exokrine und endokrine Insuffizienz einmal manifest, folgt die Diabetes-Therapie
gängigen Grundsätzen des Insulinmangel-Diabetes. Während bei der exokrinen
Insuffizienz klinisch die Einschränkung und somit auch der Ausgleich des Mangels der
Lipase im Vordergrund steht, sollte die Rolle von Proteasen und Amylase nicht außer
17
Acht gelassen werden. Bei der Schmerztherapie ist neben konsequenter Ausschöp-
fung der medikamentösen Optionen ein auf den Patienten zugeschnittenes Behand-
lungskonzept unter frühzeitiger Einbeziehung interventioneller und operativer Vor-
gehensweisen wichtig.
Zukünftige Behandlungsstrategien im Sinne einer kausalen Therapie werden sich vor
allem auf Mechanismen der Immunmodulation und der Fibrogenese konzentrieren.
Zum jetzigen Zeitpunkt existieren allerdings allenfalls vielversprechende tierexperi-
mentelle Ansätze, Studien am Menschen fehlen bislang.
18
Chirurgische Therapie zystischer Pankreastumoren
T. Hackert, M.W. Büchler
Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie, Universitätsklinikum
Heidelberg
Zystische Pankreastumoren haben in den vergangenen Jahren aufgrund der häufigen
Diagnose – auch im asymptomatischen Stadium – einen großen Stellenwert in der
klinischen Praxis gewonnen. Sie umfassen v. a. seröse (SCN) und muzinöse zystische
Neoplasien (MCN) sowie intraduktale papillär-muzinöse Neoplasien (IPMN). Da SCN
ein extrem niedriges Malignitätspotenzial aufweisen, besteht hier lediglich bei großen
Befunden (> 4 cm) mit Wachstumstendenz oder lokalen Kompressionssyndromen
eine Indikation zur Resektion. Im Gegensatz dazu weisen alle muzinös differenzierten
Neoplasien (MCN und IPMN) ein relevantes Malignitätspotenzial auf.
Bei MCN ist daher grundsätzlich eine Operationsindikation gegeben. Hier sollte nach
onkologischen Gesichtspunkten reseziert werden, da in ca. 20% der Fälle ein maligner
oder prämaligner Befund (High-Grade-Dysplasie) vorliegt. Hinsichtlich IPMN muss
zwischen den 3 bildmorphologischen Typen Seitengang-, Hauptgang- und Mixed-
Type-IPMN differenziert werden. Während bei Hauptgang- und Mixed-Type-IPMN ein
sehr hohes Malignitätsrisiko von ca. 70% besteht, ist dies bei alleiniger Seitengang-
Beteiligung niedriger. Daher sollten Hauptgang- und Mixed-Type-IPMN immer bei
Diagnosestellung – unter Berücksichtigung von Komorbiditäten und individuellem
Patientenrisiko – onkologisch reseziert werden. Dies beinhaltet eine formale Resektion
(Whipple-Operation, Linksresektion oder totale Pankreatektomie) mit entsprechender
Lymphadenektomie. Bei Seitengang-IPMN bestehen nach wie vor kontroverse
Ansichten bezüglich der grundsätzlichen Strategien Resektion versus Überwachung.
Trotz des Versuchs in Konsensus-Publikationen das Management der Seitengang-
IPMN zu definieren, bleiben bislang viele Aspekte zu deren Überwachung und
Therapie unklar. Die Empfehlungen, dass bei Seitengang-IPMN mit einer Größe
> 3 cm, bildmorphologischem Nachweis sogenannter intramuraler Knötchen oder
einer Symptomatik (sog. Fukuoka-Kriterien) die operative Resektion indiziert ist,
können nach Evaluation von großen Kollektiven chirurgisch resezierter Patienten nicht
als endgültig angesehen werden. Auch bei definitionsgemäß nicht zu operierenden
Seitengang-IPMN besteht bereits ein Malignitätsrisiko von 25–30%, ohne dass dies
anhand sicherer Kriterien vorhersagbar ist. Insbesondere die Tatsache, dass eine
19
rechtzeitige Resektion die Option einer tatsächlichen Heilung – v. a. bei In-situ- oder
nodal-negativen T1-Karzinomen in IPMN – bietet, rechtfertigt hier nach individueller
Abwägung des patientenspezifischen Risikoprofils das operative Vorgehen. Dies kann
oft als lokale Enukleation – d. h. als alleinige Ausschälung der zystischen Läsion ohne
Mitnahme von umgebendem Parenchym – mit geringem Risiko durchgeführt werden,
wobei der benigne Charakter des enukleierten Präparats orientierend im Schnellschnitt
bestätigt werden muss. Eine „Watch-and-Wait“-Strategie bei kleinen Seitengang-IPMN
< 2 cm Größe kann in erfahrenen Zentren erfolgen, sollte jedoch immer kritisch
evaluiert werden. Entscheidend in der Betreuung von IPMN-Patienten ist neben der
rechtzeitigen Entscheidung zur Operationsempfehlung auch eine lebenslange Über-
wachung, z. B. mit MR-Bildgebung, da ein Rezidivrisiko besteht. Da bislang noch keine
einfachen Marker zur Verfügung stehen, um eine valide Stratifizierung von IPMN-
Patienten mit Blick auf ihr individuelles Malignitätsrisiko vorzunehmen, sind v. a. bei
Seitengang-IPMN klinische Erfahrung und ggf. individuelle Entscheidungen erforder-
lich, um einer Progression zum Pankreaskarzinom und damit gravierenden Folgen für
den Patienten zuvorzukommen.
20
NASH, ASH und Hämochromatose
H. Wittenburg
Medizinische Klinik II, HELIOS Klinik Schleswig
Genetische Variation spielt eine wesentliche Ursache für das Risiko der Entwicklung
und den Verlauf zahlreicher Lebererkrankungen. In den letzten Jahren und Jahr-
zehnten haben wesentliche Fortschritte im Verständnis der genetischen Varianten und
deren Assoziationen mit Lebererkrankungen nicht nur die Entwicklung neuer patho-
physiologischer Konzepte, sondern auch den tatsächlichen klinischen Einsatz
gezielter genetischer Untersuchungen, u. a. zur Diagnostik und Prognosebestimmung,
ermöglicht. Hierbei kann man konzeptionell monogenetische Erkrankungen, bei denen
die Mutation eines einzelnen Gens ein hohes Risiko einer Erkrankung bedingt, von
komplexen Erkrankungen, bei denen die Interaktionen zahlreicher genetischer
Varianten mit weiteren Faktoren das Krankheitsrisiko bestimmen, unterscheiden.
Beispiele für komplexe genetische Lebererkrankungen sind die nicht-alkoholische
(NASH) und die alkoholische Steatohepatitis (ASH). Ein Beispiel für eine mono-
genetische Lebererkrankung ist die Eisenspeicherkrankheit Hämochromatose, die
häufigste Erbkrankheit in Europa. Verschiedene Mutationen können zur Eisen-
überladung des Körpers und zur Eisenanreicherung in parenchymatösen und endo-
krinen Organen führen. Den verschiedenen Mutationen gemeinsam ist, dass sie in
einer zu geringen Produktion des Hormons Hepcidin resultieren, das die enterale
Eisenaufnahme reguliert. In ca. 90% der Patienten keltischer Abstammung ist die
homozygote Variante p.Cys282Tyr (C282Y) des HFE-Gens für die Hämochromatose
verantwortlich. Eine weitere Variante des HFE-Gens, p.His63Asp (H63D), ist noch
häufiger, führt aber auch homozygot zu keiner Eisenüberladung. Ein kleiner Teil der
Patienten weist aber eine Compound-Heterozygotie auf, d. h. ist Träger von einem
C282Y-Allel und einem H63D-Allel. Wird eine Hämochromatose vermutet und sind
Serumferritin und Transferrinsättigung erhöht, kann beim Nachweis einer C282Y-
Homozygotie zur Diagnostik der Erkrankung auf eine Leberbiopsie verzichtet werden.
Die Penetranz einer homozygoten C282Y-Variante des HFE-Gens ist aber nicht
vollständig, d. h. nicht alle Träger dieser genetischen Variante entwickeln eine Eisen-
überladung und klinisch eine Hämochromatose. Faktoren, die zu einer Eisenüber-
ladung beitragen, sind u. a. das männliche Geschlecht, erhöhter Alkoholkonsum
(Alkohol hemmt die Sekretion von Hepcidin) und das Vorliegen einer Fettleber bei
21
metabolischem Syndrom. Andererseits gibt es Hinweise darauf, dass Varianten des
HFE-Gens zur Entwicklung einer NASH beitragen können. Die NASH und die ASH
sind verwandte Erkrankungen, die jeweils durch eine Steatose der Leber und das
mögliche Fortschreiten zu einer Steatohepatitis, Fibrose und Zirrhose sowie ein
erhöhtes Risiko der Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms gekennzeichnet
sind. NASH und ASH unterscheiden sich aber im Risikoprofil, das der Erkrankung
zugrunde liegt. Bei der NASH stehen Adipositas, Diabetes mellitus Typ 2, Lipidstoff-
wechselstörungen und die Insulinresistenz im Vordergrund. Bei der ASH ist der
wesentliche pathophysiologische Faktor definitionsgemäß ein erhöhter Alkohol-
konsum. NASH und ASH ähneln sich nicht nur klinisch, sondern teilen auch gemein-
same genetische Risikofaktoren. Hierbei handelt es sich aber (anders als zum Beispiel
bei den vergleichsweise seltenen Mutationen des HFE-Gens, die zur Eisenüberladung
führen) um zum Teil häufig in der Bevölkerung vorkommende Polymorphismen, die
alleine nur zu einer geringen Erhöhung des individuellen Risikos führen. Wesentliche
genetische Risikovarianten für NASH und ASH sind Polymorphismen der Gene
PNPLA3, TM6SF2 und MBOAT7. Diesen Genen gemeinsam ist – passend zur
Leberzellverfettung bei NASH und ASH – eine jeweilige Rolle im Lipidstoffwechsel.
Von besonderem Interesse ist die p.I148M-Variante des PNPLA3-Gens, die mit der
NASH, ASH und dem HCC-Risiko assoziiert ist. Patienten mit Steatohepatitis und
Risikoallel des PNPLA3 scheinen zudem besonders gut auf eine Diät und Lebens-
stilveränderungen anzusprechen. Dieses Beispiel zeigt, dass die Kenntnis genetischer
Risikovarianten nicht nur das pathophysiologische Verständnis erweitert, sondern zur
Einschätzung des individuellen Risikos eines Fortschreitens der Erkrankung und der
Entwicklung von Komplikationen beitragen kann und individuelle Therapieempfeh-
lungen beeinflusst.
Weiterführende Literatur:
1. Powell LW, Seckington RC, Deugnier Y. Haemochromatosis. Lancet. 2016;
388(10045):706–16.
2. Dröge C, Häussinger D, Keitel V. Genetic variants in adult liver diseases.
Z Gastroenterol. 2015;53(12):1436–46.
22
3. Stickel F, Moreno C, Hampe J, Morgan MY. The genetics of alcohol dependence
and alcohol-related liver disease. J Hepatol. 2017;66(1):195–211.
4. Karlsen TH, Lammert F, Thompson RJ. Genetics of liver disease: From patho-
physiology to clinical practice. J Hepatol. 2015;62(1 Suppl):S6–S14.
23
Cystic diseases of the liver
J.P.H. Drenth
Department of Gastroenterology and Hepatology, Radboud UMC, Nijmegen, The
Netherlands
Polycystic liver disease (PLD) is associated with two genetically distinct diseases: as
a primary phenotype in isolated polycystic liver disease (ADPLD) and as an extrarenal
manifestation in autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD). Processes
involved in hepatic cystogenesis include ductal plate malformation with concomitant
abnormal fluid secretion, altered cell-matrix interaction and cholangiocyte hyper-
proliferation. PLD is usually a benign disease, but can cause debilitating abdominal
symptoms in some patients. The main risk factors for growth of liver cysts are female
sex, exogenous oestrogen use and multiple pregnancies. Current radiological and
surgical therapies for symptomatic patients include aspiration-sclerotherapy,
fenestration, segmental hepatic resection and liver transplantation. These invasive
procedures may provide relief through liver volume reduction in selected cases. Apart
from liver transplantation, none of the currently available options have been shown to
change the natural course of the disease. In addition, there is no consensus on the
optimal timing or optimal procedure to be carried out. Although all procedures listed
here are technically feasible, they do carry the risk of considerable morbidity, and
potential benefits should be weighed carefully against the drawbacks of the individual
procedures. This lecture will focus on the differential diagnosis and various invasive
and medical treatment options for PLD. In addition the lecture will highlight the various
parameters that have been discovered that predict treatment success of the
somatostatin analogues.
24
Chronische Pankreatitis – Genetik
J. Rosendahl
Klinik für Innere Medizin I, Universitätsklinikum Halle
Bei einigen Pankreaserkrankungen wurden in den letzten Jahren genetische Ursachen
identifiziert, welche das Verständnis der Pathogenese verbessert haben. Durch den
Einsatz verschiedener Untersuchungsmethoden, bei denen einerseits biologisch-
mechanistisch Kandidatengene, andererseits genomweit Patienten untersucht
wurden, konnten diese Assoziationen beschrieben werden. In manchen Fällen können
die genetischen Veränderungen bei der Diagnosestellung hilfreich sein, haben aber in
den meisten Fällen keine therapeutische Konsequenz. Aufgrund der sich rapide weiter
entwickelnden Technologie auf dem Gebiet der Gentherapie ist es jedoch möglich,
dass identifizierte genetische Veränderungen künftig einen Ansatzpunkt für thera-
peutische Interventionen darstellen. Ein interessantes Beispiel für die Identifikation von
genetischen Assoziationen stellt die chronische Pankreatitis dar. Hier konnte in den
letzten Jahrzehnten aufgrund der genetischen Daten ein pathogenetisches Konzept
für die Erkrankung entwickelt werden.
Chronische Pankreatitis
Bei der chronischen Pankreatitis (CP) sind genetische Ursachen als Grundlage der
Erkrankung seit 2 Jahrzehnten bekannt. Comfort und Steinberg konnten bereits 1952
einen ersten Familienstammbaum mit offensichtlich autosomal-dominant vererbter CP
beschreiben [1]. 4 Jahrzehnte später wurde über Kopplungsanalysen als ursächliches
Gen das kationische Trypsinogen (PRSS1) mit der häufigsten Mutation p.R122H
identifiziert [2]. Weitere genetische Assoziationen bestehen mit Mutationen in Genen
wie dem Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR), dem Serin-
Protease-Inhibitor Kazal Typ 1 (SPINK1), dem Chymotrypsin C (CTRC), der Carboxy-
peptidase A1 (CPA1) und der Carboxylester-Lipase (CEL) [3–8]. Die genannten Gene
sind vor allem bei Patienten mit ungeklärter Ätiologie von Bedeutung, wohingegen
PRSS1-Varianten meist eine positive Familienanamnese bedingen.
Pathogenetisch scheint in allen Fällen ein Ungleichgewicht in der Verdauungs-
enzymkaskade vorzuliegen. Durch die genetischen Veränderungen wird die zentrale
Protease Trypsin intrapankreatisch vermehrt freigesetzt oder nicht ausreichend
25
inhibiert und führt somit zu einer frühzeitigen Aktivierung der Verdauungsenzym-
kaskade (Abb. 1). Die Idee für dieses Konzept, welches eine Selbstverdauung des
Pankreas als Ursache der CP annimmt, wurde vor über 100 Jahren von Hans Chiari
formuliert [9].
Abb. 1: Pathogenetisches Modell der Entstehung einer genetisch bedingten CP (mod.
nach [6]). Genetische Veränderungen im PRSS1 (kationisches Trypsinogen) bedingen
eine Zunahme („gain of function“) der intrapankreatischen Aktivierung von Trypsin.
Diese verändert das Gleichgewicht von Proteasen und deren Gegenspielern
zugunsten einer Selbstverdauung des Pankreas. Genetische Veränderungen im
SPINK1 (Serin-Protease-Inhibitor Kazal Typ 1) und CTRC (Chymotrypsin C) führen
aufgrund des Funktionsverlusts („loss of function“) der Proteine zu einer verminderten
Hemmung oder einem verminderten Abbau von Trypsin innerhalb des Pankreas.
Somit wird die Verdauungsenzymkaskade aktiviert und eine Autodigestion des
Pankreas resultiert.
Im Gegensatz zur nicht-alkoholischen CP sind die bisher beschriebenen genetischen
Veränderungen bei der alkoholischen CP selten. Hier liegt eine Assoziation mit der
p.N34S-Variante im SPINK1 und der p.R254W-Variante im CTRC sowie mit häufigen
Varianten, sogenannten „Single Nucleotide Polymorphisms“ (SNP) im PRSS1- und
CLDN2-MORC4 (Claudin 2, MORC Family Zinc Finger)-Lokus vor [10, 11]. Vergleich-
bar wie bei der akuten Pankreatitis ist die Stärke der genetischen Assoziation bei der
alkoholischen CP geringer als bei der nicht-alkoholischen CP. Es scheint, dass
genetische Veränderungen bei den Patienten ohne exogene Noxen wie Alkohol und
Nikotin, bei Vorliegen einer eindeutigen Familienanamnese die Entstehung der
26
Erkrankung alleine erklären, wohingegen bei dem größten Teil der Patienten gene-
tische Veränderungen in Kombination mit Umweltfaktoren wie Rauchen und Alkohol-
konsum ursächlich sind. Es muss an dieser Stelle angemerkt werden, dass bei einem
großen Teil der Patienten mit einer CP bis heute keine genetische Veränderung
identifiziert werden kann.
Aktuell ergeben sich für die Behandlung der Patienten mit einer genetisch bedingten
CP im klinischen Alltag keine Konsequenzen. Patienten mit einer CP ungeklärter
Ätiologie kann eine genetische Untersuchung nach entsprechender Aufklärung unter
Beachtung des Gendiagnostikgesetzes angeboten werden. Hierbei scheint es sinnvoll,
die bekannten Varianten des PRSS1-Gens (p.N29I, p.R122H) und das CPA1-Gen zu
untersuchen. In der kürzlich erschienenen Leitlinie zur CP wird empfohlen Varianten
des PRSS1 zu untersuchen. Die Untersuchung aller weiteren Gene sollte nur in
Forschungsarbeiten erfolgen [12].
Zystische Fibrose
Mit einer Inzidenz von 1:2500 ist die zystische Fibrose (CF) eine der häufigsten mono-
genetischen Erkrankungen in der kaukasischen Bevölkerung. Das CFTR-Gen ist auf
dem langen Arm des Chromosom 7 lokalisiert (7q31) und umfasst 24 Exone [13–15].
Eine detaillierte und ständig aktualisierte Auflistung aller bekannten genetischen
Veränderungen ist unter http://www.genet.sickkids.on.ca/StatisticsPage.html abrufbar.
Prognostisch entscheidend für den Verlauf der Erkrankung ist in den meisten Fällen
der pulmonale Phänotyp. Da etwa 1–2% der CF-Patienten eine CP aufweisen, war es
naheliegend, dass genetische Veränderungen des CFTR bei der Pathogenese eine
Rolle spielen [16].
Insgesamt scheint die Bedeutung von CFTR-Varianten für die Entstehung einer CP
jedoch geringer zu sein als bisher angenommen, da in den neueren Analysen die
Risikoerhöhung für eine CP niedriger war als in den früheren Studien. In den Analysen
zeigte sich, dass CFTR-Varianten häufig nur im komplexen Zusammenspiel mit
anderen assoziierten genetischen Varianten zur CP führen. Bei Patienten mit einer CP
und 2 CFTR-Varianten liegt in vielen Fällen mit einer sogenannten „CFTR-assoziierten
Erkrankung“ eine eigenständige Krankheitsentität vor. Demnach scheint die gene-
tische Untersuchung des CFTR bei Patienten mit einer CP nur dann sinnvoll, wenn
eine CF ausgeschlossen werden soll, wobei hier die akzeptierten Algorithmen
angewendet werden müssen.
27
Chronische Pankreatitis und Pankreaskarzinomrisiko
Bei Patienten mit einer CP ist das Risiko an einem Pankreaskarzinom zu erkranken
höher als in der Normalbevölkerung. Im Vergleich zu Patienten mit einer nicht
vererbten Form der CP, ist das Risiko bei Patienten mit einer hereditären CP unab-
hängig von der zugrunde liegenden genetischen Veränderung mit einer standardi-
sierten Inzidenz-Ratio von bis zu 53 noch deutlich höher [17]. Dieses Ergebnis wurde
in einer Metaanalyse bestätigt, in der für die hereditäre CP ein relatives Pankreas-
karzinomrisiko von 69 (56,4–84,4) angegeben wurde. Bei anderen Formen der CP war
das relative Risiko mit einem Faktor von 13,3 hingegen deutlich geringer (6,1–28,9)
[18]. Wahrscheinlich ist für die Entstehung eines Pankreaskarzinoms bei diesen
Patienten die lang anhaltende Inflammation der entscheidende Faktor und nicht die
zugrunde liegende genetische Veränderung. Aus diesem Grund scheint das Pankreas-
karzinom bei Patienten mit nicht-hereditärer CP wahrscheinlich nicht genetisch
determiniert zu sein.
Literatur:
1. Comfort MW, Steinberg AG. Pedigree of a family with hereditary chronic relapsing
pancreatitis. Gastroenterology. 1952;21(1):54–63.
2. Whitcomb DC, Gorry MC, Preston RA, Furey W, Sossenheimer MJ, Ulrich CD,
et al. Hereditary pancreatitis is caused by a mutation in the cationic trypsinogen
gene. Nat Genet. 1996;14(2):141–5.
3. Sharer N, Schwarz M, Malone G, Howarth A, Painter J, Super M, et al. Mutations
of the cystic fibrosis gene in patients with chronic pancreatitis. N Engl J Med.
1998;339(10):645–52.
4. Cohn JA, Friedman KJ, Noone PG, Knowles MR, Silverman LM, Jowell PS.
Relation between mutations of the cystic fibrosis gene and idiopathic pancreatitis.
N Engl J Med. 1998;339(10):653–8.
5. Witt H, Luck W, Hennies HC, Classen M, Kage A, Lass U, et al. Mutations in the
gene encoding the serine protease inhibitor, Kazal type 1 are associated with
chronic pancreatitis. Nat Genet. 2000;25(2):213–6.
28
6. Rosendahl J, Witt H, Szmola R, Bhatia E, Ozsvári B, Landt O, et al. Chymotrypsin
C (CTRC) variants that diminish activity or secretion are associated with chronic
pancreatitis. Nat Genet. 2008;40(1):78–82.
7. Witt H, Beer S, Rosendahl J, Chen JM, Chandak GR, Masamune A, et al.
Variants in CPA1 are strongly associated with early onset chronic pancreatitis.
Nat Genet. 2013;45(10):1216–20.
8. Fjeld K, Weiss FU, Lasher D, Rosendahl J, Chen JM, Johansson BB, et al. A
recombined allele of the lipase gene CEL and its pseudogene CELP confers
susceptibility to chronic pancreatitis. Nat Genet. 2015;47(5):518–22.
9. Chiari H. Über Selbstverdauung des menschlichen Pankreas. Z Heilkd. 1896;
17:69–96.
10. Witt H, Luck W, Becker M, Böhmig M, Kage A, Truninger K, et al. Mutation in the
SPINK1 trypsin inhibitor gene, alcohol use, and chronic pancreatitis. JAMA. 2001;
285(21):2716–7.
11. Whitcomb DC, LaRusch J, Krasinskas AM, Klei L, Smith JP, Brand RE, et al.
Common genetic variants in the CLDN2 and PRSS1-PRSS2 loci alter risk for
alcohol-related and sporadic pancreatitis. Nat Genet. 2012;44(12):1349–54.
12. Hoffmeister A, Mayerle J, Beglinger C, Büchler MW, Bufler P, Dathe K, et al. S3-
Leitlinie Chronische Pankreatitis: Definition, Ätiologie, Diagnostik, konservative,
interventionell endoskopische und operative Therapie der chronischen Pankrea-
titis. Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechsel-
krankheiten (DGVS). Z Gastroenterol. 2012;50(11):1176–224.
13. Riordan JR, Rommens JM, Kerem B, Alon N, Rozmahel R, Grzelczak Z, et al.
Identification of the cystic fibrosis gene: cloning and characterization of comple-
mentary DNA. Science. 1989;245(4922):1066–73.
14. Kerem B, Rommens JM, Buchanan JA, Markiewicz D, Cox TK, Chakravarti A, et
al. Identification of the cystic fibrosis gene: genetic analysis. Science. 1989;
245(4922):1073–80.
15. Zielenski J, Rozmahel R, Bozon D, Kerem B, Grzelczak Z, Riordan JR, et al.
Genomic DNA sequence of the cystic fibrosis transmembrane conductance regu-
lator (CFTR) gene. Genomics. 1991;10(1):214–28.
16. Shwachman H, Lebenthal E, Khaw KT. Recurrent acute pancreatitis in patients
with cystic fibrosis with normal pancreatic enzymes. Pediatrics. 1975;55(1):
86–95.
29
17. Lowenfels AB, Maisonneuve P, DiMagno EP, Elitsur Y, Gates LK Jr, Perrault J,
et al. Hereditary pancreatitis and the risk of pancreatic cancer. International
Hereditary Pancreatitis Study Group. J Natl Cancer Inst. 1997;89(6):442–6.
18. Raimondi S, Lowenfels AB, Morselli-Labate AM, Maisonneuve P, Pezzilli R.
Pancreatic cancer in chronic pancreatitis; aetiology, incidence, and early detec-
tion. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2010;24(3):349–58.
30
Genetik chronisch entzündlicher Darmerkrankungen
J. Hampe
Medizinische Klinik 1, Universitätsklinikum Dresden
Eine familiäre Häufung der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED)
Morbus Crohn und Colitis ulcerosa wurde für beide Erkrankungen bereits kurz nach
ihrer Erstbeschreibung berichtet. Diese familiäre Häufung rückte dann in den 1990er-
Jahren auch dank neuerer sauberer epidemiologischer Studien wieder in den
Mittelpunkt des wissenschaftlichen Interesses. Sowohl eine erhöhte Konkordanz der
Erkrankungen bei eineiigen Zwillingen als auch ein erhöhtes Geschwisterrisiko in
CED-Familien konnten gezeigt werden. Dabei liegt z. B. die Konkordanz von eineiigen
Zwillingen bei M. Crohn bei ca. 50%, während sie bei zweieiigen Zwillingen lediglich
ca. 4% beträgt. Das relative Geschwisterrisiko wurde für diese Erkrankungen mit bis
zu 50-fach erhöht berichtet. Damit stellen die CED sogenannte „komplexe genetische
Erkrankungen“ dar – d. h. die Ätiologie setzt sich aus Umweltfaktoren und erblicher
Veranlagung zusammen. Aufgrund der recht starken erblichen Komponenten bei den
CED haben diese Erkrankungen für die prinzipielle Aufklärung genetischer Kom-
ponenten solcher komplexer Phänotypen eine Pionierfunktion innegehabt. Die
Publikation der ersten genomweiten Kopplungsstudie beim M. Crohn im Jahr 1996 und
die Identifikation des ersten Risikogenes (NOD2) im Jahr 2001 haben daher über die
CED-Szene hinaus ein breites wissenschaftliches Echo gefunden. Dank großer
Kohorten und neuer, preiswerter Genotypisierungsverfahren sind heute über
200 gesicherte, mit den CED assoziierte Genloci bekannt.
Was sind die praktischen Folgerungen aus diesen Forschungsergebnissen für die
klinische CED? Zum einen kann man festhalten, dass eine individuelle prädiktive
genetische Diagnostik bei CED aufgrund dieser (häufigen) Genvarianten nicht sinnvoll
und gerechtfertigt ist. Die CED bleibt also eine klinische Diagnose. Auch zur Therapie-
steuerung, z. B. mit Anti-TNF-Agenzien, sind diese Varianten nicht geeignet. Zum
anderen gibt es aber eine Subgruppe von Patienten, vor allem mit Manifestation im
Kindesalter, deren CED klinisch zunächst als klassische CED eingeordnet werden, bei
denen aber seltene genetisch determinierte Immundefekte, z. B. im Interleukin (IL)-10-
Rezeptor oder in kostimulatorischen Molekülen, vorliegen. Hier sollte eine genetische
31
Diagnostik mittels Genomsequenzierung erfolgen, da diese therapeutische Konse-
quenzen für die Patienten hat. Diese Patienten sprechen typischerweise auf die
klassische CED-Therapie nicht an, sondern benötigen eine auf den jeweiligen Immun-
defekt zugeschnittene Therapie, die auch eine Knochenmarktransplantation ein-
schließen kann.
Die Fortschritte im Verständnis der genetischen Ätiologie haben aber vor allem unser
Krankheitsverständnis für die CED verändert: Die Gendefekte ordnen sich in große
biologische Mechanismen wie Barrierestörung in der Interaktion mit der intestinalen
Mikrobiota, Autophagie und T-Zell-Immunität ein. Gleichzeitig wachsen genetische
Ätiologie, funktionelle Immunologie und neue Therapieprinzipien zusammen – wie
aktuell in den neuen Anti-IL-12- und JAK3-Inhibitortherapien zu sehen ist.
32
Sedierung und Prophylaxe von Blutungskomplikationen in der
Endoskopie
J. Mayerle
Medizinische Klinik und Poliklinik II, Klinikum der LMU München - Großhadern
Seit Mitte der 1990er-Jahre dokumentieren wir in Deutschland eine steigende
Sedierungsfrequenz bei endoskopischen Eingriffen (1995: 9%; 2006: 88%) und folgern
daraus, dass jedem Patienten vor der Endoskopie eine Sedierung angeboten werden
soll (Evidenzstärke 5, Empfehlungsgrad A, Konsens). Eine Aussage zur Beeinflussung
der Komplikationsrate (durch den endoskopischen Eingriff) bei Verzicht auf eine
Sedierung ist nicht möglich (Evidenzstärke 5, Konsens). Die Hypothese, dass bei
erhaltenen Schmerzreizen weniger Perforationen bei Koloskopie auftreten, ist nicht
belegt.
Für eine Sedierung sprechen folgende Befunde:
– Die Polypendetektionsrate bei sedierten Patienten ist signifikant höher (Radaelli et
al. Am J Gastroenterol. 2008;103(5):1122–30).
– Eine Sedierung verdoppelt die Wahrscheinlichkeit für eine komplette Koloskopie
(Cohen et al. Am J Gastroenterol. 2006;101(5):967–74).
– Eine Endoskopie unter Sedierung wird in 40–60% der Fälle mit dem Ziel eines
erhöhten Patientenkomforts (Subramanian et al. J Clin Gastroenterol. 2005;39(6):
516–9) gewünscht, sowie um die Untersuchungsqualität zu steigern (Abraham et al.
Am J Gastroenterol. 2004;99(9):1692–9).
Propofol als kurz wirksames Sedativum mit einem minimalen analgetischen Effekt hat
in Deutschland die höchste Verbreitung. Der sedierende Effekt von Propofol beruht auf
einer Akkumulation von GABA. Propofol ist hochgradig lipophil und entfaltet seine
Wirkung innerhalb von 30–45 Sekunden. Durch die rasche hepatische Metabolisierung
hält der Sedationseffekt für 4–8 Minuten an. Nach der Leitlinie von 2014 sollte Propofol
als Monotherapie in Form der intermittierenden Bolusapplikation verabreicht werden.
(Evidenzstärke 1b, Empfehlungsgrad B, starker Konsens [5/16]). Die Komplikations-
rate bei Sedierung durch einen Endoskopiker ist als sehr gering einzustufen: Bei
646.080 Fällen mit Propofolsedierung durch den Endoskopiker mussten 11 Patienten
intubiert werden, es traten keine permanenten neurologischen Schädigungen auf und
es gab 4 Todesfälle (2 Patienten mit Pankreaskarzinom, 1 Patient mit mentaler
33
Retardierung, 1 Patient mit schwerer dilatativer Kardiomyopathie [DCM]). Bei 489
(0,1%) von 569.220 Fällen musste eine temporäre Maskenbeatmung erfolgen (Rex et
al. Gastroenterology. 2009;137(4):1229–37).
Alternativ oder in Kombination können Benzodiazepine angewandt werden. Diese
induzieren eine Anxiolyse, Amnesie und Sedierung und wirken parallel antikonvulsiv
und muskelrelaxierend. Die Wirkung erklärt sich über die Bindung an den GABAA-
Rezeptor. Midazolam ist als kurz wirksames Benzodiazepin das in der Endoskopie am
häufigsten verwendete Sedativum. Wirkeintritt nach 1–3 Minuten, Wirkmaximum nach
3–4 Minuten, Wirkdauer 15–80 Minuten. (Carrougher et al. Gastrointest Endosc.
1993;39(3):396–9). Die Wirkung von Midazolam kann durch den Benzodiazepin-
spezifischen Antagonisten Flumazenil aufgehoben werden. Die antagonisierende
Wirkung auf die Midazolam-induzierte Sedierung und Amnesie ist stärker als auf die
Hypoventilation. Die Aufhebung der Midazolam-induzierten Atemdepression erfolgt
120 Sekunden nach intravenöser Flumazenilgabe.
Die Daten zu Wirkungsprofil und Komplikationen legen den Schluss nahe, Propofol
bevorzugt vor Midazolam bei Sedierungsbedarf in der Endoskopie zu verwenden
(Evidenzstärke 2b, Empfehlungsgrad A). Vorteile: kürzere Zeit bis zum Wirkungs-
eintritt, signifikant bessere Patientenkooperation, schnellere Erholungszeit für den
Patienten (Psychomotorik) (Ulmer et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2003;1(6):
425–32) und signifikant verbesserte Untersuchungsqualität (Meining et al. Endoscopy.
2007;39(4):345–9). Aus von der Autorin nicht nachvollziehbaren Gründen hat sich die
Empfehlung zur Kombinationstherapie mit Propofol und Midazolam zwischen der
Leitlinie von 2008 und der Leitlinie von 2014 gewandelt. Lautete die Empfehlung in der
Leitlinie von 2008: Eine Kombination von Propofol und Midazolam sollte erfolgen, so
lautet sie 2014: Eine Kombination von Propofol und Midazolam sollte NICHT erfolgen.
Der Evidenzgrad 1b wurde beibehalten, ebenso wie der Empfehlungsgrad B. Es liegen
seit 2008 keine neuen Studien zu diesem Thema vor. In der Praxis wird in der
stationären Versorgung meist die Empfehlung aus 2008 umgesetzt und somit werden
erhebliche Mengen Propofol eingespart und die retrograde Amnesie und anxiolytische
Wirkung des Midazolams genutzt. Klar belegt ist, dass die Kombinationstherapie
signifikant niedrigere Propofoldosen (< 0,001) mit einem Einspareffekt von 59%
benötigt, auf Kosten einer verdoppelten Aufwachzeit und einer verlängerten Dauer bis
zur Entlassung. Es fand sich kein Unterschied für die Stabilität der Vitalparameter
(VanNatta & Rex, Am J Gastroenterol. 2006;101(10):2209–17). In der ambulanten
Therapie überwiegt häufig der Nutzen der kurzen Halbwertszeit der Propofoltherapie
34
und die Leitlinie aus 2014 wird als Evidenz herangezogen. Bei Verwendung von kurz
wirksamen Hypnotika (Propofol) ist die Verkehrstauglichkeit nach 2 Stunden wieder
hergestellt (Riphaus et al. Endoscopy. 2006;38(7):677–83), allerdings gelten derzeit
noch die Empfehlungen der Fachgesellschaft für 24 Stunden weder aktiv noch passiv
am Straßenverkehr teilzunehmen (keine Evidenz).
Von berufspolitischer Bedeutung und auch vor dem Hintergrund der Vergütung stellt
die Leitlinie folgende Anforderungen an den die Sedierung durchführenden und für die
Sedierung verantwortlichen Arzt: Er soll in der Intensivmedizin erfahren sein. Er soll in
der Anwendung von Sedativa und Analgetika und damit in Kenntnis, Erkennung und
Behandlung der zu erwartenden Nebenwirkungen, einschließlich der kardiopulmona-
len Reanimation, dem Freimachen/Freihalten eines durchgängigen Luftwegs, der
Intubation und der manuellen Beatmung speziell geschult sein und sie beherrschen
(Evidenzstärke 5, Empfehlungsgrad A). Spezielle Kenntnisse in Theorie und Praxis
der Sedierung und/oder Analgesie sind nicht nur für den Arzt, sondern auch für das
ihn unterstützende nicht-ärztliche Personal notwendig. Ein Arzt kann nicht in Personal-
union zur gleichen Zeit den invasiven Eingriff durchführen und die Sedierung und/oder
das Analgesieverfahren überwachen. Allerdings kann eine andere geschulte Person
(Arzt oder Pflegepersonal) für das Sedierungsverfahren und die Überwachung der
Vitalfunktion verantwortlich sein. Der Nachweis von Ausbildungs- und Trainingskursen
führt zur Steigerung der Prozessqualität. Vor diesem Hintergrund leitet die aktualisierte
Sedierungsleitlinie mit folgendem Passus ein: Die Qualifikation des ärztlichen sowie
des nicht-ärztlichen Personals, welches an der Durchführung der Sedierung, Über-
wachung und Nachsorge beteiligt ist, soll durch periodische Teilnahme an
strukturierten Fortbildungscurricula sichergestellt werden (Evidenzstärke 5, Empfeh-
lungsgrad A). Neben theoretischen Kenntnissen werden auch praktische Fähigkeiten
inkl. Komplikationsmanagement (z. B. im Simulatormodell) in diesen Curricula ver-
mittelt. Hierbei sollte insgesamt ein gemeinsames Training des gesamten Unter-
sucherteams (ärztliches und nicht-ärztliches Personal) bevorzugt werden
(Evidenzstärke 5, Empfehlungsgrad B). Sie schafft damit die Rahmenbedingungen zur
Qualifizierung von Mitarbeitern für die Analgosedierung in der Endoskopie.
In Deutschland werden mehr als 500.000 meist ältere Patienten mit Komorbiditäten
dauerhaft mit Antikoagulanzien behandelt. Daraus ergeben sich zwei wesentliche
Szenarien für den Endoskopiker: Blutungsrisiko bei endoskopischer Therapie unter
35
Antikoagulation versus Risiko für thrombembolische Komplikationen (Bridging?) sowie
die endoskopische Intervention in der akuten Blutungssituation unter Antikoagulation.
Für das erste Szenario ist die Risikostratifizierung „Blutung im Rahmen der Endo-
skopie“ entscheidend. Bei diagnostischer Endoskopie mit/ohne Biopsie unter Antikoa-
gulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmern (ohne ASS) tritt eine Blutung in
< 1:1000 Patienten auf (ASGE Standards of Practice Committee, et al. Gastrointest
Endosc. 2012;76(4):707–18). Internationale Leitlinien definieren therapeutische Ein-
griffe mit niedrigem Blutungsrisiko < 1,5% und mit hohem Blutungsrisiko als > 1,5%
(Baron et al. N Engl J Med. 2013; 368(22): 2113–24). Bei niedrigem Blutungsrisiko
(diagnostischer Eingriff mit Abtragung kleiner Polypen, Biopsien, Stentwechsel in der
ERCP, diagnostischer EUS, diagnostische Kapselendoskopie und Ballonentero-
skopie, Implantation eines Metallstents) müssen Thrombozytenaggregationshemmer
nicht pausiert werden. Bei hohem Blutungsrisiko (Polypektomie, Papillotomie, EUS mit
Punktion, Varizentherapie, Dilatation/Bougierung, Submukosadissektion, Mukosare-
sektion, PEG, Leberpunktion) sollten P2Y12-Inhibitoren (Clopidogrel, Prasugrel,
Ticagrelor) pausiert werden, sofern das thrombembolische Risiko vertretbar ist. Bei
hohem arteriellem Thromboserisiko sollte immer eine Thrombozytenaggregations-
hemmung fortgeführt werden. Für einen dringlichen Eingriff kann eine Thrombo-
zytentransfusion erwogen werden (nicht bei Ticagrelor, HWZ!). Eine perioperative
Pause von ASS führt zu mehr Blutungen, aber nicht zu geringerer Inzidenz des
Herzinfarkts (POISE-2-Studie, nur 4% Koronarstents). Bei niedrigem arteriellem
Thromboserisiko können Thrombozytenaggregationshemmer pausiert werden
(5–7 Tage). Pausieren der Antikoagulation bei Thrombembolierisiko < 10% führt in
0,1–0,7% der Fälle innerhalb von 30 Tagen zur Thrombusbildung. Bridging führt zu
mehr Blutungen ohne Reduktion der Thrombusbildung. Es liegen kaum Daten zur
Sicherheit endoskopischer Eingriffe bei einem INR > 2,5 vor. Der Verzicht auf Bridging
bei Vorhofflimmern (VHF) erhöht nicht die Rate an thrombembolischen Komplika-
tionen, führt aber zu einer signifikant niedrigeren Rate an perinterventionellen
Blutungen (Douketis et al. N Engl J Med. 2015;373(9):823–33). CAVE: Kunstklappen
– Antagonisierung der plasmatischen Gerinnung kann zu lebensbedrohlichen
Thrombembolien führen. Endoskopische Blutstillung ist auch unter Vollantikoagulation
sicher und effektiv. Die Re-Blutungsrate bei einem INR > 2 liegt bei 23% versus 21%
bei normwertigem INR (Wolf et al. Am J Gastroenterol. 2007;102(2):290–6; Garcia et
al. Blood. 2014;124(25):3692–8). Die Unterbrechung der Antikoagulation zur Re-Blu-
tungsprophylaxe führt nur zu einer nicht-signifikanten Reduktion des Re-Blutungs-
36
risikos (15% vs. 20%) bei deutlich erhöhtem Thrombembolierisiko (8% vs. 0,8%)
(Sengupta et al. Am J Gastroenterol. 2015;110(2):328–35). Daraus lässt sich ableiten,
dass eine Antikoagulation nur bei vital bedrohlicher Blutung pausiert werden sollte.
Zusammenfassend kann eine Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA), neuen
oralen Antikoagulanzien (NOAK) und Thrombozytenaggregationshemmern bei gastro-
intestinalen endoskopischen Eingriffen mit niedrigem Blutungsrisiko unverändert fort-
gesetzt werden.
Wenn VKA oder NOAK vor endoskopischen Eingriffen mit hohem Blutungsrisiko
abgesetzt werden, ist in den meisten Fällen kein Bridging mit Heparin erforderlich. Ein
Bridging ist fast nur bei Kunstklappen indiziert. Lebensbedrohliche Blutungen erfordern
neben dem endoskopischen Vorgehen auch ein aktives Gerinnungsmanagement mit
gewichtsadaptierter Gabe von PPSB, in seltenen Fällen auch Faktor-VII-Konzentrat.
Die Zulassung von Antagonisten (Idaruzimab, Andexanet alfa) kann im Notfall hilfreich
sein, eine fundierte Nutzen-/Risikobewertung steht aber noch aus.
Weiterführende Literatur:
1. Riphaus A, Wehrmann T, Hausmann J, Weber B, von Delius S, Jung M, et al.
Update S3-Leitlinie „Sedierung in der gastrointestinalen Endoskopie“ 2014
(AWMF-Register-Nr. 021/014). Z Gastroenterol. 2015;53(8):802–42.
2. Lange CM, Fichtlscherer S, Miesbach W, Zeuzem S, Albert J. The Periprocedural
Management of Anticoagulation and Platelet Aggregation Inhibitors in Endos-
copic Interventions. Dtsch Arztebl Int. 2016;113(8):129–35.
3. Mayerle J, Greinacher A. Interventional Endoscopy – Opportunities and Limita-
tions. Dtsch Arztebl Int. 2016;113(8):119–20.
37
Endoskopische Adipositastherapie
A. Hoffmeister
Klinik und Poliklinik für Gastroenterologie und Rheumatologie, Universitätsklinikum
Leipzig
Die Adipositas stellt für unser Gesundheitssystem zunehmend eine Herausforderung
dar. Nach Daten des Mikrozensus von 2013 ist die Prävalenz für Übergewicht in
Deutschland 37%. Dabei haben 16% der Bevölkerung eine Adipositas
(www.destatis.de). Dies führt zu einer Steigerung der Kosten für das Gesundheits-
system [1].
Eine Gewichtsabnahme ist bei adipösen Patienten mit konservativer Therapie oftmals
schwer zu erreichen. Noch schwieriger sind langfristige Gewichtsreduktionen mit
konservativer Therapie bei dieser Patientengruppe. Aus diesem Grund nimmt in den
letzten Jahren die Adipositaschirurgie auch in Deutschland zu. Die Indikation für
adipositaschirurgische Eingriffe wird in der Regel bei einem BMI > 40 kg/m² oder einem
BMI > 35 kg/m² und schwerwiegenden Begleiterkrankungen gesehen. Mit diesen
Eingriffen können häufig langfristige Gewichtsreduktionen und Reduktionen von
Begleiterkrankungen erreicht werden. Die Adipositaschirurgie ist jedoch auch mit
möglichen Komplikationen assoziiert. Neben perioperativen Komplikationen [2, 3] sind
zahlreiche langfristige Risiken zu bedenken, welche von einer Mangelversorgung an
Mikronährstoffen und den damit assoziierten Komplikationen bis hin zu einer erhöhten
Suizidrate (!) reichen [7].
Aus diesem Grund werden in den letzten Jahren mehr und mehr endoskopische
Verfahren zur Therapie der Adipositas entwickelt. Diese sollen ohne bleibende
Veränderung der Anatomie zu einem Gewichtsverlust und/oder einer Verbesserung
der Begleiterkrankungen führen. Dazu werden verschiedene Therapieprinzipien
umgesetzt. Einige dieser Therapiestrategien werden hier vorgestellt.
Mit restriktiven Verfahren soll das Fassungsvermögen des Magens verringert werden.
Das bekannteste Medizinprodukt ist hier der Magenballon. Es gibt verschiedene
Bauweisen und Anbieter, für welche auch die Datenlage unterschiedlich ist. Alle
werden endoskopisch gelegt und auch endoskopisch entfernt. Für einige
38
Magenballons ist ein zumindest vorübergehender Gewichtsverlust, verbunden mit
einer Verbesserung von Begleiterkrankungen, belegt [8]. Häufig wird der Magenballon
im Rahmen eines 2-stufigen Vorgehens auch als erster Therapieschritt vor einer
späteren bariatrischen Operation eingesetzt. Andere rein restriktive endoskopische
Verfahren beruhen auf dem Einsatz von Nahtapparaten zur Verkleinerung des Magen-
volumens. Diese sind wesentlich geringer verbreitet und die Studienlage ist nicht
ausreichend.
Andere endoskopische Verfahren zur Veränderung der Passagezeit sind ebenfalls
unzureichend durch Studien belegt. Zu diesen Verfahren gehören die endoskopische
Botox-Injektion und ein Medizinprodukt, welches endoskopisch in Magen und
Duodenum implantiert wird. Zu diesem Produkt (SatiSphereTM) ist eine Studie
publiziert, welche einen zumindest kurzfristigen Gewichtsverlust dokumentieren
konnte. Allerdings gab es eine hohe Rate an Migrationen des Medizinprodukts [6].
Der EndoBarrierTM kombiniert eine Malassimilation mit einer Maldigestion und einem
restriktiven Effekt. Es handelt sich um einen 60 cm langen Schlauch, welcher im
Bulbus duodeni verankert wird und sich dann im Jejunum entfaltet. Er wird daher in
der englischsprachigen Literatur als duodenal-jejunal bypass liner bezeichnet. Das
Medizinprodukt ist für eine Therapie von 12 Monaten zugelassen. In einigen Studien
konnten eine Gewichtsreduktion und eine Verbesserung der Begleiterkrankungen
nachgewiesen werden. Prospektive randomisierte Studien liegen vor, haben jedoch
deutliche Schwächen (für Review siehe [5]).
Es gibt weitere endoskopische Verfahren, welche mit dem Ziel der Gewichtsreduktion
und/oder Verbesserung von Begleiterkrankungen entwickelt wurden. Zum Beispiel ein
System, welches Mageninhalt über eine perkutane Sonde aspiriert und ein Verfahren,
in welchem durch Ablation von Dünndarmschleimhaut ein positiver Effekt auf einen
Diabetes mellitus Typ 2 erreicht werden soll. Eine vollständige Beschreibung aller
Verfahren ist in diesem Rahmen nicht möglich.
Einen wichtigen Stellenwert in der endoskopischen Adipositastherapie hat auch die
endoskopische Therapie von Komplikationen adipositaschirurgischer Eingriffe und
nach Versagen chirurgischer Verfahren. Erste Fallserien sind publiziert, in denen mit
39
einem endoskopischen Nahtverfahren die gastrojejunale Anastomose nach Magen-
bypass-Operation revidiert wird [4].
Eine von der DFG geförderte multizentrische Studie wird prospektiv randomisiert die
in Deutschland verbreitetsten endoskopischen Verfahren, Magenballon und
EndoBarrierTM mit einer Scheinintervention vergleichen.
Literatur:
1. Andreyeva T, Sturm R, Ringel JS. Moderate and severe obesity have large differ-
ences in health care costs. Obes Res. 2004;12(12):1936–43.
2. Birkmeyer NJ, Dimick JB, Share D, Hawasli A, English WJ, Genaw J, et al.
Hospital complication rates with bariatric surgery in Michigan. JAMA. 2010;
304(4):435–42.
3. Flum DR, Belle SH, King WC, Wahed AS, Berk P, Chapman W, et al.
Perioperative safety in the longitudinal assessment of bariatric surgery. N Engl J
Med. 2009;361(5):445–54.
4. Gitelis M, Ujiki M, Farwell L, Linn J, Wang C, Miller K, et al. Six month outcomes
in patients experiencing weight gain after gastric bypass who underwent gastro-
jejunal revision using an endoluminal suturing device. Surg Endosc. 2015;29(8):
2133–40.
5. Rohde U, Hedbäck N, Gluud LL, Vilsbøll T, Knop FK. Effect of the EndoBarrier
Gastrointestinal Liner on obesity and type 2 diabetes: a systematic review and
meta-analysis. Diabetes Obes Metab. 2016;18(3):300–5.
6. Sauer N, Rösch T, Pezold J, Reining F, Anders M, Groth S, et al. A new endos-
copically implantable device (SatiSphere) for treatment of obesity – efficacy,
safety, and metabolic effects on glucose, insulin, and GLP-1 levels. Obes Surg.
2013;23(11):1727–33.
7. Tindle HA, Omalu B, Courcoulas A, Marcus M, Hammers J, Kuller LH. Risk of
suicide after long-term follow-up from bariatric surgery. Am J Med. 2010;123(11):
1036–42.
8. Yorke E, Switzer NJ, Reso A, Shi X, de Gara C, Birch D, et al. Intragastric Balloon
for Management of Severe Obesity: a Systematic Review. Obes Surg. 2016;
26(9):2248–54.
40
Interventionelle Therapie der Pfortaderthrombose
K. Caca
Klinik für Innere Medizin, Gastroenterologie, Hämato-Onkologie, Pneumologie,
Diabetologie und Infektiologie, Klinikum Ludwigsburg
Eine Pfortaderthrombose (PVT) ist eine akut lebensbedrohliche Erkrankung mit
langfristig ernsthaften klinischen Folgen der portalen Hypertension. Vorwiegend tritt
sie bei Patienten mit Leberzirrhose (Prävalenz bis zu 28% und 44% bei hepato-
zellulärem Karzinom [HCC]), aber in seltenen Fällen auch spontan (ca. 0,5%) auf.
Neben lokalen Risikofaktoren (Leberzirrhose, intra-abdominelle Tumoren, abdominelle
Infekte) spielen systemische Faktoren eine wichtige Rolle. Bei fehlenden lokalen
Ursachen ist die PVT in bis zu 48% der Fälle eine Manifestation einer myelopro-
liferativen Erkrankung (v. a. JAK2-Mutationen).
Im Wesentlichen wird eine akute von einer chronischen und eine zirrhotische von einer
nicht-zirrhotischen PVT unterschieden. Bei der akuten PVT ist die rasche Rekanali-
sation primäres Ziel, um akute Komplikationen wie eine intestinale Ischämie oder die
Entwicklung einer chronischen portalen Hypertension zu vermeiden. Da eine spontane
Rekanalisation sehr selten beobachtet wird, stellt eine Antikoagulation mit kompletten
Rekanalisationsraten von bis zu 50% die primäre Therapie dar. Eine invasive Re-
kanalisation (transjuguläre-transhepatische Thrombektomie) in Kombination mit einer
TIPS-Anlage ist stets bei zirrhotischer PVT zu erwägen, da bei Zirrhosepatienten in bis
zu 100% Rekanalisationsraten berichtet wurden. Zudem erhöht der TIPS-Shunt den
Pfortaderfluss und verhindert damit die Rethrombose. Bei Patienten mit symptoma-
tischer portaler Hypertension (insbesondere Varizenblutungen und Aszites) erscheint
die frühe TIPS-Anlage empfehlenswert, da sie nicht nur die PVT, sondern auch die
Symptome der portalen Hypertension bessert und zu einer Lebensverlängerung
beitragen kann. Bei der akuten nicht-zirrhotischen PVT besteht die Indikation zur
Rekanalisation mittels transjugulärer-transhepatischer Thrombektomie/-lyse bei
drohender intestinaler Ischämie und progredienter Mesenterialvenenthrombose.
Rekanalisationsraten von bis zu 94% (eigene Daten) stehen Berichte über schwer-
wiegende Komplikationen gegenüber, sodass hier stets eine individuelle Abschätzung
mit Berücksichtigung der lokalen Expertise erfolgen muss.
41
Die chronische PVT mit kavernöser Transformation stellt häufig ein therapeutisches
Dilemma dar. Zu Beginn häufig asymptomatisch, können langfristig Komplikationen
der portalen Hypertension (Varizenblutung, Aszites, Hypersplenismus) auftreten. Einer
langfristigen Antikoagulation steht eine erhöhte Blutungsgefahr gegenüber. Eine
transjuguläre-transhepatische Rekanalisation mittels partieller Thrombektomie und
langstreckiger Stentung gelingt auch bei ausgedehnter Thrombose in bis zu 76%
(eigene Daten) der Fälle. Somit steht auch bei chronischer PVT eine minimalinvasive
Option zur Rekanalisation zur Verfügung, die bei therapeutischer Notwendigkeit
erwogen werden sollte.
42
Interventioneller Ultraschall: eine besondere Perspektive
V. Keim
Klinik und Poliklinik für Gastroenterologie und Rheumatologie, Universitätsklinikum
Leipzig
Ultraschall (US)-gesteuerte Interventionen sind ein fester diagnostischer und
therapeutischer Bestandteil der Inneren Medizin bzw. der Gastroenterologie. Hierzu
gehören Punktionen aller Organe im Abdominalbereich, Interventionen am Thorax
sowie Drainagen von Flüssigkeitsansammlungen, Abszessen oder infizierten
Nekrosen (z. B. bei Pankreatitis).
Die US-Steuerung ist bei allen Verfahren Standard. Eine Intervention darf natürlich nur
dann erfolgen, wenn es eine klare Indikation gibt. Folgt aus der Maßnahme keine
klinische Konsequenz, ist sie kontraindiziert. Ebenso ist bei unzureichender Gerinnung
(siehe später) und bei unsicherem Punktionsweg (z. B. durch Gefäße oder dilatierte
Gallenwege) über Alternativen nachzudenken. Vorsicht ist auch bei einem gefäß-
reichen Tumor oder einem Hypernephrom geboten.
Allgemeine Voraussetzungen sind die Zugänglichkeit des Organs, das Vorliegen einer
ausreichenden Aufklärung durch einen Arzt (inkl. Dokumentation des Aufklärungs-
gesprächs, zumeist mindestens einen Tag vor der Intervention, Individualisierung des
Aufklärungsbogens etc.), eine ausreichende Gerinnungssituation (Quick > 50–60%,
Thrombozyten > 60.000, PTT im Normbereich) und die entsprechende Erfahrung des
Untersuchers. Die Hygieneempfehlungen des Robert-Koch-Instituts sind zu beachten
(Bundesgesundheitsblatt. 2011;54:1135).
Die Antwort auf die Frage, welche gerinnungshemmenden Substanzen vor der Inter-
vention abgesetzt werden müssen, ist sehr komplex. Die Leberpunktion gehört zu den
Interventionen mit „hohem“ Blutungsrisiko (Lange et al. Dtsch Ärztebl. 2016;113:129).
Nach dieser Übersicht muss Acetylsalicylsäure (ASS) nicht abgesetzt werden,
wohingegen eine Untersuchung an einem großen Patientenkollektiv zeigen konnte,
dass sich durch Einnahme von Thrombozytenaggregationshemmern die Blutungsrate
erhöht (Strobel et al. Ultraschall Med. 2015;36:122). Ob und wie lange andere
Thrombozytenaggregationshemmer bzw. andere Antikoagulanzien pausiert werden
43
oder aber eine überbrückende Therapie mit Heparin erfolgen soll, muss im Einzelfall
diskutiert werden. Die Entscheidung hängt wesentlich von der Abwägung zwischen
Blutungsrisiko bei Fortführen der Therapie und möglichen Folgen bei Unterbrechung
der Antikoagulation ab.
Prinzipiell unterscheidet man die Freihandpunktion von der geführten Punktion. Bei
der letzteren haben wir 2 Systeme zur Verfügung: entweder ein seitlich am Schallkopf
aufgestecktes Führungssystem oder aber ein (perforierter) Punktionsschallkopf
(entweder als Linear- oder aber als Konvexschallkopf) mit fest installierter Führungs-
hilfe.
Die Frage, welchen Nadeldurchmesser man verwenden sollte, ist nicht eindeutig
geklärt. Es gibt keinen randomisierten Vergleich zwischen der Feinnadelpunktion
(Durchmesser ≤ 0,9 mm) und der sogenannten Grobnadelpunktion (> 0,9 mm).
Üblicherweise wird die Komplikationsrate der Feinnadel als geringer angegeben. Da
mit der Feinnadel in der Regel nur ein zytologisches Präparat zu gewinnen ist, wird
zumeist mit dickeren Nadeln punktiert. Prinzipiell existieren 2 unterschiedliche Nadel-
systeme:
1. Tru-Cut-System: Hier handelt es sich um ein Doppelnadelsystem, dessen innere
Nadel ausgehöhlt ist. Beim Stanzen legt sich das zu punktierende Material in den
Hohlraum und die äußere Hülse sichert das ausgestanzte Produkt, welches dann
geborgen werden kann. Nachteil ist, dass das Gewebestück deutlich kleiner ist als
beim BioPince-System. Allerdings können hier auch 20G-Nadeln (0,9 mm) eingesetzt
werden, was insbesondere bei Patienten mit problematischem Zugangsweg oder mit
Gerinnungsstörungen von Vorteil ist. Zudem lässt sich mit dem 0,9-mm-Tru-Cut-
System Material für eine histologische Untersuchung gewinnen.
2. BioPince-System: Hierbei handelt es sich um ein Vollwandsystem, das einen
kompletten Zylinder aussticht. Das Material wird durch ein Laschensystem in der
Nadelspitze festgehalten und kann so sicher geborgen werden. Dieses System ist ab
einem Außendurchmesser von 1,2 mm (18G) verfügbar, liefert einen deutlich größeren
Punktionszylinder als das Tru-Cut-System mit gleichem Außendurchmesser, ist jedoch
deutlich teurer.
44
Neben der reinen diagnostischen Punktion werden therapeutische Punktionen, z. B.
bei Aszites oder Pleuraergüssen, durchgeführt. Diese müssen immer unter US-
Kontrolle erfolgen. Die bekannten Vorsichtsmaßnahmen am Thorax (subcostale
Gefäße) sowie im Abdomen (Bauchdeckengefäße, Umgehungskreisläufe bei Leber-
zirrhose in der Bauchwand) sind zu beachten.
Abszessdrainagen zählen zu den Schwerpunkten der interventionellen Sonografie. Ein
Abszess ist durch die konventionelle B-Bild-Sonografie in Zusammenschau mit dem
klinischen Befund zumeist zuverlässig nachzuweisen. In Zweifelsfällen muss man in
der Kontrastmittelsonografie auf den für Abszesse typischen kräftig perfundierten
Randsaum achten. Man sollte allerdings vor Punktion ausgeschlossen haben, dass
ein Amöbenabszess (keine Indikation zur Drainage) oder ein Echinokokkus (andere
Therapie) vorliegt. Prinzipiell unterscheidet man die Direktpunktion von der Punktion
mittels Seldinger-Technik. Bei der Direktpunktion verwendet man ein Set, welches aus
3 Teilen besteht: ein zentrales Trokar, die Führungshilfe und das Drainagesystem.
Nach Lokalanästhesie und einem ausreichenden Hautschnitt wird das System unter
US-Kontrolle vorgeschoben. Ist der zu drainierende Herd sicher erreicht, wird das
Trokar zurückgezogen und der Drainagekatheter über die Führungshilfe eingebracht.
Es erfolgt eine Lagekontrolle (z. B. durch Einspritzen von NaCl-Lösung oder
verdünntem US-Kontrastmittel).
Die Seldinger-Technik ist etwas aufwendiger. Hierbei wir der fragliche Herd mit einer
Nadel punktiert, ein Draht eingelegt und über diesen Draht der Zugangsweg mit
Dilatatoren erweitert. Anschließend erfolgt die Anlage des Drains über den Draht, der
schlussendlich entfernt wird. Bei kleineren Abszessen (< 3 cm) ist es ausreichend den
Herd durch eine (evtl. mehrfache) Spülung zu entleeren; anschließend kann die
Drainage wieder entfernt werden.
Natürlich muss man diskutieren, ob anstatt mit US nicht doch besser im CT punktiert
werden sollte. Prinzipiell sind beide Verfahren komplementär. Der US hat seinen
wesentlichen Vorteil darin, dass weniger Untersuchungszeit nötig ist als im CT. Die
Punktion selbst ist im US „real-time“ zu sehen, wobei eine Korrektur der Punktions-
richtung während der Intervention erfolgen kann. Bei der US-gestützten Punktion sind
während der gesamten Intervention Pflegekräfte anwesend, welche den Patienten bei
Bedarf beruhigen können, was die Methode sehr viel patientenfreundlicher macht.
45
Lästige Manipulationen wie das Hinein- und Herausfahren aus der Röntgenröhre
entfallen. Einige Läsionen sind im Nativ-CT nicht oder fast nicht zu sehen, sodass eine
Punktion schwierig ist. Ist der Herd nur unter Kontrastmittelgabe nachweisbar, gelingt
die Punktion im US sehr viel zuverlässiger, da es kontrastmittelfähige Punktions-
schallköpfe gibt. Dies kann insbesondere dann eine Rolle spielen, wenn Herde aus
einem perfundierten und einem nicht-perfundierten Anteil (z. B. Tumornekrose)
bestehen. Hier lässt sich gezielt der noch vitale Bereich punktieren.
Eine Punktion im CT wird jedoch erforderlich, wenn der Herd sehr tief liegt, viel Luft
den Zugang behindert oder bei einer Lage im kleinen Becken oder im Mediastinum.
Die Komplikationen der interventionellen Verfahren sind gering. In einer Untersuchung
von über 8000 sonografisch gesteuerten Punktionen (Strobel et al. Ultraschall Med.
2015;36:122) lag die Rate therapiebedürftiger Blutungen bei 0,4%, radiologisch oder
chirurgisch behandlungsbedürftig waren 0,01–0,05%. Todesfälle traten bei 0,05% der
Patienten auf. Risikofaktoren waren eine eingeschränkte Gerinnung. (INR > 1,5;
p < 0,001) und die Einnahme von Thrombozytenaggregationshemmern (p < 0,03).
Eine Tumorzellverschleppung wird oft als Risiko von Punktionen angegeben. Bei
systematischer Untersuchung zeigt sich jedoch, dass diese nur in weniger als 0,01%
der Punktionen auftritt.
Für die Nachsorge nach Intervention gibt es keine einheitlichen Empfehlungen. Häufig
erfolgt eine Kontrolle des Hämoglobin-Werts, welcher jedoch nach einer Blutung erst
verzögert abfällt. Sinnvoller erscheint hier eine Kreislaufkontrolle (Puls, Blutdruck) für
ca. 4–5 Stunden, da Blutungskomplikationen zumeist in diesem Zeitraum auftreten.
Eine US-Kontrolle am darauffolgenden Morgen ergänzt das Überwachungsprogramm
und eröffnet auch die Möglichkeit, als Qualitätskontrolle die Patientenzufriedenheit mit
dem Verfahren zu prüfen.
Insgesamt sind US-basierte Interventionen Standard in der Gastroenterologie und
Inneren Medizin. Von erfahrener Hand durchgeführt, sind sie zuverlässig, sicher und
tragen wesentlich zur optimalen Patientenversorgung bei.
46
Helicobacter revisited
W. Fischbach
Medizinische Klinik II, Klinikum Aschaffenburg
Lohnt der große Aufwand für die Erstellung einer neuen Leitlinie? Sind die personellen
und zeitlichen Ressourcen sinnvoll eingesetzt? Diese und ähnliche Fragen stellt man
sich grundsätzlich und umso mehr vor dem Hintergrund, dass es bereits eine
umfassende deutsche Leitlinie aus dem Jahr 2009 und europäische Konsensus-
empfehlungen wie Maastricht IV/Florenz aus 2012 gibt. Die Antwort ist dennoch ein
eindeutiges „Ja“. Warum?
Leitlinien sollen auf der Basis der besten verfügbaren Evidenz einen Handlungs-
korridor zum Umgang mit einem Befund oder einer Erkrankung aufzeigen. Die Evidenz
ist naturgemäß ein dynamischer Prozess. Epidemiologische Umstände wandeln sich,
die Empfindlichkeit des Keims auf Antibiotika ist Änderungen unterworfen und aus der
Resistenzlage ergeben sich direkte therapeutische Implikationen. Hinzu kommt, dass
sich immer wieder neue Erkenntnisse über die Assoziation der Infektion mit Folge-
erkrankungen oder zumindest dem Risiko für solche erschließen, die sich ändernde
Indikationen für eine Keimeradikation nach sich ziehen. Angesichts dieser dyna-
mischen Prozesse ist eine Aktualisierung bestehender Leitlinien wünschenswert, ja
unverzichtbar. Auch gilt es zu bedenken, dass Unterschiede zwischen Ländern und
Regionen in der Welt hinsichtlich verschiedenster Aspekte – Durchseuchungsrate,
Resistenzlage, Verfügbarkeit diagnostischer Maßnahmen, Kosten von Diagnostik und
Therapie, Leistungsfähigkeit des Gesundheitssystems und andere mehr – eine Über-
tragung von internationalen Empfehlungen auf die eigenen Bedürfnisse immer nur
begrenzt sinnvoll erscheinen lässt. Leitlinien müssen daher zugleich die aktuelle
Evidenz und die spezifischen Charakteristika eines Landes berücksichtigen. Diesem
Anspruch stellte sich auch die aktualisierte und im April 2016 publizierte S2k-Leitlinie
„Helicobacter pylori und gastroduodenale Ulkuskrankheit”, die federführend von der
DGVS in Zusammenarbeit mit anderen Fachgesellschaften erarbeitet wurde.
Nachfolgend sei auf einige wichtige Neuerungen hingewiesen.
Der histologische Nachweis von H. pylori und einer chronisch aktiven Gastritis wird
zukünftig als ausreichend für eine zuverlässige Diagnose der H. pylori-Infektion
47
erachtet. In diesem Fall ist ein weiteres, positives Testergebnis nicht erforderlich. Dies
stellt in der Erwachsenenmedizin eine Vereinfachung und Kostenersparnis in der
Diagnostik dar. Für die anderen Nachweisverfahren – Ureasetest, Harnstoff-Atemtest,
Stuhlantigentest – werden hingegen, außer beim Ulcus duodeni, weiterhin zwei
positive Testergebnisse gefordert. Aus den Indikationen zur H. pylori-Eradikation ist
die SOLL-Empfehlung vor Einleitung einer Dauermedikation mit Acetylsalicylsäure
(ASS) und nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR) bei Ulkusanamnese hervor-
zuheben. Dies aus zwei Gründen: Zum einen trifft diese Empfehlung auf vergleichs-
weise viele Patienten zu, bedenkt man die zunehmende Häufigkeit der Verordnung
von ASS oder NSAR. Zum anderen besteht die Problematik, dass für die
angesprochene klinische Situation für die nicht-invasiven Tests derzeit keine Kosten-
erstattung durch die Kassen vorgesehen ist. Hier muss eine Diskussion in Gang
gesetzt werden. Der Therapiealgorithmus zur H. pylori-Eradikation sieht nunmehr ein
differenziertes Vorgehen vor. Am Anfang steht die Einschätzung einer möglichen
Clarithromycinresistenz. Ist sie niedrig, wie dies unverändert für die deutsche
Bevölkerung im Allgemeinen gilt, kann wie bisher eine klassische Tripeltherapie mit
Protonenpumpeninhibitor (PPI), Clarithromycin und Amoxicillin oder Metronidazol
gewählt werden. Alternativ bietet sich eine Bismut-basierte Quadrupeltherapie an.
Besteht hingegen eine hohe Wahrscheinlichkeit für eine primäre Clarithro-
mycinresistenz, z. B. bei Personen aus Süd- und Osteuropa oder bei einer voraus-
gegangenen Makrolidbehandlung, sollte in der Erstlinientherapie einer Bismut-
basierten Quadrupeltherapie oder einer konkomittierenden Vierfachtherapie der
Vorzug gegeben werden. Die Kontrolle des Eradikationserfolgs als eigentliche logische
Konsequenz wird in der aktualisierten Leitlinie erstmals unabhängig von der Indikation
zur Behandlung explizit empfohlen.
Leitlinien sollten am Puls der Zeit sein. Die neue Leitlinie „H. pylori und gastro-
duodenale Ulkuskrankheit” ist dies. Ein intensiveres Augenmerk wird zukünftig auf die
Umsetzung der Empfehlungen in der täglichen Praxis zu legen sein. Hier gibt es nach
zwei aktuellen Umfragen unter Gastroenterologen und Allgemeinärzten in Deutsch-
land durchaus Optimierungsbedarf. Erst wenn die aktualisierten Empfehlungen am
einzelnen Patienten ankommen, dürfen wir zufrieden sein.
48
Chronisch entzündliche Darmerkrankungen
J. Schölmerich
Frankfurt
Neue genetische Daten, aber auch der klinische Alltag zeigen, dass sich die klassische
Einteilung der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) in Morbus Crohn
und Colitis ulcerosa nicht mehr halten lässt. Eine gestörte Interaktion zwischen dem
(angeborenen) intestinalen Immunsystem und dem luminalen Milieu, insbesondere
den Mikrobiota, wird als Grundprinzip der Ätiopathogenese weithin akzeptiert. Dabei
spielen verschiedene Umwelteinflüsse bei Vorhandensein einer durch mehr als 200
Mutationen bedingten genetischen Suszeptibilität eine wesentliche Rolle. Diese sind
mit dem modernen „westlichen“ Lebensstil assoziiert.
Der Verlauf der CED lässt unterschiedliche Gruppen erkennen: Etwa die Hälfte der
Patienten hat einen eher „benignen“ Verlauf, die andere Hälfte weist sehr viele
Probleme im Verlauf auf; wobei das gefürchtete Karzinomrisiko wohl nur die Patienten
mit chronisch aktiver Entzündung bzw. mit PSC betrifft.
Die Therapieziele sind neben der Symptomfreiheit („klinische Remission“), unter
Vermeidung von Langzeitsteroiden, der Erhalt der Funktionen des Intestinaltrakts
(Absorption von Nährstoffen, Wasserhaushalt und kontrollierte Defäkation) und die
Wiederherstellung der intestinalen Barriere.
Neben den bewährten Medikamenten 5-ASA, Glukokortikosteroiden (systemisch oder
topisch) und klassischen Immunsuppressiva wie Azathioprin und Methotrexat sowie
den seit 20 Jahren genutzten neuen Immunsuppressiva (Anti-TNF) wurden in den
letzten Jahren zahlreiche Therapieansätze mit weiteren Biologika untersucht, wobei
die Mehrzahl dieser am immunsuppressiven Paradigma orientierten Ansätze
gescheitert ist. In jüngerer Zeit wurden mit Anti-Integrinen und mit Januskinase-Inhibi-
toren sowie mit IL-12/23-Antagonisten bessere Ergebnisse erzielt; breitere Anwen-
dung hat der Leukozytenadhäsionshemmer Vedolizumab gefunden. Zahlreiche
weitere Prinzipien werden intensiv beforscht – eine Bestätigung initialer Erfolge bleibt
abzuwarten.
49
Alternativen wie die Gabe von autologen hämatopoetischen oder mesenchymalen
Stammzellen sind ebenso wie die Stuhltransplantation noch experimentell und werden
wohl Einzelfällen vorbehalten bleiben.
Die Prognose quoad vitam hat sich weitgehend normalisiert, wenn man populations-
basierte Studien betrachtet. Nach wie vor bedürfen die Lebensqualität und die
Erhaltung der intestinalen Funktionen weiterer Anstrengungen.
50
Empirische Antibiotikatherapie in der Gastroenterologie: Stehen
wir mit dem Rücken zur Wand?
C. Lübbert
Fachbereich Infektions- und Tropenmedizin, Klinik und Poliklinik für Gastroenterologie
und Rheumatologie, Universitätsklinikum Leipzig
Problemstellung
Ziel des Vortrags ist es, in einer aufgrund von Resistenzbildung kontinuierlich
schwieriger werdenden klinischen Situation eine evidenzbasierte Übersicht derzeit
empfehlenswerter Therapieregimes für die kalkulierte antimikrobielle Therapie akuter
gastroenterologischer Erkrankungen (infektiöse Durchfallerkrankungen, Peritonitiden,
Divertikulitis, Cholezystitis, Cholangitis, Leberabszess, Komplikationen der akuten
Pankreatitis etc.) zu bieten. Ergänzend zum Vortrag finden Sie im Folgenden
wesentliche Hintergrundinformationen für den Einsatz von Antibiotika.
Was sind Antibiotika?
Antibiotika zählen zu den wichtigsten Arzneimitteln zur Behandlung bakterieller
Infektionskrankheiten. Im engeren Sinne handelt es sich dabei um einen Sammel-
begriff für bestimmte Stoffwechselprodukte von Pilzen oder Bakterien, die in der Lage
sind, das Wachstum von anderen Mikroorganismen zu hemmen oder diese abzutöten.
Gegen Viren sind Antibiotika wirkungslos. Die Entdeckung des Schimmelpilzes
Penicillium chrysogenum als „Bakterienkiller“ im Jahr 1928 war ein medizinischer
Meilenstein und sicherte dem schottischen Bakteriologen Alexander Fleming 1945 den
Nobelpreis für Medizin. Penicillin – das Stoffwechselprodukt des Schimmelpilzes –
gilt seitdem als das Synonym für Antibiotika schlechthin. Seit der Markteinführung des
Penicillins in den 1940er-Jahren haben Antibiotika Millionen von Menschen das Leben
gerettet.
Grundsätzlich wird zwischen natürlichen und künstlich hergestellten Antibiotika
unterschieden. Neben den natürlich erzeugten Wirkstoffen können Antibiotika auch
vollsynthetisch gewonnen werden. Als erstes am Menschen angewandtes Antibio-
tikum gilt heute allerdings nicht das Penicillin, sondern das von Paul Ehrlich entdeckte
Arsphenamin, das ab 1910 von der deutschen Firma Hoechst produziert wurde und
als Salvarsan® in den Handel kam. Es ermöglichte erstmals eine wirksame und relativ
51
ungefährliche Therapie der damals weit verbreiteten Syphilis. Ansonsten war das
Wirkungsspektrum jedoch begrenzt, weshalb es in der modernen Medizin von neueren
Wirkstoffen abgelöst wurde.
Antibiotika, die das Wachstum von Mikroorganismen zu hemmen vermögen, fallen in
die Gruppe der bakteriostatisch wirkenden Substanzen. Dazu zählen z. B. Sulfon-
amide, Tetracycline, Chloramphenicol, Makrolide oder Lincosamide. Antibiotika, die in
der Lage sind andere Mikroorganismen abzutöten, verfügen über eine bakterizide
Wirkung, z. B. Penicilline, Cephalosporine, Carbapeneme, Rifamycine, Lipopeptide
oder Polymyxine. Wichtige biochemische Wirkungsmechanismen sind Hemmung
der bakteriellen Zellwandsynthese, Beeinflussung der Zellmembran, Hemmung der
bakteriellen Proteinbiosynthese, Antimetabolitenwirkung und Hemmung der bakteri-
ellen DNA- bzw. RNA-Synthese.
Antibiotika sind in der Regel so aufgebaut, dass sie nach dem Schlüssel-Schloss-
Prinzip nur an Bakterienzellen, nicht aber an menschliche oder tierische Zellen
„andocken“ können. So wird eine – im Gegensatz zu den meisten Antimykotika –
gezielte Beeinträchtigung oder Zerstörung bakterieller Zellen ermöglicht. Noch heute
gibt es bei schwerwiegenden bakteriellen Infektionen kaum eine ernstzunehmende
Alternative zum Einsatz von Antibiotika. Weltweit sind antibiotische Präparate mit
10–15% Marktanteil die am häufigsten verschriebenen Medikamente. Die Anwendung
erfolgt meist peroral oder intravenös, seltener intramuskulär. Allerdings sind einige
Substanzen auch zur topischen Behandlung oberflächlicher Infektionen der Haut und
Schleimhäute zugelassen (z. B. Fusidinsäure) oder sind ganz auf diesen Anwen-
dungsbereich beschränkt.
Auswirkungen von Antibiotika auf das Mikrobiom
Die normale Mikroflora von Haut und Schleimhäuten (das intestinale Mikrobiom) wirkt
als Barriere gegen eine Kolonisierung durch potenziell pathogene Mikroorganismen
und gegen übermäßiges Wachstum von opportunistischen Mikroorganismen. Diese
physiologische Kontrolle des Wachstums von opportunistischen Mikroorganismen wird
als Kolonisationsresistenz bezeichnet.
Die Verabreichung antimikrobiell wirksamer Substanzen – egal ob therapeutisch oder
prophylaktisch – verursacht klinisch relevante Störungen des ökologischen Gleichge-
wichts zwischen dem Wirt und der normalen Mikroflora, insbesondere im Bereich der
Darmflora. Alterationen der physiologischen Darmflora entwickeln sich in Abhängigkeit
52
von den biologischen Eigenschaften des eingesetzten Antibiotikums (Pharmako-
dynamik), dessen Absorption und Elimination sowie möglicher enzymatischer Inakti-
vierung und/oder Bindung an den Fäkalinhalt. Die häufigsten Störungen sind
Durchfall (Antibiotika-assoziierte Diarrhö, AAD) und Überwucherung durch Pilze
(insbesondere Candida-Spezies), die üblicherweise nach Abschluss der Behandlung
enden.
Eine ausgewogen zusammengesetzte intestinale Mikroflora bietet einen guten Schutz
gegen die Etablierung resistenter Bakterien. Durch die Anwendung antimikrobieller
Substanzen mit schmalem Wirkspektrum, die zu keiner gravierenden Störung der
Kolonisationsresistenz führen, lässt sich das Risiko der Entstehung und Übertragung
von resistenten Bakterienstämmen zwischen Patienten und die Ausbreitung von
resistenten Klonen unter den Mikroorganismen deutlich reduzieren.
Wie werden Antibiotika sinnvoll eingesetzt?
Der Nutzen einer empirischen Antibiotikatherapie bei bakteriellen Infektionen des
Gastrointestinaltrakts, die primär mit Durchfall einhergehen (infektiöse Diarrhö), ist
umstritten. Während mit dem schlecht resorbierbaren Fluorchinolon-Antibiotikum
Norfloxacin bei der Campylobacter-Enteritis eine geringe Reduktion der Krankheits-
dauer erreicht werden konnte, blieb die antimikrobielle Therapie bei Patienten mit
Salmonellose ohne nachweisbaren Effekt. Zudem müssen mögliche unerwünschte
Wirkungen einer Antibiotikatherapie berücksichtigt werden, wie erhöhtes Risiko für ein
hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS) bei enterhämorrhagischer Escherichia-coli
(EHEC)-Infektion, erhöhte Rate an Dauerausscheidern bei Salmonellose und erhöhtes
Risiko für das Auftreten einer Clostridium-difficile-Infektion (CDI). Die gezielte
Therapie von schweren infektiös bedingten Durchfallerkrankungen setzt eine differen-
zierte mikrobiologische Stuhluntersuchung voraus. Antibiotikaresistenzen – gerade bei
importierten Fällen (vor allem aus Indien) – sind in zunehmendem Maße zu berück-
sichtigen.
Allgemein gilt, dass Infektionen des Gastrointestinaltrakts sowie seiner
„Anhangsorgane" einen wesentlichen Teil des resistenten Erregerspektrums
ausmachen, sodass die Wahl des richtigen Antibiotikums in der empirischen Therapie
schwieriger wird. Die adäquate mikrobiologische Diagnostik als Grundlage für richtige
Therapieentscheidungen wird trotz des nicht immer einfachen Zugangswegs für die
Gewinnung des Probenmaterials immer wichtiger. Wichtigste Risikofaktoren für eine
Infektion mit resistenten oder multiresistenten Erregern sind nosokomiale bzw.
53
„nosokommunale“ Akquisition sowie eine Antibiotikavortherapie. Diese Faktoren
müssen bei der Initiierung einer empirischen antimikrobiellen Behandlung in Betracht
gezogen werden. Zeitverzögerungen beim „Greifen“ der Therapie korrelieren mit einer
Exzess-Letalität.
Resistenz und Multiresistenz
Durch die häufige Verschreibung und den teilweise übertriebenen Einsatz von
Antibiotika in der Humanmedizin, aber auch wegen des exzessiven Einsatzes von
Antibiotika in der industriellen Tierproduktion durch Veterinärmediziner, haben
Bakterien eine ganze Reihe von Resistenzmechanismen gegen Antibiotika ent-
wickelt: So können viele Bakterienspezies Antibiotika enzymatisch abbauen (z. B.
durch Beta-Laktamasen) oder so umgestalten, dass sie biologisch unwirksam werden.
Andere verändern ihre Zielstrukturen (Rezeptoren), an denen Antibiotika angreifen
können, sodass der „Schlüssel“ nicht mehr zum „Schloss“ passt. Außerdem können
Antibiotika aktiv aus Zellen, z. B. mittels Effluxpumpen, ausgeschleust werden oder
ihre Aufnahme in die Zelle wird erschwert (z. B. durch den Verlust von Porinen in der
äußeren Zellmembran). Die rasche Veränderung von Bakterien durch Mutation stellt
aktuell eines der größten Probleme in der Medizin dar. Durch die Aufnahme von
Antibiotika bereits über Umwelt und Nahrungskette (insbesondere Fleisch), durch den
ungerechtfertigten Einsatz von Substanzen mit extrem breitem Wirkspektrum und
durch einen häufig zu langen „prophylaktischen“ Antibiotikaeinsatz (z. B. im Rahmen
chirurgischer Eingriffe) schreitet die Resistenzentwicklung stetig weiter voran,
verbunden mit einer bislang kaum geahnten „Globalisierung von Resistenzgenen“,
z. B. über den internationalen Reiseverkehr. Insbesondere betrifft dies die Gruppe der
multiresistenten gramnegativen Erreger, deren physiologisches Habitat der Gastro-
intestinaltrakt ist.
Im europäischen Vergleich liegt Deutschland beim Gesamtverbrauch an Antibiotika
im unteren Drittel und damit eher bei den moderaten Verbrauchsländern. Eine
Besonderheit in den Verbrauchszahlen bilden saisonale Schwankungen (Erkältungs-
zeit im Winter). Der (sinnlose) Einsatz von Antibiotika bei Erkältungskrankheiten, die
vorwiegend durch virale Erreger ausgelöst werden, dürfte demnach überall in Europa
eine Rolle spielen.
Zur Resistenzproblematik hinzu kommt mangelnde Hygiene in Pflegeheimen und
Krankenhäusern. Gerade Großkrankenhäuser bieten Bakterien ein äußerst effektives
„Überlebenstraining“, bei dem diese lernen, sich perfekt an den durch Antibiotika
54
ausgeübten Selektionsdruck anzupassen. Dabei neu gewonnene genetische
Informationen tauschen Bakterienstämme z. B. über Plasmide untereinander aus,
sodass in der Folge opportunistisch agierende multiresistente Erregerstämme ent-
stehen, die insbesondere abwehrgeschwächte Patienten kolonisieren und infizieren.
Aktuelle Zahlen zum Phänomen der Multiresistenz sind durchaus alarmierend: In
Deutschland sterben laut ARS (Antibiotika-Resistenz-Surveillance) jährlich bis zu
30.000 Menschen an Infektionen durch resistente Erreger, außerdem steigt die Zahl
der Krankenhausinfektionen weiter an (letzter Stand der Schätzungen: ca. 600.000
Fälle).
Literatur:
1. Adriaenssens N, Coenen S, Versporten A, Muller A, Minalu G, Faes C, et al.
European Surveillance of Antimicrobial Consumption (ESAC): outpatient antibiot-
ic use in Europe (1997–2009). J Antimicrob Chemother. 2011;66 Suppl 6:vi3–12.
2. Bodmann KF; und die Expertenkommission der Infektliga. Komplizierte intra-
abdominelle Infektionen: Erreger, Resistenzen. Chirurg. 2010;81(1):38–49.
3. Chabok A, Påhlman L, Hjern F, Haapaniemi S, Smedh K; AVOD Study Group.
Randomized clinical trial of antibiotics in acute uncomplicated diverticulitis. Br J
Surg. 2012;99(4):532–9.
4. Jalan R, Fernandez J, Wiest R, Schnabl B, Moreau R, Angeli P, et al. Bacterial
infections in cirrhosis: a position statement based on the EASL Special Confer-
ence 2013. J Hepatol. 2014;60(6):1310–24.
5. Lübbert C, Wiegand J, Karlas T. Therapy of Liver Abscesses. Viszeralmedizin.
2014;30(5):334–41.
6. Lübbert C, John E, von Müller L. Clostridium difficile infection: guideline-based
diagnosis and treatment. Dtsch Arztebl Int. 2014;111(43):723–31.
7. Lübbert C. Antibiotika und der Gastrointestinaltrakt. Gastroenterol up2date.
2015;11:161–80.
8. Lübbert C. Antimicrobial therapy of acute diarrhoea: a clinical review. Expert Rev
Anti Infect Ther. 2016;14(2):193–206.
55
9. Lübbert C, Wendt K, Feisthammel J, Moter A, Lippmann N, Busch T, et al.
Epidemiology and resistance patterns of bacterial and fungal colonization of
biliary plastic stents: a prospective cohort study. PLoS One. 2016;11(5):
e0155479.
10. Regimbeau JM, Fuks D, Pautrat K, Mauvais F, Haccart V, Msika S, et al. Effect
of postoperative antibiotic administration on postoperative infection following
cholecystectomy for acute calculous cholecystitis: a randomized clinical trial.
JAMA. 2014;312(2):145–54.
11. Robert-Koch-Institut (RKI). Antibiotika Resistenz Surveillance (ARS).
https://ars.rki.de/ – letzter Zugriff 29. November 2016.
12. Sawyer RG, Claridge JA, Nathens AB, Rotstein OD, Duane TM, Evans HL, et al.
Trial of short-course antimicrobial therapy for intraabdominal infection. N Engl J
Med. 2015;372(21):1996–2005.
13. Solomkin JS, Ristagno RL, Das AF, Cone JB, Wilson SE, Rotstein OD, et al.
Source control review in clinical trials of anti-infective agents in complicated intra-
abdominal infections. Clin Infect Dis. 2013;56(12):1765–73.
14. Sullivan A, Edlund C, Nord CE. Effect of antimicrobial agents on the ecological
balance of human microflora. Lancet Infect Dis. 2001;1(2):101–14.
15. Theuretzbacher U. Accelerating resistance, inadequate antibacterial drug pipe-
lines and international responses. Int J Antimicrob Agents. 2012;39(4):295–9.
16. Vogelmann R, Ebert M. Multiresistente Erreger in der Gastroenterologie – Folgen
für die Wahl des Antibiotikums. Gastroenterologe. 2014;9:565–78.
17. Wiström J, Jertborn M, Ekwall E, Norlin K, Söderquist B, Strömberg A, et al.
Empiric treatment of acute diarrheal disease with norfloxacin. A randomized,
placebo-controlled study. Swedish Study Group. Ann Intern Med. 1992;117(3):
202–8.
56
Proktologie
H. Krammer
Gastroenterologie und Ernährungsmedizin am End- und Dickdarmzentrum Mannheim
Anorektale Erkrankungen gehören auch zum Alltag der gastroenterologischen Praxis
und können in der Regel sehr einfach diagnostiziert werden. Jedoch wie fast immer
sind Kenntnisse und Erfahrungen auf diesem Gebiet erforderlich, um gezielt und
rational vorzugehen.
Die proktologische Basisdiagnostik umfasst: Anamnese, Inspektion, Palpation (mit
Funktionsprüfung), Proktoskopie inkl. Funktionsproktoskopie und Rektoskopie.
1. Anamnese: Die Basis jeder guten Diagnostik ist eine umfassende Anamnese. Um
die Differenzialdiagnose bereits durch die Anamnese eingrenzen zu können, ist es
wichtig, durch gezielte Fragen die oft ungenauen Angaben des Patienten („alles am
After sind Hämorrhoiden“) zu präzisieren. Zum Beispiel sprechen anale Schmerzen in
der Regel nicht für das Vorliegen eines Hämorrhoidalleidens, Schmerzen bei der
Defäkation verbunden mit Blut am Papier deuten auf das Vorliegen einer Analfissur
hin und starke Schmerzen können durch eine Perianalthrombose oder einen Abszess
verursacht sein.
2. Inspektion: Die Inspektion wird bevorzugt in Steinschnittlage oder Linksseitenlage
durchgeführt (Lageorientierung entsprechend der „anal clock“, d. h. 6 Uhr ist immer
dorsal). Häufig ergibt sich durch die Inspektion eine Primavistadiagnose (z. B. Peri-
analthrombose, Fistel, Fissur, Hämorrhoiden III°/IV°, perianales Ekzem, Condylome).
Pathologische Befunde, wie z. B. ein Analprolaps oder Rektumprolaps 2°und 3°, sind
häufig erst durch aktives Pressen des Patienten während der Inspektion erkennbar
(Empfehlung: Proktologische Untersuchung im Rahmen einer Koloskopie immer vor
Narkose bzw. Analgosedierung am ansprechbaren Patienten durchführen).
3. Palpation: Durch die digitale Palpation lassen sich neben morphologischen
Veränderungen (z. B. Tumor, Rektocele) auch wichtige funktionelle Parameter des
Beckenbodens (Spinkterruhe- und Spinkterkneifdruck, Puborektalisfunktion), z. B. bei
der Abklärung von Inkontinenz oder Beckenbodendyskoordination, bestimmen. Die
digitale funktionelle Beurteilung eines erfahrenen Untersuchers ist der Wegbereiter,
57
um auf weiterführende diagnostische Verfahren, wie z. B. MRT, CT und Defäkografie
etc., verzichten zu können.
4. Proktoskopie: Die starre instrumentelle Untersuchung (Ano-/Prokto-/Rektoskopie)
ist unersetzlich in der Proktologie und auf keinen Fall durch die flexible Endoskopie
ersetzbar (wie mitunter von gastroenterologischen Kollegen angenommen). Bei der
Proktoskopie bietet insbesondere das vorne offene Proktoskop mit geradem Anschnitt
(Proktoskop nach Morgan) eine gute Übersicht. Auch kann damit im Rahmen einer
Funktionsproktoskopie, also nach Aufforderung des Patienten zum Pressen, z. B. ein
Rektumprolaps I° oder ein Prolaps der vorderen Rektumwand ggf. verbunden mit
einem Ulcus simplex recti sehr gut beurteilt werden.
Wenn das Symptom durch die Basisdiagnostik nicht ausreichend abgeklärt werden
konnte und/oder wenn für die Therapie Zusatzinformationen erforderlich sind, ist eine
erweiterte Diagnostik indiziert: Koloskopie zur Abklärung kolorektaler Erkrankungen
(z. B. Tumor, CED), rektale Endosonografie (Rektumtumoren, Spinkterdefekte,
Fisteln), Defäkografie oder Beckenboden-NMR (komplexe Beckenbodenstörungen).
Die anorektale Manometrie spielt eine zunehmend untergeordnete Rolle aufgrund
einer hohen interindividuellen und intraindividuellen Variabilität der Messparameter,
der unzureichenden Korrelation zwischen Messwert und Funktionszustand des
Schließmuskels (gilt auch für die prognostische Aussage über Kontinenzfunktion vor
Kolostoma-Rückverlagerung) und ist nur für spezielle Fragestellungen wie den rekto-
analen Reflex oder die Rektumwand-Compliance hilfreich. Spezielle Beckenboden-
funktionsstörungen, wie z. B. Anismus, Spastik oder Beckenbodendysfunktion,
können durch eine neurologische Diagnostik (u. a. Pudenduslatenzmessung, Nadel-
Elektromyogramm) weiter eingegrenzt werden.
Der Großteil proktologischer Erkrankungen (Hämorrhoidalleiden I–II°, chronische
Analfissur, Proktitis, Inkontinenz und Entleerungsstörungen) kann konservativ erfolg-
reich behandelt werden und ist somit auch Gegenstand der ambulanten gastroentero-
logischen Betreuung. Dies wird im Einzelnen vorgestellt.
58
Gastrointestinale Tumoren – Ösophagus
I. Gockel
Klinik für Viszeral-, Transplantations-, Thorax- und Gefäßchirurgie, Universitäts-
klinikum Leipzig
Ösophaguskarzinom – chirurgische Therapie
Ziel der Therapie des Plattenepithel- und Adenokarzinoms des Ösophagus ist die En-
bloc-Resektion mit lokoregionalen Lymphknoten unter Erreichung tumorfreier
Resektionsränder oral, aboral und zirkumferenziell [1]. Lokalisation des Tumors und
histopathologische Entität bestimmen das operativ-technische Vorgehen bzw. das
Resektionsausmaß des Eingriffs. Das Ausmaß der Lymphadenektomie richtet sich
nach der Lokalisation des Primärtumors, wobei 3 Felder (abdominal, thorakal und
zervikal) unterschieden werden. Die Zweifeld-Lymphadenektomie (abdominothorakal)
stellt den Standard dar [1].
1. Zervikaler Ösophagus (Plattenepithelkarzinome):
Gemäß der Empfehlungen der aktuellen S3-Leitlinie soll hier die Indikation zum
chirurgischen Vorgehen im Vergleich zur definitiven Radiochemotherapie unter ein-
gehender Nutzen-/Risikoabwägung diskutiert werden. Als chirurgisches Verfahren
kann entweder eine totale Ösophagektomie mit Magenhochzug oder in geeigneten
Fällen eine zervikale Ösophagusteilresektion mit Rekonstruktion durch ein freies
Jejunuminterponat und Gefäßanschluss über die zervikalen Gefäße über einen
zervikalen Zugang mit oberer Sternotomie erfolgen [1].
2. Proximales/mittleres Ösophagusdrittel (Plattenepithelkarzinome):
Standard ist die abdominothorakale En-bloc-Ösophagusresektion (Ivor-Lewis) mit
systematischer Zweifeld-Lymphknotendissektion [2]. Bei Tumoren im proximalen Öso-
phagusdrittel kann zur Erreichung einer R0-Resektion bzw. zur Wahrung eines
entsprechenden Sicherheitsabstands die Resektion nach kranial ausgedehnt werden,
mit zervikaler Anastomosierung (McKeown) [3].
59
3. Distales Ösophagusdrittel (Adeno-/Barrett-Karzinome = AEG Typ I nach Siewert)
[4]:
Standard beim AEG Typ I bzw. klassischen Barrett-Karzinom ist die abdomino-
thorakale subtotale Ösophagektomie en bloc mit systematischer Zweifeld-Lymph-
adenektomie [1].
4. Kardiakarzinome (AEG Typ II nach Siewert) [4]:
Gemäß aktueller S3-Leitlinie kann beim AEG Typ II mit ausgedehnter Infiltration der
unteren Speiseröhre die abdominothorakale subtotale Ösophagektomie durchgeführt
werden (analog 3.), alternativ dazu eine transhiatale abdominozervikale subtotale
Ösophagektomie nach Orringer [5]. Letztere hat den Nachteil der limitierten
thorakalen/mediastinalen Lymphadenektomie, welche lediglich im hinteren unteren
Mediastinum bis zur Karina praktikabel ist. Ein zusätzlicher ausgedehnter Magenbefall
kann eine Ösophagogastrektomie erforderlich machen [1].
Die Rekonstruktion erfolgt normalerweise mittels hochgezogenem Schlauchmagen.
Sollte dieser wegen Tumorbefall oder Voroperation nicht zur Verfügung stehen, kommt
alternativ ein Koloninterponat zum Einsatz. Der Rekonstruktionsweg kann im alten Bett
der Speiseröhre oder retrosternal gewählt werden.
In der letzten Zeit kommen zunehmend minimalinvasive Techniken der onkologischen
Ösophagektomie und entsprechender Rekonstruktion zur Anwendung. Eine
prospektive randomisierte Studie konnte eine signifikant niedrigere pulmonale und
somit Gesamtmorbidität nach minimalinvasiver Ösophagektomie im Vergleich zum
offenen Vorgehen belegen [6]. Die Metaanalyse von Dantoc et al. wies nach, dass die
Anzahl entfernter Lymphknoten – als wichtiger Qualitätsparameter in der
onkologischen Chirurgie – in der minimalinvasiv operierten Gruppe signifikant höher
war als beim offenen Vorgehen [7]. Vorteil ist möglicherweise – neben dem geringeren
pulmonalen Trauma – die verbesserte Visualisierung mediastinaler/thorakaler Lymph-
knoten. So konnte eine Untersuchung von Shen et al. im Rahmen der minimalinasiven
Lymphadenektomie ein TNM-Upstaging von 6,6% nachweisen, im Vergleich zur
offenen (historischen) Kontrollgruppe [8]. Dabei war die Komplikationsrate in beiden
Gruppen nicht signifikant verschieden [8]. Die Anastomosierung beim minimalin-
vasiven Vorgehen kann mittels transoraler Staplersysteme erfolgen und die Insuf-
fizienzraten unterscheiden sich nicht von der offenen Technik [9]. Der ROBOT Trial
untersucht derzeit in einer randomisierten kontrollierten, monozentrischen Studie die
60
Robotik-assistierte thorakolaparoskopische versus offene transthorakale Ösophag-
ektomie bei 112 Patienten mit dem Zielparameter der Gesamtkomplikationen bei einer
Nachbeobachtungszeit von 5 Jahren [10].
Zusammenfassend sind minimalinvasive und Robotik-assistierte Ösophagus-
resektionen sicher, zeigen zahlreiche Vorteile in der postoperativen Rekonvaleszenz
und führen zu einer reduzierten Morbidität [11]. Die Langzeitresultate scheinen
vergleichbar zum offenen Vorgehen [11].
Die Ösophagusresektion als hoch komplexer Zweihöhleneingriff sollte in einem High
Volume-Zentrum mit großer chirurgischer und intensivmedizinischer sowie endos-
kopisch-interventioneller Expertise durchgeführt werden, da in der postoperativen
Phase dem interdisziplinären Komplikationsmanagement große Bedeutung zukommt
[12]. Entscheidend für ein gutes postoperatives Ergebnis ist – neben der prä-
therapeutischen Selektion der Patienten mit Risikoanalyse – eine Konditionierung vor
Operation zur Minimierung von Risikofaktoren bzw. zur Reduktion potenzieller
postoperativer Komplikationen, welche gut im Rahmen des Zeitintervalls während der
neoadjuvanten Therapie praktikabel ist.
Literatur:
1. Porschen R, Buck A, Fischbach W, Gockel I, Görling U, Grenacher L, et al. S3-
Leitlinie Diagnostik und Therapie der Plattenepithelkarzinome und Adenokarzi-
nome des Ösophagus (Langversion 1.0 – September 2015, AWMF-Register-
nummer: 021/023OL). Z Gastroenterol. 2015;53(11):1288–347.
2. Lewis I. The surgical treatment of carcinoma of the oesophagus; with special
reference to a new operation for growths of the middle third. Br J Surg. 1946;
34:18–31.
3. McKeown KC. Total three-stage oesophagectomy for cancer of the oesophagus.
Br J Surg. 1976;63(4):259–62.
4. Siewert JR, Stein HJ. Classification of adenocarcinoma of the oesophagogastric
junction. Br J Surg. 1998;85(11):1457–9.
5. Orringer MB, Marshall B, Chang AC, Lee J, Pickens A, Lau CL. Two thousand
transhiatal esophagectomies: changing trends, lessons learned. Ann Surg.
2007;246(3):363–72; discussion 372–4.
61
6. Biere SS, van Berge Henegouwen MI, Maas KW, Bonavina L, Rosman C, Garcia
JR, et al. Minimally invasive versus open oesophagectomy for patients with oeso-
phageal cancer: a multicentre, open-label, randomised controlled trial. Lancet.
2012;379(9829):1887–92.
7. Dantoc M, Cox MR, Eslick GD. Evidence to support the use of minimally invasive
esophagectomy for esophageal cancer: a meta-analysis. Arch Surg. 2012;
147(8):768–76.
8. Shen Y, Zhang Y, Tan L, Feng M, Wang H, Khan MA, Liang M, et al. Extensive
mediastinal lymphadenectomy during minimally invasive esophagectomy:
optimal results from a single center. J Gastrointest Surg. 2012;16(4):715–21.
9. Gockel I, Paschold M, Lang H, Heid F. Minimally invasive abdominothoracic
esophagus resection by transoral esophagogastrostomy: interdisciplinary chal-
lenge. Anaesthesist. 2013;62(10):836–44.
10. van der Sluis PC, Ruurda JP, van der Horst S, Verhage RJ, Besselink MG, Prins
MJ, et al. Robot-assisted minimally invasive thoraco-laparoscopic esophag-
ectomy versus open transthoracic esophagectomy for resectable esophageal
cancer, a randomized controlled trial (ROBOT trial). Trials. 2012;13:230.
11. Wullstein C. Scope and limitations of minimally invasive resections of the oeso-
phagus and stomach. Zentralbl Chir. 2014;139(1):37–42.
12. Gockel I, Hoffmeister A, Lordick F. Neoadjuvant therapy for tumors of the upper
gastrointestinal tract: Complication management. Chirurg. 2015;86(11):
1014–22.
62
Kolonkarzinom 2017
F. Lordick
Universitäres Krebszentrum Leipzig (UCCL), Universitätsklinikum Leipzig
Darmkrebs ist die zweithäufigste in Deutschland diagnostizierte Krebserkrankung und
zählt zu den häufigsten Krebs-Todesursachen. Der Mehrheit der kolorektalen
Karzinome (KRK) liegt eine Adenom-Karzinom-Entstehungssequenz zugrunde. Damit
sind Dickdarmkarzinome in Vorstufen erkennbar und im Rahmen der Früherkennung
vermeidbar. Die Vorsorgekoloskopie hat zu einer Senkung der Darmkrebs-bedingten
Inzidenz und Sterblichkeit in Deutschland geführt.
Die molekularen Entstehungswege des KRK sind gut definiert. Das manifeste KRK
kann neuerdings 1 von 4 molekularen Konsensus-Subtypen (CMS1–4) zugeordnet
werden: CMS1 (MSI, 14%) bezeichnet Mikrosatelliten-instabile, hypermutierte und
hoch immunogene Karzinome; CMS2 (canonical, 37%) bezeichnet epitheliale
Karzinome mit ausgeprägter WNT- und MYC-Signalaktivierung; CMS3 (metabolic,
13%) bezeichnet epitheliale Karzinome mit evidenter metabolischer Dysregulation;
und CMS4 (mesenchymal, 23%) weist eine deutliche Transforming Growth Factor
(TGF)-β-Aktivierung auf, mit starker Stroma-Invasion und aktivierter Angiogenese.
Therapiestrategien beim KRK basieren zunächst auf der TNM-Stadieneinteilung,
ergänzt durch anatomische und histopathologisch definierte Risikomerkmale sowie
individuelle Patientenpräferenzen. Zunehmend ergänzen molekulare Tumorcharak-
teristika (wie RAS-Mutationsstatus, BRAF-Mutationsstatus, Mikrosatelliten-Instabilität)
die Entscheidungsfindung in der operativen, adjuvanten und palliativen Therapie der
KRK. Jüngere Studien weisen auf signifikante molekulare Unterschiede zwischen den
proximalen (rechtsseitigen) KRK, die embryonal dem midgut entstammen, und distalen
(linksseitigen) KRK, mit Ursprung aus dem hindgut, hin.
63
Literatur:
1. Fearon ER, Vogelstein B. A genetic model for colorectal tumorigenesis. Cell.
1990;61(5):759–67.
2. Goel A, Boland CR. Epigenetics of colorectal cancer. Gastroenterology. 2012;
143(6):1442–60.e1.
3. Guinney J, Dienstmann R, Wang X, de Reyniès A, Schlicker A, Soneson C, et al.
The consensus molecular subtypes of colorectal cancer. Nat Med. 2015;
21(11):1350–6.
4. Brenner H, Schrotz-King P, Holleczek B, Katalinic A, Hoffmeister M. Declining
bowel cancer incidence and mortality in Germany. Dtsch Arztebl Int. 2016;
113(7):101–6.
5. Imperiale TF, Ransohoff DF, Itzkowitz SH, Levin TR, Lavin P, Lidgard GP, et al.
Multitarget stool DNA testing for colorectal-cancer screening. N Engl J Med.
2014;370(14):1287–97.
6. Dalerba P, Sahoo D, Paik S, Guo X, Yothers G, Song N, et al. CDX2 as a
prognostic biomarker in stage II and stage III colon cancer. N Engl J Med. 2016;
374(3):211–22.
7. Heinemann V, Rivera F, O'Neil BH, Stintzing S, Koukakis R, Terwey JH, et al. A
study-level meta-analysis of efficacy data from head-to-head first-line trials of
epidermal growth factor receptor inhibitors versus bevacizumab in patients with
RAS wild-type metastatic colorectal cancer. Eur J Cancer. 2016;67:11–20.
8. Tejpar S, Stintzing S, Ciardiello F, Tabernero J, Van Cutsem E, Beier F, et al.
Prognostic and predictive relevance of primary tumor location in patients with
RAS wild-type metastatic colorectal cancer: retrospective analyses of the
CRYSTAL and FIRE-3 Trials. JAMA Oncol. 2016 Oct 10. [Epub ahead of print].
9. Yamauchi M, Morikawa T, Kuchiba A, Imamura Y, Qian ZR, Nishihara R, et al.
Assessment of colorectal cancer molecular features along bowel subsites chal-
lenges the conception of distinct dichotomy of proximal versus distal colorectum.
Gut. 2012;61(6):847–54.
10. Le DT, Uram JN, Wang H, Bartlett BR, Kemberling H, Eyring AD, et al. PD-1
Blockade in tumors with mismatch-repair deficiency. N Engl J Med. 2015;
372(26):2509–20.
65
Verzeichnis der Referenten, Moderatoren und wissenschaftlichen Organisatoren
Prof. Dr. Frieder Berr Am Rainberg 9 5020 Salzburg Österreich
Prof. Dr. Dr. Markus W. Büchler Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie Universitätsklinikum Heidelberg Im Neuenheimer Feld 110 69120 Heidelberg
Prof. Dr. Karel Caca Klinik für Innere Medizin, Gastroenterologie, Hämato-Onkologie, Pneumologie, Diabetologie und Infektiologie Klinikum Ludwigsburg Posilipostr. 4 71640 Ludwigsburg
Prof. Dr. Joost P.H. Drenth Department of Gastroenterology and Hepatology Radboud UMC Geert Grooteplein zuid 10 6525 GA Nijmegen Niederlande
Prof. Dr. Wolfgang Fischbach Medizinische Klinik II Klinikum Aschaffenburg-Alzenau Standort Aschaffenburg Am Hasenkopf 1 63739 Aschaffenburg
Prof. Dr. Wolfgang E. Fleig Medizinischer Vorstand Universitätsklinikum Leipzig Liebigstr. 18 04103 Leipzig
Prof. Dr. Ines Gockel Klinik für Viszeral-, Transplantations-, Thorax- und Gefäßchirurgie Universitätsklinikum Leipzig Liebigstr. 20 04103 Leipzig
Prof. Dr. Jochen Hampe Medizinische Klinik 1 Universitätsklinikum Carl Gustav Carus der Technischen Universität Dresden Fetscherstr. 74 01307 Dresden
Prof. Dr. Albrecht Hoffmeister Klinik und Poliklinik für Gastroenterologie und Rheumatologie Universitätsklinikum Leipzig Liebigstr. 20 04103 Leipzig
PD Dr. Thomas Karlas Klinik und Poliklinik für Gastroenterologie und Rheumatologie Universitätsklinikum Leipzig Liebigstr. 20 04103 Leipzig
Prof. Dr. Volker Keim Klinik und Poliklinik für Gastroenterologie und Rheumatologie Universitätsklinikum Leipzig Liebigstr. 20 04103 Leipzig
Prof. Dr. Wataru Kimura Yamagata University School of Medicine First Department of Surgery 2-2-2, Iida-Nishi Yamagata 990-9585 Japan
Prof. Dr. Heiner Krammer Internist und Gastroenterologe End- und Dickdarmzentrum Mannheim Bismarckplatz 1 68165 Mannheim
Prof. Dr. Joachim Labenz Innere Medizin Diakonie Klinikum Jung-Stilling-Krankenhaus Wichernstr. 40 57074 Siegen
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Prof. Dr. Markus M. Lerch Klinik für Innere Medizin A Universitätsmedizin Greifswald Ferdinand-Sauerbruch-Straße 17489 Greifswald
Prof. Dr. Florian Lordick Universitäres Krebszentrum Leipzig (UCCL) Universitätsklinikum Leipzig Liebigstr. 20 04103 Leipzig
PD Dr. Christoph Lübbert Fachbereich Infektions- und Tropenmedizin Klinik und Poliklinik für Gastroenterologie und Rheumatologie Universitätsklinikum Leipzig Liebigstr. 20 04103 Leipzig
Prof. Dr. Julia Mayerle Medizinische Klinik und Poliklinik II Klinikum der Universität München - Großhadern Marchioninistr. 15 81377 München
Prof. Dr. Joachim Mössner Klinik und Poliklinik für Gastroenterologie und Rheumatologie Universitätsklinikum Leipzig Liebigstr. 20 04103 Leipzig
PD Dr. Roland Pfützer Innere Medizin Klinikum Döbeln Sörmitzer Str. 10 04720 Döbeln
Prof. Dr. Jürgen F. Riemann c/o Stiftung LebensBlicke Schuckertstr. 37 67063 Ludwigshafen
Prof. Dr. Jonas Rosendahl Klinik für Innere Medizin I Universitätsklinikum Halle Ernst-Grube-Str. 40 06120 Halle
Univ.-Prof. Dr. Roland M. Schmid Medizinischen Klinik und Poliklinik II Technische Universität München Klinikum rechts der Isar Ismaninger Str. 22 81675 München
Prof. Dr. Jürgen Schölmerich Internist Germanenstr. 8b 65719 Hofheim
Prof. Dr. Michael Stumvoll Klinik und Poliklinik für Endokrinologie und Nephrologie Universitätsklinikum Leipzig Liebigstr. 20 04103 Leipzig
John A. Williams, M.D., Ph.D. Professor of Physiology Departments of Physiology and Internal Medicine University of Michigan 7744 Med Science II 1301 E. Catherine St. Ann Arbor, MI 48109-0622 USA
Prof. Dr. Heiko Witt Zentralinstitut für Ernährungs- und Lebensmittelforschung (ZIEL) Technische Universität München (TUM) Gregor-Mendel-Str. 2 85354 Freising
Prof. Dr. Christian Wittekind Institut für Pathologie Universitätsklinikum Leipzig Liebigstr. 26 04103 Leipzig
PD Dr. Henning Wittenburg Medizinische Klinik II HELIOS Klinik Schleswig St. Jürgener Str. 1-3 24837 Schleswig
Symposien und Workshops über 270 mit mehr als 130.000 internationalen Teilnehmern seit 1967
Fortbildungsveranstaltungen mehr als 16.000, besucht von über 1,3 Millionen Ärzten und Patienten in den letzten 40 Jahren
Umfangreiches Literaturangebot mit über 200 ständig aktualisierten Titeln für Fachkreise und Betroffene
Falk Foundation e.V.
Leinenweberstr. 5 79108 Freiburg
Tel 0761/1514-0 Fax 0761/1514-321
Wissenschaftlicher Dialog für therapeutischen Fortschritt
Falk Seminar
XXIV. LeipzigerGastroenterologisches Seminar
3. – 4. März 2017Kongresshalle LeipzigLeipzig
Wissenschaftliche Leitung:T. Karlas, Leipzig
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