Família Herpesviridae

• Subfamília:

• Alfaherpesvirinae

– Simplexvirus (Herpes simples humano, ou HSV, ou HHV-1 e 2)

– Varicellovirus (vírus da varicela, ou catapora, ou varicela-zoster, VZV, ou HHV-3)

Vírus do HerpesSimples HumanoVVíírus do Herpesrus do HerpesSimples Simples HumanoHumano

-- alfaherpesvalfaherpesvíírusrus, , envelopadoenvelopado-- icosaicosaéédricosdricos, 162 , 162 capsômeroscapsômeros-- codificacodifica cercacerca de 70 de 70 polipeptpolipeptíídeosdeos-- tipostipos 1 e 2 1 e 2 muitomuito semelhantessemelhantes-- envelope com envelope com gpsgps, , liplipíídiosdios e e poliaminaspoliaminas-- multiplicamultiplicaççãoão intranuclearintranuclear

Latência

GânglioNervosoInfecção

Primária

Genomacelular

GenomaViral

NúcleoTerminaçõesnervosas

Latência

GânglioNervosoregional

InfecçãoPrimária

neurônios

LatênciaGânglioNervoso

InfecçãoPrimária

Genomacelular

NúcleoTerminaçõesnervosas

Latência

GânglioNervoso

Genomacelular

Núcleo

Latência

GânglioNervoso

Genomacelular

Núcleo

Latência

GânglioNervoso

Genomacelular

Núcleo

Latência

GânglioNervoso

Genomacelular

Núcleo

Latência

GânglioNervoso

Genomacelular

Núcleo

Latência

GânglioNervoso

Genomacelular

Núcleo

Latência

GânglioNervoso

Genomacelular

Núcleo

Latência

Genomacelular

GenomaViral

Núcleo

Reativação

GânglioNervoso

Genomacelular

NúcleoStressImunodepressãoCorticosteróidesUV

GânglioNervoso

Genomacelular

Núcleo

Reativação

Reativação

GânglioNervoso

Genomacelular

Núcleo

Reativação

GânglioNervoso

Genomacelular

Núcleo

Reativação

GânglioNervoso

Genomacelular

Núcleo

Reativação

GânglioNervoso

Genomacelular

Núcleo

Reativação

GânglioNervoso

Genomacelular

Núcleo

Reativação

GânglioNervoso

Genomacelular

Núcleo

Reativação

GânglioNervoso

Genomacelular

Núcleo

Reativação

GânglioNervosoregional

neurônios

Com ousem lesões

Pele/mucosas

Reativação

GânglioNervoso

Com ousem lesões Genoma

celular

GenomaViral

Núcleo

Terminaçõesnervosas StressStress

ImunodepressãoImunodepressão

HSVHSV tipotipo 1; HHV1; HHV--1:1:DoenDoençças associadas:as associadas:Herpes labialHerpes labialQueratiteQueratiteCausa mais comum de aftasCausa mais comum de aftas

Herpes labial Herpes labial (HSV (HSV tipotipo 1; HHV1; HHV--1)1)

Herpes labial Herpes labial (HSV (HSV tipotipo 1; HHV1; HHV--1)1)

HSVHSV tipotipo 1 e tipo 2 1 e tipo 2 (HHV(HHV--1; HHV1; HHV--2)2)

Herpes genital Herpes genital (HSV (HSV tipotipo 2; HHV2; HHV--2)2)

Vulvovaginite pustular infecciosa (BHV-1)

Cortesia: D. Driemeier

HSVHSV

DIAGNDIAGNÓÓSTICO:STICO:

�� ClClííniconico

IsolamentoIsolamento de vde víírus:rus:

�� fluidofluido vesicular, swabs vesicular, swabs nasaisnasais e e conjuntivaisconjuntivais,,abortosabortos, , fragmentosfragmentos de de encencééfalofalo, LCR, LCR�� inoculainoculaççãoão emem MDBK, e MDBK, e muitasmuitas outrasoutrasECP ECP caractercaracteríísticostico emem 11--3 3 diasdias

DiagnDiagnóósticostico laboratorial: laboratorial:

�� rráápidopido: : esfregaesfregaççosos de de ccéélulaslulas -- IFD IFD

Imunoperoxidase (IPX)

Negativo

Positivos

Imunoperoxidase (IPX)

Negativo

Negativo

Positivos

Imunofluorescência- Herpes

ELISA

Negativos

Positivos

PCR para detecção de fragmentos de genoma de

HERPESVÍRUS

1100 bp750 bp

1 2 3

HERPESVÍRUSHERPESVHERPESVÍÍRUSRUS

SorologiaSorologia: :

-- úútiltil nana infecinfecççãoão primprimááriaria (SN, ELISA)(SN, ELISA)

TipagemTipagem de vde víírus:rus:

-- AcMsAcMs diferenciaisdiferenciais (ELISA)(ELISA)

-- SN SN diferencialdiferencial

���

���

Família Herpesviridae

• Subfamília:

• Alfaherpesvirinae

– Simplexvirus (Herpes simples humano, ou HSV, ou HHV-1 e 2)

– Varicellovirus (vírus da varicela, ou catapora, ou varicela-zoster, VZV, ou HHV-3)

VARICELA VARICELA

�� p.ip.i. 14. 14--20 DIAS20 DIAS

�� EVOLUEVOLUÇÇÃO RÃO RÁÁPIDAPIDA

�� ALTAMENTE CONTAGIOSAALTAMENTE CONTAGIOSA

�� LESÕES EM DIFERENTES ESTLESÕES EM DIFERENTES ESTÁÁGIOSGIOS

VARICELA VARICELA VARICELA

DIAGNÓSTICO:DIAGNDIAGNÓÓSTICO:STICO:

GeralmenteGeralmente clclííniconico emem imunocompetentesimunocompetentes

No No laboratlaboratóóriorio::

�� diagndiagn. . rráápidopido emem ccéélulaslulas dada lesãolesão ((ininííciocio):):IF, IPXIF, IPX

�� ccéélulaslulas gigantesgigantes�� leucopenialeucopenia�� IsolamentoIsolamento emem ccéélulaslulas: VERO, BHK, RK13: VERO, BHK, RK13

11áárias rias de rim de de rim de macacomacaco

ECP ECP emem 2 a 14 2 a 14 diasdias

���

���

VARICELAVARICELALesõesLesões

VARICELAVARICELA

ZosterZoster

ZosterZoster

TratamentoTratamento

-- Idoxuridina (IDU) uso somente tIdoxuridina (IDU) uso somente tóópicopico-- AciclovirAciclovir e e ananáálogoslogos ((guanosinaguanosina acacííclicaclica))

aaççãoão sobresobre a a timidinatimidina quinasequinase viralviral

-- a a longolongo prazoprazo -- efeitoefeito nana recorrênciarecorrência

-- ocular : ocular : idoxuridinaidoxuridina, , trifluridinatrifluridina ((ttóópicospicos))((resistentesresistentes: : áácidocido fosfonoffosfonofóórmicormico))

HERPESHERPESHERPES

NENHUMA DROGA EVITA COMPLETAMENTENENHUMA DROGA EVITA COMPLETAMENTERECORRÊNCIAS !RECORRÊNCIAS !

NENHUMA DROGA AGE SOBRE A LATÊNCIA !NENHUMA DROGA AGE SOBRE A LATÊNCIA !

���

���

Família Herpesviridae

• Subfamília Betaherpesvirinae– Citomegalovírus (CMV ou HHV-5) – Roseolovírus (vírus da roséola, HHV-6)

CitomegalovCitomegalovíírusrus (CMV)(CMV)

-- éé um um betaherpesvbetaherpesvíírusrus; HHV 5, um ; HHV 5, um ssóó sorotiposorotipo

-- infecinfecççãoão muitomuito prevalenteprevalente; ; doendoenççaa rararara

-- neonatosneonatos: : doendoenççaa de de inclusãoinclusão citomegcitomegáálicalica

-- mononucleosemononucleose infecciosainfecciosa negativanegativa paraparaAcsAcs. . HeterHeteróófilosfilos

-- pneumonia pneumonia emem imunocomprometidosimunocomprometidos

-- ccéélulaslulas gigantesgigantes => => inclusãoinclusão citomegcitomegáálicalica

CitomegalovCitomegalovíírusrus (CMV)(CMV)

TRANSMISSÃO E EPIDEMIOLOGIA:TRANSMISSÃO E EPIDEMIOLOGIA:

-- AcsAcs emem ~80% ~80% adultosadultos

-- eliminaeliminaççãoão de vde víírus rus esporesporáádicadica

-- infecinfecççõesões: : --congênitacongênita--ppóóss--natalnatal

CMVCMVINFECINFECÇÇÃO PÃO PÓÓSS--NATAL:NATAL:

-- geralmentegeralmente nana infânciainfância (MI (MI rararara))

-- MI Paul MI Paul BunnelBunnel -- negativanegativa

-- infecinfecççãoão emem adultosadultos > chance de MI> chance de MI

-- podepode ocorrerocorrer durantedurante o o partoparto

-- atravatravééss do do leiteleite => => maismais comumcomum

-- transmissãotransmissão sexual (sexual (sêmensêmen, , secrsecr. . cervicaiscervicais))

-- transmissãotransmissão porpor hemoderivadoshemoderivados

-- transplantadostransplantados renaisrenais: : reativareativaççãoão e e disseminadisseminaççãoãodo vdo víírus rus

INFECINFECÇÇÃO PRÃO PRÉÉ--NATAL:NATAL:

-- emem qualquerqualquer estestáágiogio dada gestagestaççãoão

-- riscorisco de de transmissãotransmissão: 0,2 a 2%: 0,2 a 2%

-- 5 a 15% 5 a 15% destesdestes podempodem apresentarapresentar lesõeslesões congênitascongênitas

-- infecinfecççãoão intrauterinaintrauterina => => criancrianççasas disseminamdisseminam o vo víírus rus porpor maismais tempotempo

-- > > riscorisco = = infecinfecççãoão 11áária ria nana gestagestaççãoão

-- infecinfecççãoão prprééviavia = = riscorisco muitomuito baixobaixo

CMVCMVCMV

CMVCMV

InfecInfecççãoão intrauterinaintrauterina

AchadosAchados clclíínicosnicos: :

-- microcefaliamicrocefalia-- convulsõesconvulsões-- surdezsurdez-- ictericterííciacia-- hepatosplenomegaliahepatosplenomegalia-- retardoretardo mentalmental-- surdezsurdez ((maismais comumcomum))

CMVCongênito

Doença deinclusãocitomegálica

Doença de inclusão citomegálica

CMV EBV

CMVCMV

InfecInfecççãoão ppóóss--natal:natal:

-- MI MI heterheteróófilofilo-- negativanegativa;;-- FebreFebre, , letargialetargia, , linflinfóócitoscitos anormaisanormais no no

sanguesangue perifperifééricorico; ; -- usualmenteusualmente sem sem faringitefaringite ouou linfadenopatialinfadenopatia

--retinitesretinites

-- ààss vezesvezes apapóóss transfusãotransfusão com com sanguesangue frescofresco(v(víírus rus inativadoinativado emem refrigerarefrigeraççãoão))

CMVCMV

EmEm imunodeprimidosimunodeprimidos: :

-- infecinfecççõesões frequentesfrequentes-- transplantestransplantes renaisrenais: : assintomassintomááticasticas-- grave grave emem transpltranspl. de . de medulamedula e e coracoraççãoão =>=>

pneumonia pneumonia intersticialintersticial e e retiniteretinite

CMVCMV

DiagnDiagnóósticostico virolvirolóógicogico: :

-- UrinaUrina, , lavadoslavados de de gargantagarganta, , sanguesangue nãonão coaguladocoagulado-- isolamentoisolamento de vde víírus : 1rus : 1--2 2 semanassemanas emem

ccéélsls embrionembrionááriasrias de de pulmãopulmão humanohumano(WI 38, MR 5)(WI 38, MR 5)

-- DEAFF (direct early antigen fluorescent foci): 24DEAFF (direct early antigen fluorescent foci): 24--48 h 48 h -- HistologiaHistologia : : inclusõesinclusões ((““olhoolho de de corujacoruja””) )

emem ccéélulaslulas gigantesgigantes: : urinaurinaglândulasglândulas salivaressalivaresffíígadogadopulmãopulmão

CMV- Diagnóstico (1)

A detecção de CMV no sangue ou lavados bronquioalveolares é mais indicativo de infecção clinicamente aparente com o CMV do que a detecção do vírus na saliva ou urina.

1. Isolamento viral;

(a) Cultivos convencionais - células de fibroblastos de embrião (1 a 3 semanas para ECP), ainda é o “gold standard”para diagnóstico de infecção por CMV.

(b) Métodos rápidos de cultivo - (DEAFF) - detecta a expressão de antígenos precoces do CMV em 24 a 48 horas pós-inoculação. Tão sensível como o isolamento convencional.

CMV - ECP

(Courtesy of Linda Stannard, University of Cape Town, S.A.)

CMV - Imunofluorescência

(Virology Laboratory, Yale-New Haven Hospital)

Diagnóstico laboratorial (2)

1. Teste para antigenemia (CMV) - Antígenos do CMV detectados na superfície de leucócitos polimorfonucleares por IPX ou IFD.

2. Polymerase chain reaction (PCR) - vem se tornando o metodo de escolha em alguns labs; melhor valor prognostico do que DEAFF.

3. Sorologia - não confiável mas ocasionalmente pode ser detectado aumento de IgG e presença de IgM.

Teste de antigenemia para p65 do CMV

(Virology Laboratory, New-Yale Haven Hospital)

Infecção peloCitomegalovírusInfecInfecççãoão pelopeloCitomegalovCitomegalovíírusrus

DIAGNDIAGNÓÓSTICO SOROLSTICO SOROLÓÓGICO:GICO:

-- IgMIgM altaalta=> => infecinfecççãoão agudaaguda

-- IgMIgM baixabaixa e e IgGIgG altaalta= = infecinfecççãoão prprééviavia

-- aumentoaumento no no ttíítulotulo de de AcsAcs = = ouou > 4x> 4x

CMVCMV

TratamentoTratamento::

-- acyclovir : acyclovir : nãonão muitomuito eficazeficaz-- ganciclovirganciclovir ((emem pneumoniaspneumonias e e retinitesretinites))-- foscarnetfoscarnet ((retinitesretinites): ): inibidorinibidor dada

DNA DNA polimerasepolimerase viralviral

CMVCMV

PrevenPrevenççãoão

-- nãonão hháá vacinavacina-- transfusõestransfusões emem neonatosneonatos => a => a partirpartir de de soronegativossoronegativos

-- transplantestransplantes (se (se posspossíívelvel) => de ) => de soronegativossoronegativos parapara soronegativossoronegativos

AnAnáálogoslogos de de nucleosnucleosíídeosdeos

Família Herpesviridae

• Subfamília:Gammaherpesvirinae

– Lymphocryptovirus (vírus Epstein-Barr,EBV, ou herpesvírus humano tipo 4 (HHV-4)

MONONUCLEOSE MONONUCLEOSE INFECCIOSAINFECCIOSA““ClCláássicassica””

DefiniDefiniççãoão: : -- CausadaCausada pelopelo vvíírus Epsteinrus Epstein--Barr (EBV 1 e 2)Barr (EBV 1 e 2)

gamaherpesvgamaherpesvíírusrus ((gênerogênero lymphocryptoviruslymphocryptovirus);); -- HHV 4HHV 4

A mononucleose = A mononucleose = São linfSão linfóócitos T atcitos T atíípicos,picos,maiores, maiores, citoplasmacitoplasma vacuolizadovacuolizadonnúúcleocleo deformadodeformado e e lobuladolobulado

ou ou ““MononucleoseMononucleose PaulPaul--BunnelBunnel positivapositiva””

Mononucleose infecciosaMononucleoseMononucleose infecciosainfecciosa

CARACTERÍSTICAS CLÍNICASCARACTERÍSTICAS CLÍNICASCARACTERÍSTICAS CLÍNICASCARACTERÍSTICAS CLÍNICAS:

- Síndrome agudo

- Febre, dor de garganta, mal-estar, linfadenopatia

- Esplenomegalia

- Eritema maculopapular (< 15%). Ampicilina eleva a >90%.

- Mononucleose com linfócitos T atípicos (10% - 30%)

- Linfocitose > 50% (incluso os 10%)

- Anticorpos heterófilos

- Anomalias de funções hepáticas são freqüentes.

Mononucleose Infecciosa

CCéélulaslulas alvoalvo = = LinfLinfóócitoscitos B B nãonão sensibilizadossensibilizados

-- 10 genes 10 genes (EBNA(EBNA 11--6, LMP1, 2a e 2b, EBER 1 6, LMP1, 2a e 2b, EBER 1 e 2)e 2)mantmantéémm a a infecinfecççãoão latentelatente

-- LinfLinfóócc. B . B --> > estimuladosestimulados a a proliferarproliferar continuamentecontinuamente

-- PodemPodem se se multiplicarmultiplicar seriadamenteseriadamente = dão origem a= dão origem alinhagenslinhagens linfoblastlinfoblastóóidesides

-- linflinfóócitoscitos infectadosinfectados se se comportamcomportam comocomolinflinfóócc. . SensibilizadosSensibilizados com Ag: com Ag: secretamsecretam proteproteíínasnas, , IgsIgs, , trocastrocas de de classeclasse

MononucleoseMononucleose InfecciosaInfecciosa

MononucleoseMononucleose infecciosainfecciosa

TransmissãoTransmissão / / Patogenia Patogenia

-- transmissãotransmissão porpor saliva (90% saliva (90% adultosadultos +)+)

-- vvíírus rus intermitenteintermitente nana salivasaliva

-- 1010--5 5 aa 1010 --66 linflinfóócitoscitos infectadosinfectados

-- orofaringeorofaringe => => linflinf. B => . B => LinfLinf T T reagemreagem =>=>

muitasmuitas ccóópiaspias do do genomagenoma no no citoplasmacitoplasma;;poucaspoucas integradasintegradas no no genomagenoma..

MONONUCLEOSE INFECCIOSAMONONUCLEOSE INFECCIOSA

-- EBV 1 = EBV 1 = nana maioriamaioria dasdas populapopulaçções caucasianasões caucasianas

-- EBV 2 = EBV 2 = africanos (africanos (5050% % de afric. comde afric. com linflinf. . Burkitt)Burkitt)

-- EBV 1 e 2 EBV 1 e 2 diferemdiferem emem somentesomente 5 genes5 genesqueque codificamcodificam EBNA EBNA nana latêncialatência

-- ccéélulaslulas epiteliaisepiteliais e e linflinfóócitoscitos BB((llííticatica somentesomente epiteliaisepiteliais))

-- adsoradsorççãoão nosnos linflinfóócitoscitos via receptor de C3via receptor de C3

-- linflinfóócitoscitos T T

MononucleoseMononucleose infecciosainfecciosa

LatênciaLatência emem trêstrês formasformas: :

I e II = I e II = antantíígenosgenos nuclearesnucleares expressosexpressos::EBNA 1; LMP 1, 2a e 2b EBNA 1; LMP 1, 2a e 2b

III = III = osos 6 EBNA 6 EBNA sãosão expressosexpressos

EBNA 1: EBNA 1: úúniconico expressoexpresso emem todastodas as as formasformassem sem eleele nãonão hháá latêncialatência

MononucleoseMononucleose infecciosainfecciosa

DiagnDiagnóósticostico::

-- Paul Paul BunnelBunnel (Ac (Ac heterheteróófilosfilos))

-- IgMIgM especespecííficafica antianti--agag capscapsíídeodeo viralviral(ACV) (ACV)

-- IgGIgG antianti-- ACV ACV emem elevaelevaççãoão

-- antianti--EBNA: 3EBNA: 3--4 4 semanassemanas p.ip.i. e. epersistepersiste porpor todatoda a a vidavida

AssociaAssociaççãoão com com câncerescânceres linflinfóóidesides::

LinfomaLinfoma de de BurkittBurkitt emem criancrianççasas africanasafricanas

Carcinoma Carcinoma nasofarnasofarííngeongeo (CNF) => (China)(CNF) => (China)

RestoResto do do mundomundo: CNF < 1/ 100 000: CNF < 1/ 100 000China: China: 15 a 30/ 100 00015 a 30/ 100 000

Carcinoma de Carcinoma de timotimo nosnos EUAEUAHodgkinsHodgkins: EBV : EBV presentepresente emem 50% dos 50% dos tumorestumores

Mononucleose infecciosaMononucleoseMononucleose infecciosainfecciosa

Linfoma de Burkitt

OutrosOutros herpesvherpesvíírusrus humanoshumanos::

HHVHHV--6: 6: exantemaexantema ssúúbitobito ouou rosrosééolaola

HHVHHV--7: 7: semelhante ao HHVsemelhante ao HHV--66

HHVHHV--8: 8: herpesvherpesvíírusrus associadoassociado aoaoSarcoma de Kaposi (KSHV)Sarcoma de Kaposi (KSHV)

Herpesvírus Humano 8 (HHV-8)

• Associado ao Sarcoma de Kaposi e outros linfomas menos conhecidos como a doença de Castleman e linfomas de efusão primários.

• DNA do vírus encontrado em 100% dos casos de KS.

• A maioria dos pacientes tem anticorpos anti-HHV-8.

• A soroprevalencia de anticorpos anti-HHV-8 é baixa na população em geral, mas alta em suscetíuveis ao KS, como homossexuais masculinos.

• Diferente dos demais herpes humanos, o HHV-8 não tem distribuição ubíqua.