88 G . Lehmann und B. Liicke Bd. 727

Liebigs Ann. Chem. 727, 88-92 (1969)

A-Nor-3-oxa-steroide *)

von Gerhard Lehmann und Bernhard Liicke

Aus dem lnstitut fur Organische Chemie der Deutschen Akademie der Wissenschaften zu Berlin, DDR-I 199 Berlin-Adlershof

Eingegangen a m 24. Februar 1969

Die Totalsynthese von A-Nor-3-oxa-ostran-Derivaten (6) durch Grignard-Reaktion von 4-0x0-4.5.6.7-tetrahydro-benzofuranen (1) rnit Vinylmagnesiumbromid und anschlieBende Kondensation rnit 1.3-Dioxo-2-methyl-cyclopentan wird beschrieben.

A- Nor-3-oxasreroids

The total synthesis of A-nor-3-oxaestrane derivatives by Grignard reaction of 4-0~0-4.5.6.7- tetrahydrobenzofurans with vinylmagnesium bromide and subsequent condensation with 1.3-dioxo-2-methylcyclopentane is described.

Die zum Teil bemerkenswerten pharmakologischen Eigenschaften einiger Oxa- steroide 1) veranlanten uns zur Synthese von Verbindungen, bei denen ein Furan den Ring A des Steroid-Gerustes bildet. Fur den Aufbau des Ringsystems wahlten wir wie in unseren fruheren Arbeiten 2) das Synthese-Schema B AB + AB-D + ABCD.

Als Ausgangsmaterial dienten die durch Alkylierung von 1.3-Dioxo-cyclohexan rnit a-Halogenketonen und anschlienende Cyclodehydratisierung zuganglichen3) 4-0x0-4.5.6.7-tetrahydro-benzofurane 1 a - c. Die Einfiihrung der C-Atome 11 und 12 des kunftigen Ringes C (Steroid-Ringbezifferung) erfolgte durch Umsetzung der Furane 1 a - c rnit Vinylmagnesiumbromid zu den entsprechenden 4-Hydroxy-4- vinyl-Verbindungen 2a - c.

Die Angliederung des Ringes D durch direkte Kondensation rnit 1.3-Dioxo-2-me- thyl-cyclopentan in Gegenwart katalytischer Mengen von Trimethylbenzylammonium-

* ) Herrn Prof. Dr. G . Hilgetcig in Verehrung zum 60. Geburtstag. 1) Vgl. u. a.: L. Vellirz, G . Nomini, J . Mathieu, R . Bucourt, L . Nidi lec , M . Vignau und J.-C.

Gasc, C . R. hebd. SCances Acad. Sci. 264, 1396 (1967); Shionogo u. Co, Ltd., Osaka (Erf. T. Komeno), D. A. S . 1 227898 v. 14. 2..1964 [C. 1967, 17741; G. D. Searle u. Co., Chicago (Erf. R. Pappo und M. G. Scaros), Amer.-Pat. 3282962 v. 21. 12. 1964 [C. 1968, 15851.

2) G . Lehmann, H . Wehlun und G. Hilgetug, Tetrahedron Letters [London] 1967, 123; Chem. Ber. 100, 2967 (1967); G. Lehmann, H . Schick, B. Lucke und G. Hilgetag, ebenda 101, 787 ( I 968).

3) H . Sterter und E. Siehnhold, Chem. Ber. 88, 271 (1955); H . Sferter und R. Lauterbach, Liebigs Ann. Chern. 652, 40 (1962).

I969 A-Nor-3-oxa-steroide 89

hydroxid (Triton B) oder Diathylamin analog bekannten Methoden der Ostron- Totalsynthese4) gelang nicht.

Die gewiinschte Umsetzung lien sich jedoch glatt nach der Methode von Kuo, Tarrb und Wenders) durchfuhren. Hierzu setzten wir die Vinylcarbinole 2a - c zunachst mit Thioharnstoff und Essigsaure zu den Isothiuroniumacetaten 3a- c urn. Diese Salze, die als kristalline Verbindungen leicht durch Waschen mit Aceton und Ather gereinigt werden konnen, lassen sich dann in wanrigem Medium glatt mit 1.3-Dioxo- 2-methyl-cyclopentan zu den seco-Steroiden 4a - c kondensieren.

In diesen seco-Dionen lie8 sich die Lage der 9(1 I)-Doppelbindung durch Permanganat- Abbau von 4 b zu 1 b beweisen, nachdem zunachst sichergestellt worden war, da8 unter alka- lischen Bedingungen keine Umlagerung dieser Doppelbindung eintritt.

Die Cyclodehydratisierung der seco-Steroide 4a- c zu den Oxasteroiden Sa- c gelang entweder durch Kochen in Benzol oder Toluol unter Zusatz katalytischer Mengen von p-Toluolsulfonsaure oder durch Polyphosphorsaureschmelze. Die Reduk- tion des Ketons 5 b mit Natriumborhydrid fiihrte in fast quantitativer Ausbeute zum Alkohol 6b.

la-c 0 2a-c

# - Nnllll , fl 6b K O Sa-c K O

J) A . V. Zakharychew, D . R . Lagidze und S. N . Ananchetiko, Tetrahedron Letters [London] 1967, 803.

5 ) C. H . Kuo, D. Tau6 und N . C. Wetidler, J. org. Chemistry 33, 3126 (1968).

90 C. Lehmann und B. Liicke Bd. 727

Bernerkenswert ist die h o h e Saurestabi l i ta t des in das Steroid-Moleki i l e ingebauten Furan-Ringes. Das Aceta t des Alkohols 6 b IaOt sich z. B. in s iedender konz . Salz- saure quant i ta t iv verseifen.

Fraulein H. Rebling danken wir fur fleiRige und umsichtige Mitarbeit bei der Durch- fiihrung der Versuche.

Beschreibung der Versuche Die Schtm4zpunkte wurden mit dem Heiztisch-Mikroskop nach Boetius bestimmt und sind

korrigiert. - Die 1R-Spektren wurden mit dem IR-Spektralphotometer I37 NaCl der Firma Perkin-Elmer Ltd. aufgenommen, die NMR-Spektren mit dem Gerat Varian A 60 mit Tetra- methylsilan als innerem Standard.

4-Hydroxy-#-~iriyl-4.5.6.7-tetra/1~~dru-benzuJiirune (2a - c ; Allgemeine Vorschrift). - Zu einer aus 6 g Magnesium in 90 ccm absol. Tetrahydrofuran durch Einleiten von Vinylbro- rnid6) bereiteten Vin~/,,rngnesirr,,rbrornid-~~sirng tropft man nach Verdiinnen mit 50 ccm absol. Ather und Abkiihlen auf <-lo" unter Riihren 0.03 Mol eines der 4-0~0-4.5.6.7- tetrohydro-benzofirrnne 1 a - c, gelost in 90 ccrn absol. Tetrahydrofuran, und l in t innerhalb ca. I Stde. auf Raumtemperatur kommen. Dann erwarmt man unter weiterem Riihren 2 Stdn. auf 45", kiihlt ab, zersetzt rnit einem Gemisch aus 80 g NH4CI und 200 g Eis, extra- hiert 3mal rnit je 100 ccm Ather, wascht die vereinigten Atherextrakte rnit 100 ccm Wasser, trocknet iiber NazS04 und dampft i. Vak. ein. Man erhl l t als Riickstand fast quantitativ die Vinylcarbinole 2a- c als hellgelbe o le , die gemlB diinnschichtchromatographischer Priifung zur Weiterverarbeitung geniigend rein sind.

4-Hydro.r~r-2-~~ierhyI-4-vinyl-4.5.6.7-tetr~1/1ydru-ben~ufiir~1n (2a). - I R (Film) : 3370 (OH), 1005 und 942 cm-1 (CH =CH2).

und 935 cm-1 (CH=CH2).

3380 (OH), 990 und 935 cm-I (CH =-CH2).

S-(2-[2- Methyl-4.5.6.7-tetrahydro - benzo/uran.vliden -f 4)] - ath.rl)-isorhiuroniIrr,ltrcerut (3 a). - Das aus 16.3 g (0. I I Mol) 1 a erhaltene Vinylcorhinol 2a tropft man langsam unter Eiskuhlung zu einer geriihrten Mischung von 8.4 g fein gepulvertem Thioharnstqff und 25.3 g Eisessig. Danach wird bei Raumtemperatur 1.5 Stdn. geruhrt und dann in 250 ccm Ather eingegossen. Der sich abscheidende hellgelbe Niederschlag wird nach 2 Tagen abfiltriert, mehrmals rnit Ather gewaschen und i. Vak. getrocknet. Ausbeute 21.7 g (68 %. bez. auf 1 a). Das Salz wurde in Eisessig gelost, rnit Ather gefallt und erneut mit Ather gewaschen. Schmp. 128 -130".

C ~ I H ~ ~ N ~ O S I C H ~ C O ~ (284.4) Ber. C 54.90 H 7.09 S 11.27 Gef. 54.53 6.82 11.04

4-Hydrox~~-4-~~in.rl-2-phenyl-#.5.6.7-retrohydro-benzojirut1 (2b). - IR (Film): 3400 (OH), 980

4-Hydro.ry-4-~itiyI-2-[4-tner/1uxy-phenylJ-4.5.6.7-tetra/1ydro-be~izu~jlrrnn (2c). - IR (Film) :

S-(2-; 2-Phenyl-4.5.6.7 - tefrnhydro - benrofurnnyliden -(4)J - afhyl)-isofhiuroniuniucef~rt (3 b).- Das aus 37.5 g (0.18 Mol) 1 b erhaltene Vinylcurbind 2b wird mit I I g fein gepulvertem Thio- harnsrof verrieben und unter Ruhren und Eiskiihlung tropfenweise mit 33 g Eisessig versetzt.

6) P. N. Kvgermun, J. Amer. chem. SOC. 52, 5060 (1930).

1969 A-Nor-3-oxa-steroide 91

Man riihrt 4 Stdn. bei Raumtemperatur und versetzt dann mit 120 ccm Aceton. Nach 12stdg. Stehenlassen wird abgesaugt und mit Ather gewaschen. Aus der Mutterlauge lassen sich durch Fallen mit Ather weitere Fraktionen erhalten. Ausbeute 46 g (71 %, bez. auf 1 b). Es wurde in Eisessig gelost, mit Aceton gefallt und erneut mit Ather gewaschen. Schmp. 136- 138".

C ~ ~ H ~ ~ N Z O S ~ C H ~ C O ~ (385.5) Ber. C 63.65 H 6.18 S 8.94 Gef. C 63.62 H 6.01 S 8.81

S-(2-[2-(4-Methoxy-phenyl) - 4.5.6.7 - tetrahydro - benzofuranyliden -(4)1 -a thy l ) - isothiuroni- urnacetat (3c). - - Analog 3 b aus dem Vinylcarbinol 2c. Ausbeute 74 % (bez. auf 1 c). Schmp. 136- 137".

C,aH21N202S]CH3C02 (388.5) Ber. C 61.85 H 6.23 S 8.25 Gef. C 61.52 H 6.05 S 8.46

14. I7-Dioxo-2-methyl-8.14-seco-A-nor-3-oxa-ostra-l.5(10).9(l/)-trien (4a). - 14.8 g(O.05 Mol) 3a und 8.5 g (75 rnMol) I.3-Dioxo-2-methyl-cyclopentan7) werden 2 Stdn. in 300 ccm Wasser bei 45" verriihrt. Nach dem Abkiihlen schiittelt man 3mal mit insgesamt 700 ccm Chloroform aus, wlscht den Chloroformauszug 2mal rnit je 150 ccm l0proz. Na2C03-Losung und 3mal mit je 200 ccm Wasser, trocknet iiber Na2S04, filtriert, schiittelt kurz mit etwas neutralem A1203 (Aktiv.-Stufe I) und dampft schliel3lich i. Vak. ein. Man erhalt ein hellgelbes 81, das zur Weiterverarbeitung geniigend rein ist. Ausbeute 6.0 g (44%). - I R (Film): 1735, 1770cm-1 (CO).

14.17-Dioxo-2-phenyl-8.14-seco-A-nor-3-oxa~ostra-1.5(l0).9~1 l)-trien (4b). - 10.75 g (0.03 Mol) 3b und 5 g (45 mMol) I.3-Dioxo-2-methyl-cyrlopentan werden 2.5 Stdn. in 160 ccm Wasser bei 45" verriihrt. AnschlieRend schiittelt man 3rnal mit insgesamt 400 ccm Ather aus, wascht die Atherlosung 2mal mit je 100ccm IOproz. Na2CO3-Losung und 3mal mit je 100 ccm Wasser, trocknet iiber Na2S04, filtriert, schiittelt kurz mit etwas neutralem A1203 (Aktiv.-Stufe I ) und dampft i. Vak. ein. Der Riickstand kristallisiert nach Anreiben mit Ather zu fast farblosen Kristallen. Ausbeute 6.4 g (64%). Das Produkt wird durch prapara- tive Diinnschichtchromatographie an A1203 (Aktiv.-Stufe I ) gereinigt. Schmp. 98 - 100". - -

I R (Film): 1740, 1770cm-l (CO). - - NMR (CDCI3): T = 8.84 (s, 18-CH3), 7.39 (s, 15.16 -CH2- CH2--), 4.65 ppm (t, 1 I - - C H ; schlecht aufgelost).

14. I7-Dioxo-2-/4-tnethoxy-phenyl]-8.14-seco-A-nor-3-oxa-ostra-l.5( 10) .9( I l)-trien (4c). - Analog 4b aus 3c. Ausbeute 55%. Es wurde aus Athanol unter Zusatz von Aktivkohle um- kristallisiert. Schrnp. 160- 162". - IR (KBr): 1730, 1770 cm-1 (CO).

C23H2404 (364.4) Ber. C 75.81 H 6.64 Gef. C 76.20 H 7.07

17-0x0-2-ntetliyl-A-nor-3-oxa-ostra-1.5(10).8.14-tetraen (5a). - Zu einer azeotrop entwas- serten, siedenden Mischung von 0.6 g p-Toluolsulfonsiiure und 50 ccm Benzol werden inner- halb 30 Min. 5.35 g (0.02 Mol) 4a in 60 ccm Benzol getropft. Nach lstdg. weiterem Kochen a m Wasserabscheider und 12stdg. Stehenlassen wird 2mal rnit Wasser gewaschen, iiber Na2S04 getrocknet und iiber A1203 (Aktiv.-Stufe 1) filtriert. Nach Einengen i. Vak. wird in Ather gelost, erneut iiber Alz03 filtriert und das Losungsmittel i. Vak. entfernt. Der Riick- stand kristallisiert nach Anreiben rnit Ather. Ausbeute 2.4 g (47%). Nach praparativer Diinn- schichtchromatographie an Al2U3 betrug der Schmp. 143 - 145 .

C17H1702 (253.3) Ber. C 80.60 H 6.76 Gef. C 80.27 H 6.52

7) H. Schick und G. Lehmann, J. prakt. Chem. [4] 38, 391 (1968).

92 G. Lehmatiti und B. Lucke Bd. 721

17-0xo-2-p/ienyl-A-nor-3-oxa-ostra-1.5(10).8.14-rerraen (5 b). Analog 5 a aus 4 b. Ausbeute 52%. Es wurde aus Athanol umkristallisiert und i. Vak. sublimiert. Schmp. 132-133". --

IR(KBr) : 1740cm-I(CO). - NMR(CDCI3): 7 = 8.86(s, 18- CH3), 5 .70ppm(m, 15-CH; schlecht aufgelost).

C2zHzoOz (316.4) Ber. C 83.51 H 6.37 Gef. C 83.30 H 6.22

17-Oxo-2-/ 4-methoxy-phenyl,'-A-nor-3-oxa-~stra-l.5(10) .8. I4-tetraen (5c). Analog 5 a aus 4c. Ausbeute 65%. Es wurde aus Athanol und Benzin umkristallisiert. Schwach gelbe Kri- stalle vom Schmp. 128 - 130".

C23H2203 (364.4) Ber. C 79.15 H 6.40 Gef. C 79.62 H 6.32

17~-Hydroxy-2-phenyl-A-nor-3-oxa-ostru-1.5(10).8.14-te/raen (6 b). Man riihrt 4.66 g (15 mMol) 6 b und 3 g (80 mMol) Natriumborhydrid in 72 ccm Athanol und 15 ccm Wasser 7 Stdn. bei Raumtemperatur, lant 12 Stdn. stehen und dampft i. Vak. ein. Der Ruckstand wird mit 150 ccm Wasser versetzt und mit Essigsaure vorsichtig angesiuert. Der gelbe Nieder- schlag wird filtriert und durch Umlosen aus AthanollWasser unter Zusatz von Aktivkohle gereinigt. Ausbeute 4.6 g (98%); Schmp. 83-85". - IR (KBr): 3320 cm-* (OH). - NMR (CDCI3): T = 8.96 (s. 18-CH3), 7.98 (s. 178- OH), 5.97 ppm (m. 1 7 ~ H).

C22H2202 (318.4) Ber. C 82.99 H 6.96 Gef. C 82.85 H 6.90

Acetat: Aus 6 b mit Acetanhydrid/Pyridin bei Raumtemperatur. Farblose Kristalle. Aus- beute 85 %, Schmp. 132- 133" (Athanol). - IR (KBr): 1740 cm-1 (CO).

C23H2103 (345.4) Ber. C 79.98 H 6.13 Gef. C 80.06 H 6.31 [46/691