Adipositas Ð eine Erkrankung mit vielen Facetten · Nekrotisierende Pankreatitis Lymphknoten Perinodale Adipozyten Creeping Fat Morbus Crohn Leber Portale Adipokine bei NASH. MEDIZIN

KLINIK UND POLIKLINIK FÜR INNERE MEDIZIN I

Adipositas – eine Erkrankung mit vielen Facetten

Andreas Schäffler

Klinik und Poliklinik für Innere Medizin I

Endokrinologie, Diabetologie und Stoffwechsel(Direktor: Prof. Dr. J. Schölmerich)

Universität Regensburg

KLINIK UND POLIKLINIK FÜR INNERE MEDIZIN I

! Metabolisches Syndrom! Dyslipidämie! Insulinresistenz! Typ 2 Diabetes! Arterieller Hypertonus! Endokrine Ursachen von Adipositas! Genetische Ursachen von Adipositas! PCO-Syndrom, Hyperandrogenämie! Arterielle und venöse Gefäßkomplikationen! Arthrosen! Tumorentwicklung! Psychosoziale Folgen! Weltweite Epidemie! Einzug in die Pädiatrie

Adipositas – gängige Themen und Probleme

MEDIZIN I UNIVERSITÄT REGENSBURG

Venus of Willendorf, 22.000 B.C.

(Austria)

Fettgewebe: Reife AdipozytenPrä-AdipozytenFibroblastenMesenchymale StammzellenEndothelzellenGlatte MuskelzellenMakrophagen

Erhöhte Serum-Spiegel ! IL-1!

! IL-6

! TNF

! CRP

! Leptin

Verminderte Serum-Spiegel

! Adiponectin

MCP-1

Schäffler et al., Endocrine Rev. 2006Weisberg et al., JCI, 2003; XU et al., JCI, 2003, Kamei et al., JBC, 2006

! Adipositas kann als „chronic and low

grade state of inflammation“ definiert werden

! Fettgewebe ist ein komplexes Organ

! Bei Adipositas tritt eine vermehrte Infiltration von

Makrophagen im Fettgewebe auf

! Diese Makrophagen-Infiltration ist MCP-1 vermittelt


Fettgewebe und entzündliche Erkrankungen

Schäffler et al., Endocrine Reviews, 2006

Viszerales Fettgewebe

Knochenmarks-Adipozyten

Brustfettgewebe

Retro-orbitales Fett

Synoviales Fettgewebe

Rheumatoide Arthritis

E.O. in Grave´s Disease

Brustkrebs

HämatopoeseKnochenstoffwechsel

Nekrotisierende Pankreatitis

Lymphknoten

Perinodale Adipozyten

Creeping Fat

Morbus Crohn

Leber

Portale Adipokine beiNASH


Eine neue Rolle des Fettgewebes in der Rheumatologie

Subdermales Fettgewebe:

Rolle bei der Sklerodermie ?

Periartikuläres Fettgewebe:

Rolle bei der Arthritis ?

Es gibt

! 3 Typen von Fettgewebslokalisationen

! 2 Zelltypen (Präadipozyten, Adipozyten)

die rheumatologisch interessant sind…

Synoviale Adipozyten:

Rolle bei der Arthritis ?


Histologie: Rheumatoide Arthritis

Das vergessene Kompartiment

Dr. B. Görtz, Institut für Pathologie, Uniklinik Giessen

Knorpel

Pannus

Knochen

Erosion

Adipozyten



Adipozytokine – lokale Entzündungsregulatoren

Schäffler et al., JAMA 2003

Adiponektin in Synovialflüssigkeit

Osteoarthrose (OA): n = 28

Rheumatoide Arthritis (RA): n = 24

Kniegelenksbiopsien:

Resistin in Synovialflüssigkeit

RAOA

3,0

2,5

2,0

1,5

1,0

,5

* p=0.025 *

RAOA

80

60

40

20

0

* p<0.0001 *

Adip

onect

in µ

g/m

l

Resi

stin

(ng/m

l)

Positive Korrelation zwischen Adiponectin / Resistin und CRP bzw. BSG !

OA OARA RA

Ehling et al., J. Immunol., 2006; Schäffler et al., Endocr. Rev. 2006

Adiponektin-mRNA

In-situ-Hybridisierung

Adiponektin-Protein

Immunhistochemie

Synoviale Adipozyten:

Rolle bei der Rheumatoiden Arthritis ?


IL-1!, IL-4, IL-10, proMMP-13, TNF-" nicht stimulierbar

IL-6 proMMP-1

Ehling et al., J Immunol 2006

Proinflammatorische Effekte von Adiponektin

RASF

0

5

10

15

20

25

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110

Adiponektin [!g/ml]

IL-6

[n

g/m

l]

RASF

0

3

6

9

12

15

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110Adiponektin [!g/ml]

pro

MM

P-1

[ng/m

l]

Stimulation von RASF (rheumatoid arthritis synovial fibroblasts) mit Adiponektin


Konsequenzen der Fettzellnekrosen bei der akuten Pankreatitis

Mediator-Freisetzung

Adipokine:

- Adiponektin- Leptin- Resistin- Cartonectin- Visfatin

Chemokine:

- MCP-1 - M-CSF

- MIFZytokine:

- TNF- IL-6

! Organdysfunktion

! Metabolische Veränderungen

! Insulinresistenz

! Immunologische Veränderungen

! Prognostischer Wert ?

! Drug target ?

Schäffler et al., Endocrine Rev. 2006

4x Surrogat-Parameter:

1) Inflammation: CRP, Zytokine, Leuko´s2) Autodigestion: Lipase3) Proteolytische Aktivierung: Trypsinogen-Pathway4) Prognostische Marker: Ca, HCT, Glukose, CRP

Viszerales Fett

Autodigestion

Fettzellnekrose

Nekrotisierende Pankreatitis

Autodigestion

Lipase


Pilot-Studie: Prognostischer Wert von Adipokinen bei akuter Pankreatitis

Positiv prädiktiver Wert:

Resistin-Konzentration > 9.2 ng/ml:91.9 % for Schröder score > 3(Sensitivität: 75 %, Spezifität: 85 %)

Positive prädiktiver Wert:

Leptin-Konzentration > 15.0 ng/ml :88 % for Schröder score > 3(Sensitivität: 50% Spezifität: 85 %)

ROC-Analyse: Resistin und Schroeder score ROC-Analyse: Leptin und Schroeder score

Positive Korrelation von Leptin mit - CRP

Resistin mit - Zeit bis Entlassung

- Klinische Scoring-Systeme (APACHE-II)

- Interventionen

n=23

Schäffler et al., J. Gastroent. Hepatol., 2007; Schäffler et al., NCP, 2006


PubMed – Suche im November 2008

„creeping fat“: 18 items

„Crohn´s disease“: 4749 items

Das Phänomen des „Creeping fat“ ist bekannt seit 1932

Burrill B. Crohn (1884-1983)


Creeping Fat beim Morbus Crohn

Charakteristika:

! Hypertrophie und Proliferation

! Inflammatorische Transformation

! mesenteriale Ansatzlinie nicht scharf begrenzt

! Darmoberfläche granulär, matt

! „Enveloping“ der Darmzirkumferenz

Photographs: Department of Surgery, University of Regensburg, Germany

Creeping fat

Betroffener Dünndarm

Nicht betroffenes Colon


Schäffler et al., JGH, 2006; Schäffler et al., IBD, 2006; Schäffler et al., JGH, 2006

Gibt es eine Adipokin-Signatur des Creeping Fat ?

Adipokine Morbus Crohn(n=10)

Divertikulitis(n=7)

Colon – Ca.(n=13)

Humane ex vivo Fettgewebs-Explantate in Kultur

Adiponectin

Resistin

MCSF

MIF

Leptin

IL-6

MCP-1

RANTES

IL-10

VEGF

~

~

~

~

~

~

~

~

~

~

+ + +

+ + + + +

+ + +

+ + +

+ +

+ +

+

+

+

-

-

~

~

~

~

~

~

~

~


Schäffler et al., NCP, 2005

Pathogenese des Creeping Fat: Hypothetisches Konzept

nature CLINICAL PRACTICE

Adipocytokines

PPAR !

Chemoattractants

MCP-1

MCSF, MIP-1 MIF",

MCSF

Adiponectin

Resistin

Cytokines

Macrophagemediators

Mesenteric

lymph nodes

Interaction

AdipocytokinesAdipocytokines

I. Intestinal inflammation

Intestine Creeping fatVisceral fat

II. Fat hypertrophy

Visceral fat

III. Macrophage infiltration

Intestine

IV. Transformation / Perpetuation

TNF-"

TNF-"

Sekundäre Rolle ?

Kausative Rolle ?


NASH ist eine Folge der viszeralen Adipositas

Schäffler et al., Nature Clinical Practice, 2005Histologic slide: Institute of Pathology, University of Regensburg, Germany

X 400

Hepatozy

NekroseNekrose

Lymphozytäre Infiltration

Leber-Histologie: schwere Nekro-Inflammation

Lipid-Droplet

X 100

Charakteristika des viszerales Fettgewebes

Vermehrter Lipolyserate

Erhöhte Sensitivität für Katecholamine-induzierteLipolyse

Verminderte Aktivität des ASP-pathway

infolge:

Stoffwechselaktiver als subkutanes Fett

Lokaler Glucocorticoid-Exzess (11-HSD-type 1)!

Intense Vaskularisierung und Innervierung

Erhöhte Freistzung von Fettsäuren

Portal-venöse Drainage:Adipokine erreichen direkt die Leber


Der klinische Verlauf von NAFLD / NASH

Matteoni et al., Gastroenterology, 1999Ludwig et al., Mayo Clin Proc, 1980; Powell et al., Hepatology, 1990; Angulo et al., Hepatology, 1999

NAFLD

NASH

Zirrhose

Fibrose

10%-30%

up to 37%

HCC0-29%

Reversibel

Viszerale Adipositas

Insulinresistenz

Metabolisches Syndrom

Gestörtes Adipokin-Profil

Vermehrte Fettsäuren

Lipid-Peroxidation, ROS

Mitochondrialer Schaden

Zytokine, TNF, Fas-Ligand

Sternzell-Aktivierung

First Hit

Second Hit


Der „first (metabolic) hit“ bei NASH: Molekulare Mechanismen

Leber

High Insulin

High Glucose

ChREBP+

+

-+Kathepsin B

Inhibitor # beta

NF#B + TNF

+

Portalvene


High TNFHigh FFALow Adiponectin

VLDL

VLDL synthesis

Steatosis hepatis

Hepatische Insulinresistenz

Progression zu NASH

FFA

Malonyl-CoA

+ !-oxidation

-

+

SREBP1c

+


Der „second hit“ bei NASH: Molekulare Mechanismen

Portalvene


Leber

High TNFHigh FFALow Adiponectin

Steatotic liver

Hepatic insulin resistance

NASH

Progression zu Fibrose

zu Zirrhose

Diehl, 2005; Schäffler et al., Nature Clinical Practice, 2005

FFA

TNF

Lipid peroxidation products

Mitochondrial damage

fibrosis

++ ROS

TNF-relatedstress kinases:JNK, IKKbeta

+Kupffer cell activation

HSC activation

+

TGF!PDGF


Ob/ob mice

[leptin-deficient, obese]

Maus-Modell Effekte von Adiponektin auf die Leber Literatur

KK A y mice

[diabetes, obese, low adiponectin,more sensitive to MCD diet-,Galactosamine/LPS-inducedliver injury]

Adiponectin KO mice

[no adiponectin, more sensitiveto CCl4-Induced liver fibrosis]

Adiponectin treatment reducesgalactosamine/LPS-induced liver damage(reduction of TNF, induction of PPAR")

Masaki et al., 2004

Adiponectin overexpression reducesCCl4-induced liver fibrosis(inhibition of TGF!1- and PGDF-related effects)

Kamada, et al., 2003

Adiponectin treatment reducesdiet and alcohol-induced liver damage(reduction of TNF, induction of fatty acidoxidation)

Xu et al., 2003

Ergebnisse aus tierexperimentellen Studien (1)


Ergebnisse aus tierexperimentellen Studien (2)

Ob/ob mice

[leptin-deficient, obese]

Maus-Modell Effekte von Leptin auf die Leber Literatur

Fa/fa rats

[diabetic rats lacking leptinreceptors]

Normal mice (C57Bl/6)

[Xenobiotic-induced liver fibrosis]Leptin treatment augments xenobiotic-inducedLiver injury (induction of TGF!1- andPGDF-related effects)

Ikejama, et al., 2001

Reduction of xenobiotic-induced liverfibrosis

Ikejima et al., 2005

Reduction of xenobiotic-induced liverfibrosis

Ikejima et al., 2005


Fettsäuren und Adipokine als „drug targets“ bei NASH

Behandlung Adiponektin Leptin

Diät Induktion InhibitionMetformin Keine Änderung InhibitionGlitazone Induktion Keine Änderung

Tikkainen, Diabetes, 2004; Lin Nat. Med., 2000, Uygun 2004


Der Adipozyt koppelt Ernährung mit Immunfunktion

Energie-MetabolismusInsulin-Sensitivität

Adipozytäres Immun-System

Leptin

Resistin

Adiponectin

Zytokine

TNF-"

IL-6

MIF

Adipokine Complement

Factor D

Factor B

C3

Menge der Aktivität von KernrezeptorenTriglyceride (PPAR$)

Nahrungsbestandteile, z.B. Fettsäuren

MCSF C1-InhibitorCORS-26

Leptin pro-inflammatorisch

Resistin pro-inflammatorisch

Adiponektin anti-inflammatorisch

Visfatin ?

Cartonectin anti-inflammatorisch


Schäffler, A. et al., Trends Immunol. 28: 393-399, 2007

Crosstalk zwischen Makrophagen und Adipozyten

TRENDS in Immunology

TNF

LPS

TNF-R

Lipolysis

TLR4

TLR4

NF#B

Y

Y

Y

+

+

+

+

+

Der lokale Crosstalk zwischen Fettgewebsmakrophagen und Adipozyten

Makrophage Adipocyt

A

B

F

C

D

E

Fatty Acids

NF#B

Verbindung von Ernährung / Metabolismus mit innater Immunität

IL-1!IL-6TNF

Fatty Acids

* Shi et al., JCI, 2006

*


Vielen Dank !

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