Adipositas und Frauengesundheit – ein (ge-)wichtiges Problem?!

Christoph Keck

PAN-Institut für Endokrinologie und Reproduktionsmedizin

Köln

Agenda

• Adipositas als gesellschaftliches Phänomen

• Adipositas und Frauengesundheit

• Das Syndrom der Polyzystischen Ovarien

• Adipositas im IVF-Programm

Adipositas in der Kunst

• Venus von Willendorf– Ca. 25.000 J.

vor Christus

• Fruchtbarkeitssymbol• Symbol für Reichtum,

Gesundheit etc. etc.

Adipositas und Kunst….Toulouse-Lautrec:„Die dicke Marie“Peter Paul Rubens

Adipositas in der Kunst

„Museum Ludwig“, Köln

Niki de Saint PhalleNana Sante´ 1999

Adipositas ist „in“

Deutschland ist Europameister…

…vielleicht sogar bald Weltmeister ?!

Mortalität:

116 564 gesunde Frauen (1976)Alter: 30 – 55 Jahre

2 Jahre Follow up

ÜbergewichtÜbergewicht als unabhängiger Risikofaktor für 31%31% aller krankheitsbedinger Todesfälle verantwortlich

2 370 kardiale Todesfälle

5 223 tumorbedingte Todesfälle

2 689 andere Todesursachen

Hu FB, N Engl J Med 2004; 351:2694

Adipositas und Frauengesundheit

TNF-αLeptin

IL-6Fettgewebe

Adiponectin Resistin

Fettgewebe

Aromatase

Fettgewebe

5α-Reduktase 17-Hydroxylase

Adipokine

Enzyme

Fettgewebe als endokrines Organ

Aromatase

Androstendion

Östron

5α-Reduktase

Testosteron 5α-

Dihydrotestosteron

17-Hydroxylase

Androstendion

Testosteron

Übergewichtige Frauen haben:

Höhere Östrogenspiegel (Menopause!)

Höhere Androgenspiegel

Niedrigere SHBG-Spiegel

Gestörte Hypothalamus-Hypophyse-Ovar-Achse

Fettgewebe als endokrines Organ

Adipositas als Risikofaktor

Mammakarzinom

Häufigste Krebserkrankung der Frau (26% aller Krebserkrankungen)

Das mittlere Lebenszeitrisiko einer Frau (berechnet bis zum

75. Lebensjahr) liegt zwischen 9%-10% Prozent

ca. 55 000 Neuerkrankungen /Jahr

die häufigste Todesursache für Frauen zwischen

35 und 55 Jahren

Adipositas als Risikofaktor

Mammakarzinom - Risikofaktoren

Relatives Risiko RR

• Frühe Menarche 1,2 – 1,5

• Späte Menopause 1,5 – 2,0

• Nulliparität / späte Erstparität 1,3 – 2,2

• positive Familienanamnese 1,4 – 13,6

• Mastopathie 4,0 – 4,4

• Adipositas 1,3 – 1,5

• Hormonersatztherapie (>5J) 1,5

Adipositas als Risikofaktor

Mammakarzinom:

• Chronische Östrogenexposition durch Aromatisierung,

auch in der Menopause

• Erhöhte Insulinspiegel - IGF1 bei Insulinresistenz können

Tumorzellproliferation begünstigen

Adipositas als Risikofaktor

Mammakarzinom und Adiponektin:

Fehlender Schutz durch reduzierten Adiponektinspiegel

bei Übergewicht?

- Adiponektin scheint die Proliferation der Tumorzellen zu hemmen (Arditi et al. 2007)

- Expression von AdipoR1 / AdipoR2 sowohl im Brustepithel

als auch in Tumorzellen / -zelllinien (Takahata et al. 2007)

- Frauen mit niedrigem Adiponektinspiegel haben deutlich höheres

Risiko für Mammakarzinom OR 3,63 (Miyoshi et al. 2003)

Adipositas als Risikofaktor

Mammakarzinom und Leptin:

Spielt Leptin in der Pathogenese und bei Progression der

Erkrankung eine Rolle?

- Leptinspiegel können Aromatasexpression verstärken und

korrelieren mit Aromataseaktivität (Geisler et al. 2007)

- Leptin bewirkt Proliferation der Tumorzelllinien (Ray et al. 2007)

- Leptin und Leptinrezeptor (Ob-R) werden in Tumorzellen exprimiert

- Ob-R Expression korreliert mit Östrogenrezeptorexpression und

mit Tumorgröße (Jarde et al. 2008)

Adipositas als Risikofaktor

Endometriumkarzinom:

vierthäufigste Krebserkrankung der Frau (5,5%)

11 000 Neuerkrankungen /Jahr

Risikofaktoren:

• Adipositas

• Diabetes mellitus / Insulinresistenz

• Frühe Menarche / Späte Menopause

• Polyzystisches Ovarsyndrom (PCOS)

Adipositas als Risikofaktor

Relatives Risiko für Karzinominzidenz

BMI

22,5 – 24,9 25 – 27,4 27,5 – 29,5 ≥30

Endometrium 1,00 1,21 1,42 2,73

Ösophagus (Adeno) 1,00 1,28 1,57 2,54

Pankreas 1,00 1,02 1,20 1,37

Brust (postmeno) 1,00 1,10 1,21 1,29

Million Women Study (1,2 Millionen Frauen in UK, 50-64LJ,

zw. 1996–2001, follow up 5,4 Jahre für Tumorinzidenz)

Reeves et al, BMJ 2007

Adipositas als Risikofaktor

Endometriumkarzinom:

• Endometriumproliferation durch chronische

Östrogenexposition, auch in der Menopause

• Fehlende Endometriumtransformation durch Progesteron

Adipositas als Risikofaktor

Endometriumkarzinom und Leptin:

• Höhere Leptinspiegel bei Patientinnen mit

Endometriumhyperplasie/-karzinom vs. Kontrolle

(16 737 pg/ml vs. 9 048 pg/ml) (Cymbaluk et al. 2008)

• Leptin bewirkt Proliferation der Tumorzelllinien (Sharma et al. 2006)

Leptin, wikipedia

Adipositas als Risikofaktor

Endometriumkarzinom und Adiponektin:

• Karzinomrisiko assoziiert mit niedrigem Adiponektinspiegel (Dal Maso et

al. 2004, Cust et al. 2007)

• Adiponektinrezeptoren AdipoR1/2 werden im

Endometrium exprimiert (Takemura et al. 2006)

Adiponektin, wikipedia

1921 Achard und Thiers:

“diabete des femmes à barbe”

1935 Stein und Leventhal:

“Amenorrhoe, Hirsutismus und Adipositas”

Adipositas als Symptom

Polyzystisches Ovarsyndrom (PCOS):

• heterogene Erkrankung

• Rotterdam 2003 ESHRE/ASRM:

Hyperandrogenämie, Anovulation, polyzystische Ovarien (2 von 3)

Eine der häufigsten hormonellen Störungen der Frau

Betrifft ca. 5-10% der Frauen im gebärfähigen Alter

bis zu 1 Million Frauen in Deutschland?

Adipositas als Symptom - PCOS

Klinische Symptome

• Oligo-/amenorrhoe 26 - 66%

• Sterilität 29 - 73%

• Hirsutismus 48 - 64%

• Akne 24 – 27%

• Adipositas 35 – 50%

• Asymptomatisch 20 – 25% Franks S., 1995; Balen

A.,2001; Meirow D., 2001

Adipositas als Symptom - PCOS

Insulinresistenz / Hyperinsulinämie bei PCOS:

Prävalenz der gestörten Glukosetoleranz 31 - 35%

Prävalenz des Typ 2 Diabetes mellitus 7,5 – 10%

(note: zu erwartende Prävalenz für Typ 2 Diabetes mell. für Gesunde

in gleicher Altersgruppe 0,7%) (Ehrmann et al., 1999; Legro et al.,

2005)

OGTT mit Insulinmessung / HOMA Index bei

PCOS Frauen dringend empfohlen!

Adipositas als Symptom - PCOS

Positive Korrelation zwischen Insulinresistenz und

Hyperandrogenämie

Insulin:

- stimuliert Testosteronproduktion in Thekazellen

- stimuliert LH-Sekretion

- hemmt SHBG–Produktion in der Leber

niedriger Adiponektinspiegel korreliert mit

Insulinresistenz und Hyperinsulinämie (Weyer et al., 2001, Cnop et al, 2003)

Adipositas als Symptom - PCOS

“Maturation arrest” der Antralfollikel beim PCOS

normalnormal

PCOSPCOSEinflußfaktoren: Einflußfaktoren: -AndrogeneAndrogene-LHLH-InsulinInsulin-IGF-1 IGF-1

• Gewichtsabnahme/Life-style-Modifikation

• Insulinsensitizer

– Metformin / Glitazone

• Ovarielle Stimulation

– Clomifen

– low-dose FSH

Induktion der Follikelreifung bei PCOS

Gewichtsreduktion

Die Reduktion des Körpergewichts von ca. 5% des Die Reduktion des Körpergewichts von ca. 5% des Ausgangsgewichtes verringert die Ausgangsgewichtes verringert die

-InsulinspiegelInsulinspiegel-Ovarielle AndrogenproduktionOvarielle Androgenproduktion-Freies TestosteronFreies Testosteron

und erhöht die: und erhöht die: - SHGB- und IGFBP-1 Serumspiegel- SHGB- und IGFBP-1 Serumspiegel

Franks et al, 1990,Kiddy et al, 1992Franks et al, 1990,Kiddy et al, 1992

Ovulationsrate, SS-Rate bei Gewichtsreduktion

(Clark et al., Human Reprod, 1995)

month

-4-2

-8-6

100

12

0

50

-10-12

0

321 7 84 5 6 9Month

PR

Ov

ula

tio

nW

eig

ht

los

s

• Hoeger et al., 2004:Hoeger et al., 2004: Adipöse Frauen mit PCOS (BMI = 39.7 ± 7.1)Adipöse Frauen mit PCOS (BMI = 39.7 ± 7.1)

Life style Veränderung ± 1500 mg Metformin Life style Veränderung ± 1500 mg Metformin versus Plazeboversus Plazebo

Frauen mit Gewichtsverlust: 9–fach höhere Frauen mit Gewichtsverlust: 9–fach höhere Ovulations-ChanceOvulations-ChanceFrauen mit Gewichtsverlust + Metformin: 16-Frauen mit Gewichtsverlust + Metformin: 16-fach höhere Ovulations-Chancefach höhere Ovulations-Chance

Gewichtsreduktion / Life style

IVF und Adipositas

Behandlungsrisiken bei Adipositas

•Erschwertes Ultraschall-Monitoring

•Komplikationen bei der Eizellentnahme

•Erschwerter Embryotransfer

•Erhöhtes thrombo-embolisches Risiko

IVF und Adipositas

Fedorcsák et al, Hum Reprod 2004,19:2523

012345678

<18 18-25 25-30 >30

No. of cancelledcycles (%)

IVF und Adipositas

0

4

8

12

16

20

24

<18 18-25 25-30 >30

Early pregnancyloss (%)

Live birth rate (%)

Fedorcsák et al, Hum Reprod 2004,19:2523

Adipositas und Abort-Risiko

Zusammenfassung

• Etwa 25-30% der Frauen leiden unter Adipositas

• Das Fettgewebe ist ein „endokrines Organ“

• Zu den Langzeitrisiken der Adipositas gehören– Herz-Kreislauf-Erkrankungen– Malignomerkrankungen

Zusammenfassung

• Adipositas hat einen negativen Einfluß auf die Fortpflanzungsfunktion– Störung der Ovarialfunktion– Höhere Abortrate– Schlechteres „outcome“ im IVF-Programm– Schwangerschaftskomplikationen

• Der Frauenarzt hat die Aufgabe, seine Patientinnen auf diese Zusammenhänge hinzuweisen und entsprechende Maßnahmen einzuleiten…

www.panendolab.deinfo@panendolab.de0800-20-60-300

Vielen Dank !