Leiter der Sprechstunde für Gynäkologische Endokrinologie,

Reproduktionsmedizin und Fertilitätsprotektion

Klinik für Frauenheilkunde

Europäisches Kompetenzzentrum für Eierstockkrebs (EKZE)

Charité Campus Virchow Klinikum

Augustenburger Platz 1

13353 Berlin

www.charite.de

Kinderwunschzentrum FERA

im Wenckebach-Klinikum

Wenckebachstr. 23

12099 Berlin

Tel. 030 – 76 00 70 130

E-Mail: dr.jantke@fera-berlin.de

Andreas Jantke

Kinderwunsch und Krebs

Fertilitätsprotektion

Warum das Thema „Kinderwunsch und Krebs“?

Steigende Überlebensrate bei malignen Erkrankungen u.a. durch Erfolgevon Chemotherapie und Radiatio

Etwa 8% der weiblichen Malignome treten vor dem 40. Lebensjahr auf(Oktay et al., 2002)

In Abhängigkeit von Chemotherapie, Dosis und Alter sowie Radiatiodosisund –lokalisation Zerstörung der Ovarialfunktion (hormonell undreproduktiv)

Gonadotoxische Präparate

Sonmezer et al., Human Reproduction Update, 2004

Neuroendokriner Regelkreis

Zahl der Oozyten in Abhängigkeit vom Alter

Quelle: Baker TG, Reproductive

Biology 1972; 398–437

0 10 20 30 40 50 60

100

1000

10000

100000

1000000

Chemo- und

Radiotherapie

Fo

llik

elz

ah

l

Alter

Gonadotoxischer Follikelverlust

v. Otte

Durch Chemotherapie induzierte Amenorrhoe

Alter Chemotherapie Risiko für POF

> 40 Jahre< 40 Jahre

6 x CMF, 6x FEC, 6x FACHigh-dose EC

High risk (> 80%)

30-39 Jahre> 40 Jahre

6 x CMF, 6x FEC, 6x FAC4 x AC

Mittleres Risiko (20-80%)

< 30 Jahre< 40 Jahre

6 x CMF, 6x FEC, 6x FAC4 x AC

Low risk (< 20%)

(zusammengestellt aus : Walshe JM, Denduluri N, Swain S Amenorrhea in Premenopausal Women After AdjuvantChemotherapy for Breast Cancer. Journal of Clinical Oncology 2006 ; Vol 24, No 36 : 5769-5779)

Unbekannte Ovarialtoxizität bei: Taxane, monoklonale Antikörper, Avastin,

Lapatinib, Herceptin, Gemzar

Fertilitäts-Check

• Hormone

– Basales FSH > 8 mI.E/L bei E2 < 50 pg/ml

signalisiert zur Neige gehenden Follikelpool

– AMH-Werte unter 1,0 ng/ml sind für eine 40-

jährige Frau normal und zeigen bei jüngeren

geringe Ovarreserve. Prädiktionskraft ist

vergleichbar dem AFC

• Ultraschall

– Basaler AFC von 13 und höher im Alter von 30–

35 Jahren weist auf gute Ovarreserve hin

Premature Ovarian Failure (POF)Folgen:

Hitzewallungen

Nachtschweiß

vaginale Trockenheit / Kolpitis senilis

Dyspareunie

Mastodynie

Depressive Verstimmungen / Stimmungsschwankungen

Schlaflosigkeit

Konzentrationsstörungen / Vergeßlichkeit

Gewichtszunahme

Erniedrigtes Estradiol, erhöhtes FSH

Erhöhtes Osteoporoserisiko

Sterilität !

Möglichkeiten bei POF und Kinderwunsch

• Adoption

• Eizellspende

ESchG § 1

(1) Mit Freiheitsstrafe bis zu drei Jahren oder mit Geldstrafe wird bestraft, wer

1. auf eine Frau eine fremde unbefruchtete Eizelle überträgt,2. es unternimmt, eine Eizelle zu einem anderen Zweck künstlich zu

befruchten, als eine Schwangerschaft der Frau herbeizuführen, von der dieEizelle stammt,

3. es unternimmt, innerhalb eines Zyklus mehr als drei Embryonen auf eineFrau zu übertragen,

4. es unternimmt, durch intratubaren Gametentransfer innerhalb eines Zyklusmehr als drei Eizellen zu befruchten,

5. es unternimmt, mehr Eizellen einer Frau zu befruchten, als ihr innerhalbeines Zyklus übertragen werden sollen,

Ausfertigungsdatum: 13. Dezember 1990

Verkündungsfundstelle: BGBl I 1990, 2746

Sachgebiet: FNA 453-19

Stand: Geändert durch Art. 22 G v.

23.10.2001 I 2702

Anmerkungen zur Eizellspende

widersprüchliche Logik des deutschen Gesetzgebers:

- heterologe Insemination erlaubt,

- Eizellspende verboten

einem in Deutschland betroffenen Paar stehen nur Möglichkeiten im Auslandzur Verfügung

(z.B. Spanien, Tschechoslowakei)

Das Netzwerk umfasst universitäre und nicht-universitäre reproduktionsmedizinische Zentren der deutschsprachigen Länder Deutschland, Schweiz und Österreich.

Für eine Mitgliedschaft im Netzwerk müssen bestimmte Kriterien dauerhaft, nachweislich und verbindlich erfüllt werden, um ein qualitativ gesichertes, einheitliches und am Wohl der Patienten/innen orientiertes Vorgehen zu gewährleisten.

Kontakt: www.fertiprotekt.de

Wichtigste Ziele sind:• Jede Patientin im reproduktionsfähigen Alter soll vor und nach einer

zytotoxischen Therapie hinsichtlich ihrer Fertilität beraten werden können.

• Alle effektiven fertilitätsprotektiven Therapien sollen flächendeckend angeboten werden.

• Die Therapien werden weiter entwickelt, optimiert und in enger Kooperation mit den Onkologen aller Fachrichtungen sinnvoll angewendet.

• Die Durchführung der Therapien wird hinsichtlich ihrer Effektivität und ihrer Kosten überprüft und optimiert.

• Die Toxizität der derzeit angewandten Chemotherapien soll mit Hilfe von Blutuntersuchungen vor und nach der Chemotherapie evaluiert werden, um in Zukunft ggf. weniger gonadentoxische Chemotherapieschemata einzusetzen.

• Die psychische Be- und Entlastung durch die Beratung und Durchführung fertilitätsprotektiver Therapien wird evaluiert.

E m p f e h l u n g e n z u v e r s c h i e d e n e n f e r t i l i t ä t s p r o t e k t i v e n Te c h n i k e n u n dd e n B e h a n d l u n g s s t r a t e g i e n b e i d e n E r k r a n k u n g e n M a m m a k a r z i n o m ,H o d g k i n - L y m p h o m u n d B o r d e r l i n e t u m o r d e s O v a r s e r a r b e i t e t .

Verfasser der Empfehlungen (alphabetisch):

• Behringer, Karolin; Köln (Deutsche Hodgkin Studiengruppe, DHSG) (Hodgkin-Lymphom)

• Denschlag, Dominik; Freiburg (Borderline-Ovar, Transposition)

• Dittrich, Ralf; Erlangen (Ovargewebe)

• Dorn, Christoph; Hamburg (GnRH-Analoga)

• Hirchenhain, Jens; Düesseldorf (ovarielle Stimulation)

• Hoppe, Ines; Jena (Ovargewebe)

• Jantke, Andreas; Berlin (Borderline-Ovar)

• Kissler, Stefan; Düesseldorf (GnRH-Analoga)

• Korell, Matthias; Duisburg (Transposition)

• Lawrenz, Barbara; Tübingen (Mammakarzinom)

• Montag, Markus; Bonn (Ovargewebe, ovarielle Stimulation)

• Nawroth, Frank; Hamburg (GnRH-Agonisten)

• Pribbernow, Katrin; Magdeburg (ovarielle Stimulation)

• Rösing, Benjamin; Bonn (GnRH-Agonisten)

• Sehouli, Jalid; Berlin (Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie e.V., AGO)(Borderline-Ovar, Transposition)

• von Wolff, Michael; Bern, Schweiz (Hodgkin-Lymphom, Mammakarzinom, ovarielleStimulation); federführend

• Wallwiener, Diethelm; Tübingen (Deutsche Gesellschaft für Senologie e.V., DGS)(Mamma-Karzinom)

• Weber, Wolfgang; Leipzig (Ovargewebe)

Möglichkeiten der Ovarprotektion / des Erhalts der Fertilität

Fertilitätserhaltende Chirurgie z.B. Trachelektomie bei Cervix-Ca Stadium Ia2

Ggf. uniltareale Adnektomie

Transposition des Ovars vor Radiatio

Kryokonservierung von unbefruchteten Oozyten

Kryokonservierung von befruchteten Eizellen im Ausland ggf. auch Kryokonservierung von Embryonen möglich

Follikelpunktion

Zeitlicher Verlauf der frühen Entwicklung zum Embryo

M. Montag, H. van der Ven

Reproduktionsmedizin 2002 – 18:147-152

Embryo nach ESchG

Eizelle im VK-Stadium

Möglichkeiten der Ovarprotektion / des Erhalts der Fertilität

Fertilitätserhaltende Chirurgie z.B. Trachelektomie bei Cervix-Ca Stadium Ia2

Ggf. uniltareale Adnektomie

Transposition des Ovars vor Radiatio

Kryokonservierung von unbefruchteten Oozyten

Kryokonservierung von befruchteten Eizellen im Ausland ggf. auch Kryokonservierung von Embryonen möglich

In Vitro Maturation von Oozyten

In-vitro-Maturation (IVM)

V O N O T T E

IVMOozytenkultur

24 h

Tag 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 ….

Fertilisation

durch ICSI

Unter-

suchung 1

Basis-

ultraschall

Hormone

Leitfollikel

≥ 12mm

und E≥8mm

10.000 IE hCG

36h später

Aspiration

kleinantraler

Follikel

♂Mann

Spermien

Embryo-

kultur

2- 3 Tage

Embryo

transfer2-3 Tage nach

Punktion

Menses

Niedrig-dosierte

Stimulation „Priming“

mit

75IE hMG/die

Unter-

suchung

2, (3)

Basis-

ultraschall

Hormone

. . .

Aktuelles IVMAktuelles IVM--ProtokollProtokoll ((NormozyklischNormozyklisch + PCOS)+ PCOS)

Estradot 100

Crinone 8%

Möglichkeiten der Ovarprotektion / des Erhalts der Fertilität

Fertilitätserhaltende Chirurgie z.B. Trachelektomie bei Cervix-Ca Stadium Ia2 Ggf. uniltareale Adnektomie

Transposition des Ovars vor Radiatio

Kryokonservierung von unbefruchteten Oozyten

Kryokonservierung von befruchteten Eizellen im Ausland ggf. auch Kryokonservierung von Embryonen möglich

In Vitro Maturation von Oozyten

Kryokonservierung von Ovargewebe Autologe Transplantation von konserviertem Ovarialkortex Xenologe Transplantation von konserviertem Ovarialkortex

GnRH-Analoga vor Chemotherapie / Radiatio

GnRH-Agonisten

Bindung am GnRH - Rezeptor mit kurzfristiger Rezeptoraktivierung und folgenderGonadotropinfreisetzung („flare up - Effekt“)

danach Hemmung der Gonadotropinsekretion

hohes biologisches Potential

lange Halbwertszeit

Neuroendokriner RegelkreisBeeinflussung durch GnRH-Agonisten

T. Schill

CME Praktische Fortbildung Gynäkologie,

Geburtsmedizin und Gyn.Endokrinologie, 1 /

2005

GnRH-Agonist

GnRH-Analoga zur Ovarprotektion bei Chemotherapie - Studien

Einige Tierexperimentelle Studien zeigen eine Gonadenprotektion durch GnRH-Analoga-Gabe (Glodeet al., 1981; Ataya et al., 1989, 1995; Bokser et al., 1990)

Einige nicht randomisierte Studien mit kurzem follow-up konnten einen protektiven Effekt auf dieOvarien für GnRH-Analoga zeigen (Blumenfeld et al., 1996, 1999, 2000, 2002; Recchia et al., 2002)

Eine prospektiv randomisierte Studie (n=48) bei M. Hodgkin konnte keinen protektiven Effekt auf dieFertilität durch GnRH-Analoga zeigen (Waxman et al., 1987)

Bei 12 Studien zwischen 1966 – 2/2008 (nur 2 davon randomisiert) zeigte sich bei 234 Patientinnennach Chemotherapie in 59% ein POF (premature ovarian failure) vs. 9% nach Kombination derChemotherapie mit einem GnRHa (n=345) (Beck-Fruchter et al. 2008)

Eine Zusammenfassung von 9 Studien (1980-2008) bestätigte die Aussage von Beck-Fruchter et al. miteiner POF-Rate von 55,5% vs. 11,1% (n=189 vs. n=225) (Blumenfeld & von Wolff 2008).

Eine prospektiv randomisierte Studie (n=80) bei Mammakarzinom unter 40 Jahren zeigte einensignifikant protektiven Effekt hinsichtlich der Ovarialfunktion (Badawy et al., 2009, Fertil Steril)

GnRH-Analoga zur Ovarprotektion bei Chemotherapie - Studien

Derzeit seit 2005 ZORO-Studie (Zoladex Rescue of Ovarian Function), GBG 37, German Breast Group

Randomisierte Phase II Studie, um den chemotherapieinduzierten Ausfall der Ovarien mit demGnRH Agonisten Goserelin bei jungen Patientinnen mit primärem, hormonrezeptornegativemMammakarzinom unter einer anthracyclinhaltigen, (neo)adjuvanten Chemotherapie zuverhindern

Studie wurde am 1.10.2007 geschlossen, 63 Patientinnen wurden in die Studie eingeschlossen,Auswertung geplant März 2010 (eine Zwischenauswertung ist nicht vorgesehen)

OVAR-Protekt Studie

Anzahl der Patientinnen 60

Anzahl der Zentren 10

Zeitraum der Studie Bereits begonnen seit 1. Quartal 2009

Studienleitung Prof. Dr. med. Jalid Sehouli

Charité Universitätsmedizin Berlin (Campus Virchow)

Frauenklinik

Augustenburger Platz 1

13353 Berlin

Projektkoordination Dr. med. Gülten Oskay-Özcelik, Charité, Berlin

Dr. med. Andreas Jantke, Gemeinschaftspraxis FERA, Berlin

Monitoring Alcedis GmbH

Statistik Dr. Windemuth-Kieselbach, Alcedis GmbH

Prospektive Studie zur potentiellen Protektion der Ovarfunktion von Frauen mit

gynäkologischen Malignomen unter Chemotherapie mittels GnRH-Analoga-Applikation

Ein Projekt der Arbeitsgruppe Supportivtherapien der NOGGO (Nordostdeutsche Gesellschaft für Gynäkologische Onkologie)

OVAR-Protect Studie

Bei wieviel Prozent der Frauen mit gynäkologischen

Malignomen und gleichzeitiger Chemotherapie wird die

Ovarialfunktion durch eine Therapie mit Trenantone

und/oder Enantone-Gyn erhalten?

Fragestellung:

Deutschlandweite Umfrage zum Thema„Kinderwunsch und Krebs“

August 2009 A. Jantke, J. Sehouli et al; Charité Universitätsfrauenklinik Campus Virchow

unterstützt von der

Nord-Ostdeutschen Gesellschaft für Gynäkologische Onkologie e.V.(NOGGO) www.noggo.de

und

dem Bund Niedergelassener Gynäkologischer Onkologen e.V. (BNGO)www.bngo.de

Deutschlandweite Umfrage zum Thema„Kinderwunsch und Krebs“

Erste Ergebnisse

Anzahl der zugestellten Fragebögen: 2000

Bisher ausgewertete Bögen bis Ende August: 134

Tätigkeit als Arzt/Ärztin

Facharzt4%

Oberarzt8%

Chefarzt34%

Niederlassung48%

Belegarzt4%

MVZ2%

n=132

Haben Sie Kinder?

n=132

Sind Sie auf einen bestimmten Bereich spezialisiert?

Spezielle Geburtshilfe und Pränatalmedizin

Gynäkologische Onkologie

Gynäkologische Endokrinologie und

Reproduktionsmedizin

Anderes keine Angabe

21,6%

47%

9,7%

19,4%

34,3%

Anderes: ambulante OP, Palliativmedizin, Ernährungsmedizin, Impfarzt, Grundversorgung, gynäkologische Endoskopie, Mamma Chirurg, minimal invasive Chirurgie, Naturheilverfahren, Notfallmedizin, Psychoanalytik, Psychotherapie, Sexualmedizin, Senologie, Sonografie, Urogynäkolgie

n=134

Wie viele Patientinnen / Krebspatientinnenbetreuen Sie pro Quartal?

Gültige N Mittelwert Median Minimum Maximum

Perzentil

25

Perzentil

75

Patientinnen

pro Quartal131 1054 1000 1 5000 600 1200

Krebspatient

innen pro

Quartal133 104 60 2 900 30 100

Wie viele der von Ihnen betreuten Krebspatientinnensind 40 Jahre oder jünger?

Gültige N Mittelwert Median Minimum Maximum Perzentil 25 Perzentil 75

Anteil Krebs-

patientinnen

<= 40 Jahre [%]

131 10 8 0 100 2 10

Wie viel Prozent Ihrer Krebspatientinnen im fertilen Alter werden von Ihnen aktiv vor einer geplanten onkologischen Behandlung auf einen potentiell

bestehenden Kinderwunsch angesprochen?

Gültige N Mittelwert Median Minimum Maximum Perzentil 25 Perzentil 75

Anteil

Krebspatientinnen

aktiv angesprochen

auf Kinderwunsch [%]

122 62 100 0 100 3 100

Wer berät Ihre Krebspatientin zum Thema Kinderwunsch?

86,7%

54,7%

20,3%16,4%

3,9%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Ich berate sie selbst Kinderwunschzentrum Onkologe Klinik Sonstige Einrichtung

Über welche fertilitätsprotektiven Maßnahmen klären Sie persönlich Ihre Krebspatientin auf?

75,0% 75,8%69,2% 70,0%

57,5%

35,8%

20,8%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

Spezielle Operationsverfahren

GnRH-Analog Kryokonservierung von befruchteten Eizellen

nach ICSI

Kryokonservierung von unbefruchteten Eizellen

Kryokonservierung von Ovarrindengewebe zur

späteren autologen transplantation

Kryokonservierung von Ovarrindengewebe zur

späteren in vitro maturation von Follikeln

In vitro Maturation von unreifen Eizellen

Welche drei Methoden haben Ihrer Meinung nach die höchsten Schwangerschaftsraten(1= höchste, 2= zweithöchste, 3= dritthöchste)

38,3

24

71,6

20

6,1 5,3

9,1

34

2219,3

57,3

30,6 31,6

18,2

27,7

54

9,1

22,7

63,3 63,2

72,7

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Spezielle OP-Verfahren

GnRH-Analoga Kryok. v. befruchteteten

Eizellen

Kryok. v. unbefruchteteten

Eizellen

Kryok. v. Ovarrinde zur autol.

Transplantation

Kryok. v. Ovarrinde zur in vitro maturation

In vitro maturation von unreifen

Eizellen

1

2

3

Wo stehen wir heute und was wird die Zukunft bringen ?

World Congress on Fertility PreservationBrüssel, 10 – 12.Dez. 2009

Derzeit dikutierte Themen zur Fertilitätsprotektion:

• Zytotoxizität verschiedener Chemotherapieregime

• Wirksamkeit von GnRH-Agonisten

• Methoden der Kryokonservierung von Ovargewebe / des gesamten Ovars

• Transplantationstechniken (Ovarcortex vs. ganzes Ovar)

• Fertilitätsprotektion bei Kindern / Jugendlichen

• In vitro maturation ( Eizellen, Follikel, Ovarialgewebe)

• Stammzellen im Hoden- /Ovarialgewebe

Von der Stiftung Gesundheit zertifiziert

akademos Wissenschaftsverlag GmbHISBN 9783-3-86748-008-6

Für 4,90 Euro erhältlich

Krebs und Kinderwunsch:100 Fragen – 100 AntwortenA. Jantke, K. Bühling, J. Sehouli

Kinderwunsch und Krebs

Fer t i l i tä tsprotekt ion

Leiter der Sprechstunde für Gynäkologische Endokrinologie,

Reproduktionsmedizin und Fertilitätsprotektion

Klinik für Frauenheilkunde

Charité Campus Virchow Klinikum

Augustenburger Platz 1

13353 Berlin

www.charite.de

Kinderwunschzentrum FERA

im Wenckebach-Klinikum

Wenckebachstr. 23

12099 Berlin

Tel. 030 – 76 00 70 130

E-Mail: dr.jantke@fera-berlin.de

www.fera-berlin.de

Dr. med. Andreas JantkeFacharzt für Frauenheilkunde und Geburtshilfe

Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin