Adrian Schuster Insulin biologische, physiologische und medizinische Grundlagen Diabetes mellitus

Adrian Schuster

Insulin

biologische, physiologische und medizinische Grundlagen

Diabetes mellitus

2

Inhaltsübersicht

Allgemeines- Geschichte- Insulinproduktion - chemischer Aufbau- Insulinrezeptor- Wirkmechanismen- Regelung- Pathologie

Modellierung- Glucose-Transporter (GluT)- ER und PM (SERCA-Pumpe)In

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Diabetes mellitus- Ätiologie- Risikofaktoren- Einteilung- Diabetesdiagnostik- diabetische Folgeerkrankungen- Diabetestherapie

3

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Geschichte

1500 v. Chr. Erstbeschreibung (Ebers-Papyrus)

400 v. Chr. klinische Symptome und erste Klassifikation (Susruta)

20 Begriff "Diabetes" (Aretaeus)

1869 Beschreibung der Pankreas-Inselzellen (Paul Langerhans)

1900 erfolgreiche Behandlung mit Pankreas-Extrakten (Ludwig Zülzer)

1926 Darstellung, Isolierung von Insulin

1982 r-DNA für Humaninsulin

1983 Zulassung für rh-Insulinteils: Suzanne L. Tinsley: Insulin, Glucagon, Oral Hypoglycemics and Antihyperglycemics

teils: Suzanne L. Tinsley: Insulin, Glucagon, Oral Hypoglycemics and Antihyperglycemics

4

Insulinproduktion

Pankreas- Langerhanssche Inseln

• ß-Zellen

zytoplasmatische Speichervesikel

Exocytose in Blutkapillaren

biologische Halbwertszeit: 6-10 min

Speicherung von 150-250 IE im Pankreas

tägliche Abgabe von 20-40 IEAll

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5

BauchspeicheldrüseA

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Netter Collection of Medical Illustration Vol. 4; ISBN: 0-914168-87-8Netter Collection of Medical Illustration Vol. 4; ISBN: 0-914168-87-8

6

PankreasA

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Nahaufnahme

eingebettet zwischen Duodenum, Leber, Magen und Dickdarm

J. Sooley 2001: The Effects Of Diabetes On The Body

J. Sooley 2001: The Effects Of Diabetes On The Body

7

1869 durch Paul Langerhans entdeckt

Langerhans´sche InselnA

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Durchmesser: 100–200 µm


J. Sooley 2001: The Effects Of Diabetes On The BodyJ. Sooley 2001: The Effects Of Diabetes On The Body

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Langerhans´sche Inselzellen

Zelltyp Produktα Glucagon 25%ß Insulin 60%δ Somatostatin 10%F Pankreatisches

Polypeptid2%

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Roche Lexikon Medizin 4. Auflage. Urban & Fischer Verlag 1999Roche Lexikon Medizin 4. Auflage. Urban & Fischer Verlag 1999

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Proteohormon

Pre-Proinsulin: 11500 kDa

Proinsulin: 9000 kDa- Endoplasmatisches Retikulum- nicht biologisch aktiv

chemischer Aufbau des InsulinsA

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A-Kette: 21 Aminosäuren

zwei Disulfid-Brücken

B-Kette: 30 Aminosäuren- Golgi-Apparat

Molekulargewicht ca. 6000 kDa

chemischer Aufbau des InsulinsA

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Insulinrezeptor

Chromosom 19

Muskulatur

Fettgewebe

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M. Bakovic: Insulin and GlucagonM. Bakovic: Insulin and Glucagon

lili Yao: Insulin receptor signaling and actionslili Yao: Insulin receptor signaling and actions

12

WirkmechanismenA

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insulinabhängige Aufnahme von Glc

Leber- Glykogen-Aufbau zur Glc-Speicherung (kurzfristige

Energiespeicherung)- Hemmung der Glykogenolyse, Lipolyse, Proteolyse

Fettgewebe- Fettsynthese aus Acetyl-CoA (langfristige

Energiespeicherung)- Hemmung der Lipolyse

Muskulatur- Glc-Aufnahme zur Verstoffwechselung und

Glykogen-Aufbau

13

Wirkmechanismen

keine insulinabhängige Aufnahme von Glc- direkt von Blutzuckerkonzentration abhängig

Nervenzellen

Blutgefäße

Herzmuskulatur

Nieren

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14

Blutzuckerregelung

Insulin-Ausschüttung- Glucose- Aminosäuren- Acetacetat- (Fettsäuren)

- Acetylcholin (autonomes Nervensystem)

- Glucagon (α-Zellen)- Cholecystokinin, Sekretin, Gastrin, GIP- ACTH, Somatotropin (δ-Zellen)

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Insulinantagonisten- Glucagon- Corticoide- Katecholamine- Hypokaliämie

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BlutzuckerregelungA

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Insulin - Pathologie

Inselzellverlust- angeboren, genetisch- entzündlich

• viral• toxisch

periphere Insulinresistenz- >200 IE/Tag Insulin nötig- Bildung von Insulin-Antikörpern

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17

Insulin - Pathologie

Insulinom- benigner Inselzelltumor (ß-Zellen)- Hyperinsulinismus, Hypoglykämie

• vegetative Symptome• zentralnervöse Störungen• Adipositas

- extrem selten

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Diabetes mellitus

lat. mellitus: mit Honig versüßt

Nüchternblutzucker: >120 mg/dl bzw. >6,7 mmol/l

relativer oder absoluter Insulinmangel

Insulinmangel führt aufgrund des intrazellulären Glucosemangels zu gesteigerter Verstoffwechsel- ung von Glykogen, Fetten und Proteinen:

- metabolische Azidose- Glukosurie mit osmotischer Diurese

Hyperglykämie - HypoglykämieDia

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19

Einteilung

primär- Typ I- Typ II- MODY- MRDM- Schwangerschaft (4%)- ...

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sekundär- Pankreasverlust- Infektionen- Hämochromatose- Endokrinopathien- chemisch-toxisch- ...

20

Diabetes mellitus I (IDDM)

Insulin-Dependent Diabetes Mellitus- Typ I - juvenil- Insulinmangeldiabetes

genetisch prädisponierte Form mit allmählicher Erschöpfung der körpereigenen Insulinsekretion bis zum absoluten Insulinmangel

- Mitteleuropa: 0,3% der Bevölkerung- gleichverteilt auf beide Geschlechter- vorrangiges Auftreten während der Pubertät- entzündliche Zerstörung der insulinproduzierenden

Zellen ("Insulitis")

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21

Diabetes mellitus I (Typen)

Typ Ia- vorrangig Kindesalter- Manifestation nach viralen Infekten

Typ Ib- bis 35. Lebensjahr- Insellzell-Antikörper- gehäuft bei Auto-Immunerkrankungen

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Diabetes mellitus II (NIDDM)

Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus- Typ II - adult- Erwachsenendiabetes, Altersdiabetes

gehäuft familär bzw. genetisch bedingte Form mit erhaltener Insulinsekretion und peripherer Insulinresistenz

- Deutschland: >5% der Bevölkerung- Frauen bevorzugt- Zunahme mit höherem Alter- Insulinresistenz und erhöhte Insulinsekretion- weltweit: 120 - 140 Mill. (2025: 300 Mill.)

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Diabetes mellitus II (Typen)

Typ IIa- normalgewichtige Minderheit der Patienten

Typ IIb- übergewichtige Mehrheit der Patienten

MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young)- autosomale Vererbung- meist vor 25. Lebensjahr mit Fettsucht- keine Insulintherapie notwendig

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Diabetes mellitus II (Pathogenese)D

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Nature Insight Reviews - Diabetes Nature 2001. 414: 781-827

25

Ätiologie

Zivilisationskrankheit Deutschland: 5-6 Millionen

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Diabetes mellitus - RisikofaktorenD

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Typ 1 Typ 2

Mutter 3% 15%

Vater 6%

beide Eltern 30% 75%

Geschwister 5% 10%

nicht eineiiger Zwilling 20% 10%

eineiiger Zwilling 35% 90%

kein familiäres Auftreten 0,2%

BMI 23 (1,75m 70kg) 1x

BMI 28 (1,75m 86kg) 15x

BMI 34 (1,75m 104kg) 53xWill

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Typ

II

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Diabetesdiagnostik

Bestimmung von:- Glc (Blutplasma)

- HbA1C

- Insulin- C-Peptid- Auto-Antikörper

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300

200

100

Diabetes

Normal

1 2 3 h

Blutzuckerbestimmung

Oraler Glucose ToleranzTest

NHANES III: Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 1997. 20:1183-1197

NHANES III: Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 1997. 20:1183-1197

Mark Bothwell: Principles of Endocrinology Mark Bothwell: Principles of Endocrinology

28

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diabetische Folgeerkrankungen

Mikroangiopathie- Retinopathie- Nephropathie

Makroangiopathie- Arteriosklerose- Koronare Herzkrankheit

Polyneuropathie

Dermatopathie- diabetischer Fuß

29

diabetische RetinopathieD

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MikroangiopathieHauptursache für Erblindung (20. - 70. Lebensjahr)


30

ArterioskleroseD

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MakroangiopathieHerzinfarktrisiko 5x Schlaganfallrisiko 3x


31

diabetischer FußD

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Polyneuropathie

Mikroangiopathie

Dermatopathie


Maria Rattray 2003: Diabetes: Etiology, Types, Complications, Treatment, and Psychological and Vocational Implications

Maria Rattray 2003: Diabetes: Etiology, Types, Complications, Treatment, and Psychological and Vocational Implications

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Diabetestherapie

Ernährungsumstellung- Reduktion der Glucose-Aufnahme

Gewichtsreduktion

orale Antidiabetika (NIDDM)

Insulintherapie- Standard-Insulintherapie- Intensivierte Insulintherapie- Continuous Subcutaneous Insulin Infusion (CSII)

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33

Intensivierte Insulintherapie

langwirksames Insulin als Basis

kurzwirksames Insulin zur Abdeckung der Mahlzeiten

12:0006:00 18:00 24:00

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ähnlich: David A. Joyce 2002: Management of Diabetes: Insulin & Oral Hypoglycaemic Drugsähnlich: David A. Joyce 2002: Management of Diabetes: Insulin & Oral Hypoglycaemic Drugs

34

Insulinpumpe

Continuous Subcutaneous Insulin Infusion (CSII)

ca. 200.000 Anwender weltweit

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35

zelluläre Modelle

Glucose

Beta cells

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Ca2+Ca2+

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Insulin

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Insulin

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(figure 4.5 S. 85 )nach M. Bakovic: Insulin and Glucagon

nach M. Bakovic: Insulin and Glucagon

Christopher P. Fall, Eric S. Marland, John M. Wagner, John J. Tyson: Computational Cell Biology. Springer Verlag


36

zelluläre Modelle

Sekretionsregulation (figure 4.5 S. 85)

- spannungsabhängige Ca2+-Kanäle- Glc -GluT

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http://www.shef.ac.uk/imp/dunne/wt3.phphttp://www.shef.ac.uk/imp/dunne/wt3.php



37

Glucose-Transporter (GluT)

passiver transmembranärer Transporter- Wärmeenergie und Konzentrationsgefälle als Antrieb- Michaelis-Menten-Kinetik- langsamer als Kanal

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siehe Benjamin Cummings 2003: Pearsons Education Inc.siehe Benjamin Cummings 2003: Pearsons Education Inc.

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38

GluT-Isotypen

GluT1, GluT3- alle Gewebe- basale

Glucoseaufnahme- 50.000 mal schneller

als einfache Diffusion

GluT2- Pankreas-ß-Zellen,

Leber

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siehe Benjamin Cummings 2003: Pearsons Education Inc.

siehe Benjamin Cummings 2003: Pearsons Education Inc.

39

GluT4- Fettzellen, Muskelzellen- wichtigster insulinabhängiger Transporter- durch Fusion der GluT4-Vesikeln mit Zellmembran- Speicherung bei sinkender Insulinkonzentration

Glucose-Transporter (GLuT4)M

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K.A. Sukalski 2002: CHO Metabolism: Digestion and Absorption, GlycolysisK.A. Sukalski 2002: CHO Metabolism: Digestion and Absorption, Glycolysis

40

2 Ca 2+

Muskel-SERCA

membranedomain

cytosolic domain

Sarco(Endo)plasmic Reticulum Ca2+-ATPase

Verringerung der intrazytoplasmatischen Ca2+-Konzentration

energieabhängiger Transport aus der Zelle oder ins Endoplasmatische Retikulum

endoplasmatisches Retikulum und Plasmazellmembran (SERCA-Pumpe)

Mod

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Joyce J. Diwan 2000: Membrane Transport

Joyce J. Diwan 2000: Membrane Transport

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SERCA-Pumpe

ausführliches kinetisches Modell (figure 3.14 S. 72 )

Mod

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SERCA-Pumpe

Schema für zelluläre Modellierung(figure 5.1 S. 102, 5.18 S. 130)

Mod

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vom Insulin zum Modell

Glucose

Beta cellsGlc

Ca2+Ca2+ Insulin

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12:0006:00 18:00 24:00

BolusBasis

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