Patho-physiologische Ursachen

der Schmerz-Chronifizierung

H.O. HandwerkerH.O. Handwerker

FAU, Erlangen

Department of Physiology & Pathophysiology

Beispiel:

Patient mit chronischen Rückenschmerzen .

Parästhesien an der Aussenseite des Oberschenkels,

Keine Reflexabschwächungen (PSR, ASR, Mictionsreflexe)

� Was ist die Pathophysiologie?

Terminale

Receptormoleküle

Axon Nociceptorzelle

Gewebe

Schema eines Nociceptors

Zellkörper

RückenmarkZentrale Terminale

zentralesNeuron

Nociceptorzelle

H+Hitze

G q

TRPV1-Rezeptorkanal

(Capsaicinrezeptor)

Nozizeptorendigung

und TRPV1

-80

-60

-40

-20

mV

10 2 3 min

TRPV1

Na+, Ca2+

Capsaicin

K+

Hitze

K+

Reiz

Na +

G s

-80

-60

-40

-20

mV

10 2 3 min

Schwelle

Nav 1.7

_

Nav 1.8

Spannungsgesteuerte

Natriumkanäle (Nav)

2pK

TREK1, TRAAK

G-Protein gekoppelte

Rezeptoren

NaV 1.7

S.D.Dib-Hajj, Y.Yang, J.A. Black, S. Waxman, Nature Reviews, 2013

ColdCold Plate (0Plate (0°°C)C)

Nav1.8 ist essentiell für Nozizeption bei kalten Temperaturen

NaV1.7 NaV1.830°C 30°C

An

zah

l d

er

Sp

rün

ge

etc

.

NaV1.8 -/-Wildtyp0

5

10

15

20

25

30

35

Zimmermann et al., Nature (2007) 447:855-8

ColdCold Plate (0Plate (0°°C)C)

Keine APs bei 10°C!!

10°C

etwas breitere APs

10°C

Hitzestrahlung

Entzündungs-Hyperalgesie

Nach Irritation der Haut mit Senföl

• A-delta Schmerz

• C-Schmerz

„Polymodale“ Nociceptoren Mechano-insensitive „stumme“ Nociceptoren„Polymodale“ Nociceptoren

(80% in menschlicher Haut)

� Mechanisch erregbar

� Kleine rezeptive Felder

� Dienen vermutlich der Lokalisation

und dem „physiologischen“ Schmerz

� Capsaicin-Antwort korreliert nicht

mit Capsaicin-Schmerz

Mechano-insensitive „stumme“ Nociceptoren

(20% in menschlicher Haut)

� Mechanisch erregbar nur im entzündeten Gewebe

� Grössere rezeptive Felder

� Wichtig für Sensibilisierung und Hyperalgesie

� Capsaicin-Antwort korreliert besser mit dem

Schmerz

� Vermitteln die „neurogene“ Entzündung

Nociceptorsensibilisierung bei

Entzündungen

� „Spontanaktivität“ durch Entzündungsmediatoren

� Hitzehyperalgesie

� Mechanische Hyperalgesie

- Pin prick

- Druck- Druck

- Allodynie

� „Sekundäre“ Hyperalgesie

Chronifizierung von Entzündungen

führt zur Chronifizierung von Nociceptorsensibilisierung

und zu synaptischer Plastizität

Beispiel:

Patient mit chronischen Rückenschmerzen .

Parästhesien an der Aussenseite des li Oberschenkels,

ASR li nicht auslösbar.

� Was ist die Pathophysiologie?

Molekulare Veränderungen

an partiell lädierten Nervenbündeln:• - Accumulation von NaV 1.8 und 1.9 Kanälen an Läsionsstellen

• - Expression abnormer Na-Kanäle, z.B. des embronalen NaV 1.3

• - Vermehrtes Auftreten abnormer NaV-kanäle in scheinbar gesunden

Nachbaraxonen

• - Expression normalerweise nicht vorkommender Kanäle und Rezeptoren

z.B. TRPM8

- Schlüsselrolle von Nerve Growth Faktoren (NGF)

Beispiel: Chronischer Rückenschmerz

entzündlich – neuropathisch?

Neuropathische Komponente:

- mechanische Irritation von Nervenwurzeln

- Wirkung des Materials von Disk-Hernien an Nervenwurzeln

- TNFα aus Makrophagen auch an nicht betroffenen Ganglien

- Schlüsselrolle von Nerve Growth Faktoren (NGF)

H+Hitze

G q

TRPV1-Rezeptorkanal

(Capsaicinrezeptor)

Nozizeptorendigung

und TRPV1

-80

-60

-40

-20

mV

10 2 3 min

TRPV1

Na+, Ca2+

Capsaicin

K+

Hitze

K+

Reiz

Na +

G s

-80

-60

-40

-20

mV

10 2 3 min

Schwelle

Nav 1.7

_

Nav 1.8

Spannungsgesteuerte

Natriumkanäle (Nav)

2pK

TREK1, TRAAK

G-Protein gekoppelte

Rezeptoren

� TRP – Kanäle

� G-Protein gekoppelte Kanäle

� Neurotrophin – Rezeptoren

� Cytokin - Rezeptoren

� Spannungsabhängige Kanäle: NaV und K+ - Kanäle

� Entzündungsschmerz und Hyperalgesien

bedingt durch Veränderungen am Transduktionsprozess

� Spannungsabhängige Kanäle: NaV und K+ - Kanäle

� Neuropathischer Schmerz und Hyperalgesien bedingt

durch Veränderungen der conduktilen Nervenmembran

Spontanaktivität und „unidirektionaler Block“

etwa 1970

Mikroneurographie

Kleggetveit, Namer et al., unpublished,2009

Haut

Hautnervenfaser

„resetting“

(a) Plastizität von Nociceptoren

� Nociceptorschmerz

� Neuropathischer Schmerz

Wichtige neuropathische Schmerzen:Wichtige neuropathische Schmerzen:

1. Mononeuropathie (z.B. Nervenverletzung)

2. Polyneuropathie (z:B. Diabetische Polyneuropathie)

3. Polyneuropathie (z-B. Postherpetische Polyneuropathie)

Wo liegen die Generatoren?

Generatoren des chronischen neuropathischen Schmerzes

Beispiel: Mononeuropathie nach Kettensägenunfall

- Aussprossen von lädierten Axonen

Beispiel: Postherpetische NeuropathieBeispiel: Postherpetische Neuropathie

- Läsion und Untergang von Ganglienzellen

Beispiel:

Patient mit chronischen Rückenschmerzen .

Patient wurde operiert, Sequester des nc pulposus entfernt.

Schmerz tritt nach einer Latenzzeit wieder auf. Schmerz tritt nach einer Latenzzeit wieder auf.

Neuerliche OP nach Spondylolisthesis, Stabilisierung der

Lendenwirbel.

Rückenschmerz tritt nach einer Latenz wieder auf.

Was ist der Schmerzgenerator?

Pathophysiologie

a) Nociceptor-Sensibilisierung

b) Schädigung peripherer Nervenbahnen

c) Veränderte synaptische Prozesse im ZNS

d) Reaktivität von Hirnstrukturen undd) Reaktivität von Hirnstrukturen und

strukturelle Veränderungen im Gehirn

Lit: Peripheral and central sensitization as risk factors of low back pain

H.O. Handwerker

Hasenbring, M., Rusu,A., Turk, D. (Eds)

Oxford University Press, Oxford, UK

Intracutaneous capsaicin injection

flare

1 cm

pin prick

hyperalg.

touch

hyperalg.

caps. inj.

C.J. Woolf, Pain 1911

Die wichtigsten Vermittler im Rückenmark

• Hemmende Interneurone

• Mikroglia• Mikroglia

Sensitization by disinhibition

nociceptive

nerve fiber

+

Harvey et al., Science, 304:884, 2004

T-neuron

+Gly-

interneuron-

Deficit of inhibitory mechanisms

Zeilhofer et al. Annu Rev Pharmacol. 2012

(C) Veränderte synaptische Prozesse im ZNS

Nociceptive

Nervenfaser

+

�Wichtige Rolle der

�Interneurone

+

Erregung

Hemmung

� GABA

� Glycin

� β-Endorphin

� Encephalin

-

PAG

Das Schmerzkontrollsystem bei der Ratte

anteriores cingulum

medialer

prefrontaler cortex

PAG

amygdala

dorsomedialer

hypothalamus Rostrale

Ventromediale

medulla

dorsaler ret. Kern

plus/minus

Aus Heinricher M.M., Tavares, I., Leith, J.L., Lumb B.M.

Brain Research Reviews 60: 214-225, 2009

Tail flick test –

leicht narkotisierte Ratte

„off-cells“ – Schmerzhemmung

„on cells“ – Schmerzverstärkung

Fields & Basbaum

Textbook of Pain

Melzack & Wall, Eds, 3rd ed., 1984

Absteigende schmerzhemmende Bahnsysteme und ihre Transmitter

Zerebraler Kortex

Thalamus

Mittelhirn

Hypothalamus

PAG

β-Endorphin

Noradrenalin

Mittelhirn

Pons/Medulla

Rückenmark

Raphé-Kerne

Locus coeruleus

Formatio reticularis

Enkephalin

Dynorphin

Serotonin

(d) Reaktivität von Hirnstrukturen

�Veränderung der Balance im corticalen Netzwerk (resting state networks – fMRI)

�Abschwächung der deszendierenden Hemmung und Verstärkung der deszendierenden FacilitierungVerstärkung der deszendierenden Facilitierung

�Asymetrie der thalamischen Erregung

�Verschmälerung der Hirnrinde in schmerzrelevantencortikalen Arealen

Somatotope Projektion

In der Hinrinde

(Penfield und Rasmussen)

Thalamus

Hirnstamm

Rückenmark

CRPS: cortical reorganisation

D1

D5

UL

Hand

1.8 cm

2.5 cm

0.9 cm

1.6 cm

CRPS normal

Maihöfner et al., NEUROLOGY, 2003

D1/D5 UL/hand

SFC

ant. insula

IFC

MFC

SFC

C. Maihoefner

Schmerzreduktion korreliert mit

Rückgang der Reorganisationcortical reorganisation pre and after therapy versus pain (MPQ)

= initial measurement1

10

∆ McGill versus ∆ reorganisation: r = 0.82; p < 0.05

= initial measurement

= follow up2

Neurology, 2003

Neurology, 2004C.Maihöfner

Phantomschmerz

Ist chronischer Schmerz eine Krankheit?

Gibt es eine gemeinsame Pathophysiologie verschiedener Schmerzerkrankungen, wenn sie chronisch werden?

Hinweise aus Brain-Imaging:

� Veränderung der Balance im corticalen Netzwerk(resting state networks – fMRI)(resting state networks – fMRI)

� Abschwächung der deszendierenden Hemmung und Verstärkung der deszendierenden Facilitierung

� Asymmetrie der thalamischen Erregung

� Verschmälerung der Hirnrinde in schmerzrelevantencortikalen Arealen