Ähnlich, aber nicht identisch – Anforderungen an Biosimilars .Ähnlich, aber nicht identisch –

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  • Ähnlich, aber nicht identisch – Anforderungen an Biosimilars

    Dr. Frank Mathias, Vorsitzender VFA Bio

    Pressekonferenz 27. Oktober 2006

  • VFA Bio | Oktober 2006 | 2

    Sind wir identisch – oder nur ähnlich?

  • VFA Bio | Oktober 2006 | 3

    Biotechnologisch hergestellte Moleküle sind einzigartig und sehr komplex

    ASS

    MG 180 Dalton Interferon Beta

    Molekulargewicht 19.000 Dalton

  • VFA Bio | Oktober 2006 | 4

    Primäre Struktur: Amino Acid Sequence

    Sekundäre Struktur: Interaktion der Aminosäuren

    Tertiäre Struktur: Hydrophobe und hydrophile Interaktionen, Disulfid-Brücken und Posttranslationale Modifikationen

    Quartäre Struktur: Interaktionen mit anderen Proteinen

    Dies ist auch im Aufbau reflektiert

  • VFA Bio | Oktober 2006 | 5

    Chemische Arzneimittel vs. biotechnologisch hergestellte Arzneimittel

    Chemische Arzneimittel Biotechnologisch

    hergestellte Arzneimittel

    Eigenschaften • Einfache, klar definierte Struktur • Leicht zu charakterisieren

    • Hochkomplexe Proteine • Heterogene Struktur, analytisch schwer

    zu charakterisieren • Mischungen verwandter Moleküle

    • Niedriges Molekulargewicht (z.B. Imatinib mit 590 Da)

    • Sehr hohes Molekulargewicht (z.B. Rituximab mit 145.000 Da)

    • Üblicherweise oral angewendet • Üblicherweise als Injektion verabreicht

    Herstellungs- prozeß

    • Durch chemische Synthese hergestellt

    • Aus lebenden Zellen hergestellt - Einzigartige Zelllinien von

    Bakterien und Säugetieren - Rekombinante Proteine

    • Relativ stabil • Variabel, umgebungsempfindlich

  • VFA Bio | Oktober 2006 | 6

    Ein biotechnologisches Produkt ist einzigartig durch die verwendete Zelllinie

    Jeder Hersteller muss seine eigene, einzigartige Zelllinie finden

    Eine eigene Zelllinie herzustellen ist sehr kompliziert

    Mögliche Zelllinien werden hinsichtlich Wachstum, Anfälligkeit, Produktivität, genetischer Stabilität oder Reinheit der Proteine untersucht, verglichen und ausgewählt

  • VFA Bio | Oktober 2006 | 7

    Gereinigtes Endprodukt

    Reinigung durch Chromatographie

    Bindungs- und Elutionsbedingungen

    Methode, Reagenzien, Referenzstandards

    Charakterisierung und Stabilität

    Exakte Arbeitsbedingungen

    Filtration und Zentrifugieren

    Zelllinie, Wachstums- medium, Bioreaktor Bedingungen

    Zellproduktion in Bioreaktoren

    Zelllinie, Wachstums- medium, Methode zur Zellvermehrung

    Zellwachstum

    ProduktspezifischProduktionsschrittZeitspanne

    10 -15 Tage

    3 -14 Tage

    3 - 5 Tage

    2 - 4 Wochen

    1 - 2 Tage

    Jeder Produktionsschritt beinhaltet für das Produkt sehr spezifische Faktoren

    Der Herstellungsprozeß ist das Produkt

  • VFA Bio | Oktober 2006 | 8

    Beispiel: verschiedene EPO α können deutlich voneinander abweichen

    Quelle: Schellekens H, EJHP, 3/2004, Scientific Section, pp 43-47.

    Aufgrund der Komplexität des Moleküls und der Herstellung können Biosimilars niemals identisch mit dem Originalpräparat sein

    Western Blot Analyse verschiedener Epo α Moleküle (Kontrolle: Eprex = E)

  • VFA Bio | Oktober 2006 | 9

    Herstellungsprozess und Patientensicherheit

    Änderungen des Herstellungsprozesses können gravierende Auswirkungen

    auf die Sicherheit und/oder Qualität und Wirksamkeit des biotechnologisch hergestellten

    Arzneimittels haben.

  • VFA Bio | Oktober 2006 | 10

    Herstellungsprozess und Patientensicherheit: Beispiele

    Ablehnungsgründe waren u. a.:

    • Unzureichende Stabilität des Wirkstoffes und Fertigarzneimittels

    • Unzureichende Valdierung der Analysemethoden zur Bestimmung der Immunantwort

    Das folgende Beispiel ist trotz langjähriger Erfahrungen des Originalherstellers mit seinem Biotech-Produkt und trotz großer Sorgfalt bei der Einführung von Änderungen passiert

    Erythropoetin Interferon

    Gleichzeitige Änderung von Formulierung und

    Primärpackmittel

    Das folgende Beispiel betrifft das negative Votum der europäischen Zulassungsagentur EMEA zu einem Antrag für ein Interferon-Biosimilar

    Vermehrt Fälle einer besonders schweren Form der Anämie,

    die u.a. durch Antikörper gegen Erythropoetin ausgelöst werden

    kann (pure red cell aplasia/PRCA)

  • VFA Bio | Oktober 2006 | 11

    Sicherheit und Wirksamkeit: Das Dogma für Generika gilt daher nicht für Biosimilars

    Bio- verfügbarkeit

    Sicherheit

    WirksamkeitGenerika

    Bio- verfügbarkeit

    Sicherheit

    WirksamkeitBiosimilars ? ?

    ?

  • VFA Bio | Oktober 2006 | 12

    Europäische Regelungen für Biosimilars

    Im Rahmen der Revision der EG-Arzneimittelgesetzgebung wurde 2004 u.a. eine Rechtsgrundlage für similar biological medicinal products (biosimilars) geschaffen.

    2005/2006 hat das wissenschaftliche Gremium der europäischen Zulassungsagentur EMEA, der CHMP, eine Reihe allgemeiner (für Qualität, Wirksamkeit, Unbedenklichkeit) und spezifischer Leitlinien (z. B. für rekombinantes Humaninsulin) beschlossen.

    Dieses Regelwerk berücksichtigt in angemessener Weise die Besonderheiten bei Biosimilars. Bis Juni 2006 sind zwei Biosimilars (beides Somatropin-Präparate) zugelassen worden.

  • VFA Bio | Oktober 2006 | 13

    Forderungen von VFA Bio zu Biosimilars VFA Bio akzeptiert den Wettbewerb auch durch Biosimilars. Im Interesse der Patientensicherheit sind aber neben adäquaten Zulassungsstandards, wie sie in der EU vorliegen, auch erforderlich:

    • Beobachtungsstudien nach der Zulassung von Biosimilars, um die Immunogenität und seltene Nebenwirkungen zu ermitteln

    • Ein Wechsel von Original zu Biosimilars sollte nur mit ausdrücklicher ärztlicher Zustimmung möglich sein (keine automatische Substitution in der Apotheke)

    • Biosimilars sollten eine eigene Wirkstoffbezeichnung (INN) aufweisen. Bei Parallelentwicklungen von Biotech-Präparaten durch Originalhersteller gilt das ebenso.

    Dies dient der Patientensicherheit durch Nachvollziehbarkeit, welches Präparat der Patient tatsächlich erhalten hat.