FOKUS MEDIZIN: DERMATO-ONKOLOGIE

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Aktinische Keratosen sind raue, schuppende Hautveränderungen, die als Makulae, Papeln oder Plaques haut-farben bis rötlich oder rötlich-braun im-ponieren. Eine andere Bezeichnung für aktinische Keratosen sind aktinische Präkanzerosen oder solare Keratosen. Die aktinische Keratose stellt ein Carci-noma in situ dar und geht bei bis zu 10% der Patienten in ein invasives Platten-epithelkarzinom über.Aktinische Keratosen sind das Resultat einer chronisch kumulativen Bestrah-lung der Haut mit ultravioletter B- und A-Strahlung des natürlichen Sonnen-lichts und der dritthäufigste Grund für den Besuch beim Dermatologen.Aufgrund der aktuellen demografischen Entwicklung ist von einem weiteren Häufigkeitsanstieg auszugehen, da die Patienten älter werden und sich in zu-nehmendem Alter die Spätfolgen der er-worbenen Sonnenschäden zeigen. Aus

diesem Grund sind eine effektive primä-re, sekundäre und tertiäre Prävention für den Patienten und den behandeln-den Arzt essenziell.

Prävention: Von Sonnenschutz bis Vitamin DPrimäre Prävention bedeutet Licht-schutz und Aufklärung bereits bei jun-gen Patienten, da schon suberythemato-gene UV-Dosen (0,1 MED) zu einer In-duktion von aktinischen Keratosen führen. Es besteht kein Zweifel, dass die sachgerechte Anwendung von Sonnen-schutzmitteln das Risiko einer UV-Schä-digung der Haut und somit die Entste-hung aktinischer Keratosen reduzieren kann. Aber auch insbesondere im Rah-men der sekundären Prävention, also Früherkennung und Screening, bei be-reits bestehenden aktinischen Kerato-sen, ist – speziell für Hochrisikogrup-pen – die regelmäßige Anwendung von

derartigen Medizinprodukten die zen-trale Empfehlung. Die Produkte verfü-gen über einen sehr hohen Lichtschutz-faktor und beinhalten zudem liposomal verpackte DNS-Reparaturenzyme, die selbst bei bestehenden Lichtschäden oder auch einer Feldkanzerisierung das Auftreten neuer aktinischer Keratosen verhindern kann. Darüber hinaus gilt die aktinische Keratose als Marker für den bestehenden Lichtschaden und so-mit für weitere Krebsarten. Drei Jahre nach Erstdiagnose tritt bei 44% der Pa-tienten zusätzlich ein Basalzellkarzi-nom (BCC) auf, bei 18% kommt es zu einem Plattenepithelkarzinom (PEC).Neben dem externen Lichtschutz scheint das „Vitamin-D-endokrine Sys-tem“ (VDES) eine wichtige Rolle bei der Prävention von Hautkrebs zu spielen. Die Vitamin-D-Rezeptoren der Keratino-zyten sind für das Wachstum, die Diffe-renzierung sowie die Apoptose dieser

Aktinische Keratosen: Diagnostik und Therapie aus histologischer Sicht

Priv.-Doz. Dr. med. Claudia Kauczok, Würzburg

Die histologische Sicherung der Diagnose und die Klassifizierung der intraepithelialen Atypien sind entscheidend für das therapeutische Vorgehen bei aktinischen Keratosen. Das diagnostische Vorgehen und die Konsequenzen, die sich daraus für die weitere Behandlung ergeben, im Überblick

KIN I: Wenig zelluläre Atypien, häufig Keratinozyten mit vergrößerten irregulären Kernen und Halo.

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Zellen verantwortlich und agieren als Tumorsuppressor.Aktuelle Studien weisen darauf hin, dass auch eine orale Applikation von Vitamin D – im Rahmen der sekundären Prävention – den Progress vorhandener sowie auch die Neuentstehung akti-nischer Keratosen verhindert.Die Überführung des Prohormons Vita-min D in seinen aktiven Zustand findet ab dem 50. Lebensjahr nicht mehr in der bisherigen Form statt, so dass zum punctum maximum des Auftretens der aktinischen Keratose gleichsam ein ge-wisser natürlicher Schutz vor UV-indu-zierten Hautschäden nicht mehr gewährleistet ist. So verliert also auch die viel diskutierte „Nebenwirkung“ ei-ner Vermeidung oder Verhinderung der UVB-induzierten Synthese von Vitamin D ihr Gewicht durch die wirksame Mög-lichkeit der oralen Substitu tion.

Kosmetischer Aspekt als wichtiges KriteriumIm Rahmen der tertiären Prävention sind die histologische Sicherung der

Priv.-Doz. Dr. med. Claudia Kauczok Fachärztin für Dermatologie, Zusatzbezeichnung für Dermatohistologie»praxis für dermatohistologie« in Würzburg

Dia gnose und die Klassifizierung der intraepithelialen Atypien, in Zusam-menschau mit dem klinischen Bild, zur Festlegung des therapeutischen Vorge-hens unerlässlich. Insbesondere im Be-reich der sog. Lichttreppen – Stirn, Wangenhaut, Nase, Ohren, unbehaarte Kopfhaut, Dekolletee, Streckseite der Unterarme, Handrücken und Unter-schenkel – zeigt sich ein gehäuftes Auf-treten.Auf Grund der Lokalisation der akti-nischen Keratosen sind auch der kosme-tische Aspekt der Diagnostik, Therapie und deren Folgen ein wichtiges Krite-rium für die Patientenführung.

Diagnose mittels Histologie: Ausschluss invasiver FormenZumeist erreicht unser dermatohistolo-gisches Einsendelabor daher Gewebe, welches mittels einer Flachexzision –also einer Kürettage oder Shave – ent-fernt wurde. Wichtig ist nun die Einord-nung der aktinischen Keratose in ihre verschiedenen Stadien und morpholo-gischen Formen und der Ausschluss

eines invasiven Wachstums in der Form eines Übergangs in ein Plattenepithel-karzinom.Mittels der histologischen Technik, der exakten Aufbereitung des Gewebes, wird die Beurteilung der Hautverände-rung unter dem Lichtmikroskop mög-lich. Nach der Fixierung des Gewebes in Formaldehyd erfolgt eine Entwässe-rung, um das vorfixierte Gewebe in Pa-raffin einzubetten. Die Herstellung die-ser Paraffinblöcke ist erforderlich, um das Gewebe mit einem Mikrotom in ei-nige Millimeter dünne Scheiben zu schneiden, die dann auf Glasobjekt-träger aufgezogen werden.Um den notwendigen Kontrast für eine Beurteilung im Mikroskop zu erreichen, behandelt man die Schnittpräparate mit verschiedenen Farbstoffen. Dafür muss das Paraffin mit Xylol, Alkohol und Was-ser wieder aus den Schnittpräparaten entfernt werden. Mit der als Routine-färbung bezeichneten Hämatoxylin- Eosin-Färbung (HE-Färbung) werden Zellkerne blauschwarz und das Zyto-plasma rot dargestellt. So können dann die aktinischen Keratosen entsprechend den Veränderungen der Epithelarchitek-tur und Keratinozytendysplasien klassi-fiziert werden.

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KIN II: Ersatz von bis zu 50% des Epithels durch atypische Keratinozyten mit erhöhtem Kern-/Plasmaverhältnis.

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troph, atroph, bowenoid, pigmentiert, li-chenoid und akantholytisch. Das klini-sche Erscheinungsbild der aktinischen Keratose ist gleichsam dem his-tologischen Bild vielgestaltig, wobei sich für die klinische Einteilung die Klassifi-zierung nach Olsen (Olsen Grad I bis III) durchgesetzt hat.

Feldkanzerisierung: Boden für invasive PlattenepithelkarzinomeDie in der Umgebung der klinisch sicht-baren aktinischen Keratosen liegenden UV-induzierten intraepithelialen subkli-nischen Lichtschäden bergen dieselbe genetische Veränderung wie die akti-nische Keratose selbst. Dies wird als Feldkanzerisierung bezeichnet, kann aktinische Keratosen hervorbringen und ist so der Boden der meisten kuta-nen invasiven Plattenepithelkarzinome.Aktinische Keratosen aller Stadien kön-nen im gleichen Stadium bleiben und sich ohne Therapie zurückbilden, aber auch in ein Plattenepithelkarzinom transformieren. Wir sind nicht in der Lage rein klinisch vorherzusagen, wel-che aktinische Keratose sich progre-dient verhält. Daher muss sowohl die sichtbare als auch die subklinische Lä-sion – Feldkanzerisierung histologisch sichtbar – therapiert werden.Eine für die singuläre Läsion zielgerich-tete Therapie behandelt die sichtbare Läsion, jedoch nicht die Feldkanzerisie-

Klassifikation nach Cockerell und OlsenDie aktinische Keratose ist eine aty-pische intraepitheliale Proliferation von Keratinozyten. Histopathologische Kri-terien sind wechselnde Ortho- und Hy-perkeratose, Dyskeratosen, aufgehobene Architektonik der Epidermis (Polarisa-tionsverlust), Atypie der Keratinozyten und aktinische Elastose. Die Klassifika-tion nach Cockerell mit den entspre-chenden zusätzlichen morphologischen Angaben, wie z. B. entzündlich verän-dert oder bowenoid, ermög licht interna-tional die einheitliche Beschreibung der aktinischen Keratose. KIN ist das Akro-nym für „keratinozytäre intraepitheliale Neoplasie“ analog zu den Akronymen: CIN – cervicale intraepitheliale Neo-plasie, AIN – anale intraepithelial neo-plasie, PIN – penile intraepithelial neo-plasia. Mit den Abstufungen KIN I–III differenziert man das Auftreten und die Dichte der atypischen Keratinozyten:KIN I: Unteres Drittel des Epithels (early in situ SCC – KIN I oder AKI) – milde Dysplasie.KIN II: Untere Zweidrittel des Epithels (early in situ SCC – KIN II oder AKII) – moderate DysplasieKIN III: Kompletter Befall des Epithels (Carcinoma in situ KIN III oder AK III) – schwere Dysplasie.Darüber hinaus beschreiben wir die Ty-pen der aktinischen Keratosen: hyper-

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rung, und führt so zu hohen Rezidiv-raten. Therapien, die die Feldkanzerisie-rung, also die um die sichtbare Läsion bestehende subklinische Veränderung ebenfalls adressieren, wie z. B. Ingenol mebutate, Imiquimod und Diclofenac sowie auch die photodynamische Thera-pie, sind auch aus der Sicht des Histolo-gen dringend erforderlich. Häufig zeigen sich feingeweblich bei der Entfernung von Plattenepithel kar zi-nomen übergangslos weitere intra-epithe liale Veränderungen, die allein histologisch als in-situ-Ausläufer des exzidierten Plattenepihelkarzinoms be-schrieben werden müssen.Die diagnostizierte inkomplette Exzision des Tumors ist jedoch in Zusammen-schau mit Klinik und Anamnese eine histologische Fehldiagnose, da die UV-induzierten, nur mikroskopisch sicht-baren Veränderungen der Epidermis die Feldkanzerisierung abbilden und nicht als in-situ-Ausläufer einer Läsion einzu-ordnen sind. Dies ist eine entscheidende Information für den Kliniker bei der weiteren Festlegung der Therapie. Da-mit wir als Dermatohistologen diese Differenzierung vornehmen können,

KIN III: Ersatz von > 50% des Oberflächenepithels inklusive Adnexstrukturen durch atypische, teils auch binukleäre Keratinozyten; erhöhte Anzahl von Mitosen.

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sind allerdings eine entsprechende An­gabe auf dem Anforderungssschein oder auch ein klinisches Foto unerlässlich.

PDT als Therapie der ersten WahlDie auf dem histologischen Befund, in Zusammenschau mit Klinik und Anam­nese, basierende Entscheidung für eine der aktuellen zahlreichen Therapiemög­lichkeiten sollte individuell festgelegt werden. Lokalisation, Anzahl, Art und Ausprägung der AK, wie auch die Ver­fassung und Bereitschaft des Patienten und auch die mit der Therapie einherge­henden „side effects“ sollten bei der Therapiewahl mit berücksichtigt wer­den. Insbesondere bei der Feldkanzeri­sierung als Nährboden für Platten­epithelkarzinome steht die Compliance des Patienten jedoch im Vordergrund –nicht zuletzt auf Grund der kontinuier­lich erforderlichen Therapie und Kon­trolle.Grundsätzlich wird zwischen läsionsge­richteter und flächengerichteter Thera­pie unterschieden. Bei den Verfahren differenzieren sich chirurgische, physi­kalische, chemische und immunmodu­lierende Verfahren.Chirurgische Maßnahmen beinhalten die operative Therapie mittels Kürettage oder Shave. Physikalisch kann die akti­nische Keratose oberflächlich mit flüs­sigem Stickstoff (Kryochirurgie), Derm­abrasio oder mittels Lasertherapie (z. B. CO2­ und Erbium­Yag) entfernt werden. Auch ein chemisches Peeling mit kaus­tisch wirksamen Agenzien findet in Einzelfällen Anwendung.Insbesondere bei großflächigen Behand­lungen, aber auch gezielt bei einzelnen Läsionen bietet sich aufgrund der hohen Heilungsraten und des guten kosme­tischen Ergebnisses die photodyna­mische Therapie (PDT) an. Sie ist in den Richtlinien als erste Behandlungswahl anerkannt. Hierbei werden die Hautstel­

len zunächst mit einem Arzneimittel auf Basis Methylaminlaevulinsäure (MAL) vorbehandelt und nach einer Einwirk­zeit mit kaltem Rotlicht oder Tageslicht bestrahlt. Die PDT hinterlässt im Gegen­satz zur (kryo­)chirurgischen Entfer­nung keine Narben. Eben diesen Vorteil bergen auch weitere topisch eingesetzte Therapien, die zuweilen auch gut kom­biniert werden können, wie z. B. Diclo­fenac­Na in Hyalurongel, Imiquimod, Ingenolmebutat oder 5­Fluorouracil. Diese Therapien führen zu einer teil weise recht starken Entzündungsreakti­on, über die der Patient im Vorfeld auf­geklärt werden muss.

Systemische Therapie für Hochrisiko-PatientenEine systemische immunmodulierende Therapie mit systemischen Retinoiden, wie niedrig dosiertem Acitretin kann bei Hochrisikopatienten, wie Patienten mit Xeroderma pigmentosum, Gorlin­Goltz­Syndrom oder bei organtransplan­tierten Patienten gerechtfertigt sein.Der Vorteil der hier dargestellten Thera­pien besteht jedoch in der Möglichkeit der wiederholten und/oder alternie­renden Anwendung.Für alle Patienten mit aktinischen Kera­tosen ist ein regelmäßiger UV­Schutz im Kopfbereich, im Gesicht und der Unter­lippe sowie der Unterarme und Hand­rücken wichtig.Ungeachtet der gewählten Therapie­option beträgt die Rezidivhäufigkeit der aktinischen Keratose zwischen 10 und 50%. Die regelmäßige Kontrolluntersu­chung des Patienten ist daher dringend zu empfehlen. n

Priv.-Doz. Dr. med. Claudia Kauczok

praxis für dermatohistologie Würzburg

E-Mail: praxis@dermatohistologie-wuerzburg.de

Besonderer Dank gilt Frau Dr. Wagner- Schiffler, Hautärztin & Allergologin in Aachen für die Einsendung der Fotodokumentation.

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