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Aktinische Keratosen sind raue, schuppende Hautveränderungen, die als Makulae, Papeln oder Plaques haut-farben bis rötlich oder rötlich-braun im-ponieren. Die aktinische Keratose stellt ein Carcinoma in situ dar und geht bei bis zu 10% der Patienten in ein invasives Platten epithelkarzinom über.Aktinische Keratosen sind das Resultat einer chronisch kumulativen Bestrah-lung der Haut mit ultravioletter B- und A-Strahlung des natürlichen Sonnen-lichts und der dritthäufigste Grund für den Besuch beim Dermatologen.Aufgrund der aktuellen demografischen Entwicklung ist von einem weiteren Häufigkeitsanstieg auszugehen, da die Patienten älter werden und sich in zu-nehmendem Alter die Spätfolgen der er-worbenen Sonnenschäden zeigen. Aus diesem Grund sind eine effektive primä-re, sekundäre und tertiäre Prävention für den Patienten und den behandeln-den Arzt essenziell.

Prävention: Von Sonnenschutz bis Vitamin DPrimäre Prävention bedeutet Licht-schutz und Aufklärung bereits bei jun-gen Patienten, da schon suberythemato-gene UV-Dosen (0,1 MED) zu einer In-duktion von aktinischen Keratosen führen. Es besteht kein Zweifel, dass die sachgerechte Anwendung von Sonnen-schutzmitteln das Risiko einer UV-Schä-digung der Haut und somit die Entste-hung aktinischer Keratosen reduzieren kann. Aber auch insbesondere im Rah-men der sekundären Prävention, also Früherkennung und Screening, bei be-reits bestehenden aktinischen Kerato-sen, ist – speziell für Hochrisikogrup-pen – die regelmäßige Anwendung von derartigen Medizinprodukten die zen-trale Empfehlung. Die Produkte verfü-gen über einen sehr hohen Lichtschutz-faktor und beinhalten zudem liposomal verpackte DNS-Reparaturenzyme, die selbst bei bestehenden Lichtschäden

oder auch einer Feldkanzerisierung das Auftreten neuer aktinischer Keratosen verhindern kann. Darüber hinaus gilt die aktinische Keratose als Marker für den bestehenden Lichtschaden und so-mit für weitere Krebsarten. Drei Jahre nach Erstdiagnose tritt bei 44% der Pa-tienten zusätzlich ein Basalzellkarzi-nom (BCC) auf, bei 18% kommt es zu einem Plattenepithelkarzinom (PEC).Neben dem externen Lichtschutz scheint das „Vitamin-D-endokrine Sys-tem“ (VDES) eine wichtige Rolle bei der Prävention von Hautkrebs zu spielen. Die Vitamin-D-Rezeptoren der Keratino-zyten sind für das Wachstum, die Diffe-renzierung sowie die Apoptose dieser Zellen verantwortlich und agieren als Tumorsuppressor.Aktuelle Studien weisen darauf hin, dass auch eine orale Applikation von Vitamin D – im Rahmen der sekundären Prävention – den Progress vorhandener sowie auch die Neuentstehung akti-

Aktinische Keratosen: Diagnostik und Therapie aus histologischer Sicht

PD Dr. med. Claudia Kauczok, Würzburg

Die histologische Sicherung der Diagnose und die Klassifizierung der intraepithelialen Atypien sind entscheidend für das therapeutische Vorgehen bei aktinischen Keratosen. Das diagnostische Vorgehen und die Konsequenzen, die sich daraus für die weitere Behandlung ergeben, im Überblick

KIN I: Wenig zelluläre Atypien, häufig Keratinozyten mit vergrößerten irregulären Kernen und Halo.

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nischer Keratosen verhindert. Die Über-führung des Prohormons Vitamin D in seinen aktiven Zustand findet ab dem 50. Lebensjahr nicht mehr in der bishe-rigen Form statt, so dass zum punctum maximum des Auftretens der akti-nischen Keratose gleichsam ein ge-wisser natürlicher Schutz vor UV- induzierten Hautschäden nicht mehr gewährleistet ist. So verliert also auch die viel diskutierte „Nebenwirkung“ einer Vermeidung oder Verhinderung der UVB-induzierten Synthese von Vita-min D ihr Gewicht durch die wirksame Möglichkeit der oralen Substitu tion.

Kosmetischer Aspekt als wichtiges KriteriumIm Rahmen der tertiären Prävention sind die histologische Sicherung der Dia gnose und die Klassifizierung der intraepithelialen Atypien, in Zusam-menschau mit dem klinischen Bild, zur Festlegung des therapeutischen Vorge-hens unerlässlich. Insbesondere im Be-reich der sog. Lichttreppen – Stirn, Wangenhaut, Nase, Ohren, unbehaarte Kopfhaut, Dekolletee, Streckseite der

PD Dr. med. Claudia Kauczok Fachärztin für Dermatologie, Zusatzbezeichnung für Dermatohistologie»praxis für dermatohistologie« in Würzburg

Unterarme, Handrücken und Unter-schenkel – zeigt sich ein gehäuftes Auf-treten.Auf Grund der Lokalisation der akti-nischen Keratosen sind auch der kosme-tische Aspekt der Diagnostik, Therapie und deren Folgen ein wichtiges Krite-rium für die Patientenführung.

Diagnose mittels Histologie: Ausschluss invasiver FormenZumeist erreicht unser dermatohistolo-gisches Einsendelabor daher Gewebe, welches mittels einer Flachexzision –also einer Kürettage oder Shave – ent-fernt wurde. Wichtig ist nun die Einord-nung der aktinischen Keratose in ihre verschiedenen Stadien und morpholo-gischen Formen und der Ausschluss eines invasiven Wachstums in der Form eines Übergangs in ein Plattenepithel-karzinom.Mittels der histologischen Technik, der exakten Aufbereitung des Gewebes, wird die Beurteilung der Hautverände-rung unter dem Lichtmikroskop mög-lich. Nach der Fixierung des Gewebes in Formaldehyd erfolgt eine Entwässe-

rung, um das vorfixierte Gewebe in Pa-raffin einzubetten. Die Herstellung die-ser Paraffinblöcke ist erforderlich, um das Gewebe mit einem Mikrotom in ei-nige Millimeter dünne Scheiben zu schneiden, die dann auf Glasobjekt-träger aufgezogen werden.Um den notwendigen Kontrast für eine Beurteilung im Mikroskop zu erreichen, behandelt man die Schnittpräparate mit verschiedenen Farbstoffen. Dafür muss das Paraffin mit Xylol, Alkohol und Was-ser wieder aus den Schnittpräparaten entfernt werden. Mit der als Routine-färbung bezeichneten Hämatoxylin- Eosin-Färbung (HE-Färbung) werden Zellkerne blauschwarz und das Zyto-plasma rot dargestellt. So können dann die aktinischen Keratosen entsprechend den Veränderungen der Epithelarchitek-tur und Keratinozytendysplasien klassi-fiziert werden.

Klassifikation nach Cockerell und OlsenDie aktinische Keratose ist eine aty-pische intraepitheliale Proliferation von Keratinozyten. Histopathologische Kri-terien sind wechselnde Ortho- und Hy-perkeratose, Dyskeratosen, aufgehobene Architektonik der Epidermis (Polarisa-

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KIN II: Ersatz von bis zu 50% des Epithels durch atypische Keratinozyten mit erhöhtem Kern-/Plasmaverhältnis.

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Feldkanzerisierung: Boden für invasive PlattenepithelkarzinomeDie in der Umgebung der klinisch sicht-baren aktinischen Keratosen liegenden UV-induzierten intraepithelialen subkli-nischen Lichtschäden bergen dieselbe genetische Veränderung wie die akti-nische Keratose selbst. Dies wird als Feldkanzerisierung bezeichnet, kann aktinische Keratosen hervorbringen und ist so der Boden der meisten kuta-nen invasiven Plattenepithelkarzinome.Aktinische Keratosen aller Stadien kön-nen im gleichen Stadium bleiben und sich ohne Therapie zurückbilden, aber auch in ein Plattenepithelkarzinom transformieren. Wir sind nicht in der Lage rein klinisch vorherzusagen, wel-che aktinische Keratose sich progre-dient verhält. Daher muss sowohl die sichtbare als auch die subklinische Lä-sion – Feldkanzerisierung histologisch sichtbar – therapiert werden.Eine für die singuläre Läsion zielgerich-tete Therapie behandelt die sichtbare Läsion, jedoch nicht die Feldkanzerisie-rung, und führt so zu hohen Rezidiv-raten. Therapien, die die Feldkanzerisie-rung, also die um die sichtbare Läsion bestehende subklinische Veränderung ebenfalls adressieren, wie z. B. Ingenol mebutate, Imiquimod und Diclofenac sowie auch die photodynamische Thera-pie, sind auch aus der Sicht des Histolo-gen dringend erforderlich.

tionsverlust), Atypie der Keratinozyten und aktinische Elastose. Die Klassifika-tion nach Cockerell mit den entspre-chenden zusätzlichen morphologischen Angaben, wie z. B. entzündlich verän-dert oder bowenoid, ermög licht interna-tional die einheitliche Beschreibung der aktinischen Keratose. KIN ist das Akro-nym für „keratinozytäre intraepitheliale Neoplasie“ analog zu den Akronymen: CIN – cervicale intraepitheliale Neo-plasie, AIN – anale intraepithelial neo-plasie, PIN – penile intraepithelial neo-plasia. Mit den Abstufungen KIN I–III differenziert man das Auftreten und die Dichte der atypischen Keratinozyten:KIN I: Unteres Drittel des Epithels (early in situ SCC – KIN I oder AKI) – milde Dysplasie.KIN II: Untere Zweidrittel des Epithels (early in situ SCC – KIN II oder AKII) – moderate DysplasieKIN III: Kompletter Befall des Epithels (Carcinoma in situ KIN III oder AK III) – schwere Dysplasie.Darüber hinaus beschreiben wir die Ty-pen der aktinischen Keratosen: hyper-troph, atroph, bowenoid, pigmentiert, li-chenoid und akantholytisch. Das klini-sche Erscheinungsbild der aktinischen Keratose ist gleichsam dem his-tologischen Bild vielgestaltig, wobei sich für die klinische Einteilung die Klassifi-zierung nach Olsen (Olsen Grad I bis III) durchgesetzt hat.

Häufig zeigen sich feingeweblich bei der Entfernung von Plattenepithel kar zi-nomen übergangslos weitere intra-epithe liale Veränderungen, die allein histologisch als in-situ-Ausläufer des exzidierten Plattenepihelkarzinoms be-schrieben werden müssen.Die diagnostizierte inkomplette Exzision des Tumors ist jedoch in Zusammen-schau mit Klinik und Anamnese eine histologische Fehldiagnose, da die UV-induzierten, nur mikroskopisch sicht-baren Veränderungen der Epidermis die Feldkanzerisierung abbilden und nicht als in-situ-Ausläufer einer Läsion einzu-ordnen sind. Dies ist eine entscheidende Information für den Kliniker bei der weiteren Festlegung der Therapie. Da-mit wir als Dermatohistologen diese Differenzierung vornehmen können sind allerdings eine entsprechende An-gabe auf dem Anforderungssschein oder auch ein klinisches Foto unerlässlich.

PDT als Therapie der ersten WahlDie auf dem histologischen Befund, in Zusammenschau mit Klinik und Anam-nese, basierende Entscheidung für eine der aktuellen zahlreichen Therapiemög-

KIN III: Ersatz von > 50% des Oberflächenepithels inklusive Adnexstrukturen durch atypische, teils auch binukleäre Keratinozyten; erhöhte Anzahl von Mitosen.

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lichkeiten sollte individuell festgelegt werden. Lokalisation, Anzahl, Art und Ausprägung der AK, wie auch die Verfassung und Bereitschaft des Patienten und auch die mit der Therapie einhergehenden „side effects“ sollten bei der Therapiewahl mit berücksichtigt werden. Insbesondere bei der Feldkanzeri-sierung als Nährboden für Platten epithelkarzinome steht die Compliance des Patienten jedoch im Vordergrund –nicht zu-letzt auf Grund der kontinuierlich erforderlichen Therapie und Kontrolle.Grundsätzlich wird zwischen läsionsgerichteter und flächen-gerichteter Therapie unterschieden. Bei den Verfahren diffe-renzieren sich chirurgische, physikalische, chemische und immunmodulierende Verfahren.Chirurgische Maßnahmen beinhalten die operative Therapie mittels Kürettage oder Shave. Physikalisch kann die akti-nische Keratose oberflächlich mit flüssigem Stickstoff (Kryo-chirurgie), Derm abrasio oder mittels Lasertherapie (z. B. CO2- und Erbium-Yag) entfernt werden. Auch ein chemisches Pee-ling mit kaus tisch wirksamen Agenzien findet in Einzelfällen Anwendung.Insbesondere bei großflächigen Behandlungen, aber auch ge-zielt bei einzelnen Läsionen bietet sich aufgrund der hohen Heilungsraten und des guten kosmetischen Ergebnisses die photodynamische Therapie (PDT) an. Sie ist in den Richtlinien als erste Behandlungswahl anerkannt. Hierbei werden die Hautstellen zunächst mit einem Arzneimittel auf Basis Me-thylaminlaevulinsäure (MAL) vorbehandelt und nach einer Einwirkzeit mit kaltem Rotlicht oder Tageslicht bestrahlt. Die

PDT hinterlässt im Gegensatz zur (kryo-)chirurgischen Entfer-nung keine Narben. Eben diesen Vorteil bergen auch weitere topisch eingesetzte Therapien, die zuweilen auch gut kombi-niert werden können, wie z. B. Diclofenac-Na in Hyalurongel, Imiquimod, Ingenolmebutat oder 5-Fluorouracil. Diese Thera-pien führen zu einer teil weise recht starken Entzündungsreaktion, über die der Pati-ent im Vorfeld aufgeklärt werden muss.

Systemische Therapie für Hochrisiko-PatientenEine systemische immunmodulierende Therapie mit syste-mischen Retinoiden, wie niedrig dosiertem Acitretin kann bei Hochrisikopatienten, wie Patienten mit Xeroderma pigmento-sum, Gorlin-Goltz-Syndrom oder bei organtransplantierten Patienten gerechtfertigt sein.Der Vorteil der hier dargestellten Therapien besteht jedoch in der Möglichkeit der wiederholten und/oder alternierenden Anwendung.Für alle Patienten mit aktinischen Keratosen ist ein regelmä-ßiger UV-Schutz im Kopfbereich, im Gesicht und der Unterlip-pe sowie der Unterarme und Hand rücken wichtig.Ungeachtet der gewählten Therapie option beträgt die Rezidiv-häufigkeit der aktinischen Keratose zwischen 10 und 50%. Die regelmäßige Kontrolluntersuchung des Patienten ist daher dringend zu empfehlen. n

Besonderer Dank gilt Frau Dr. Wagner- Schiffler, Hautärztin und

Allergologin in Aachen für die klinische Fotodokumentation.

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