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Aktueller Wissenstand über die Funktion von GABA bei Angelman-Syndrom Zusammenfassung: GABA wirkt als Neurotransmitter sowohl peripher, z.B. auf die Muskulatur, als auch zentral Es ist der wichtigste inhibitorische (hemmende) Neurotransmitter. Bezüglich der zentralen Wirkung besteht noch Ungewissheit dahingehend, wie es die Blut-Hirn-Schranke überwindet. Bekannt ist: Die Rohform GABA überwindet die Blut-Hirn-Schranke nicht oder nur schwer. Speziell aufbereitete Präparate eventuell schon. Der genaue Mechanismus ist noch nicht geklärt. Auch nicht, ob eventuell ein Teil der zentralen Wirkung über die periphere Wirkung initiiert wird. Vorstufen von GABA können die Blut-Hirn-Schranke überwinden, werden aber von Patienten mit AS nicht regelrecht in GABA umgewandelt. Durch neuere Veröffentlichungen ist bereits bekannt ist, dass ein Mangel von inhibitorischen Neurotransmittern (GABA, Serotonin) bei AS vorliegt aufgrund einer Überfunktion des GABA Transporters GAT1, damit liegt GABA Mangel in den Neuronen vor. Ein GABA-Mangel lässt sich im Moment am besten über einen Urintest nachweisen. Der erhöhte GABA-Wert im Urin bei generalisiertem GABA-Mangel erklärt sich durch das beschriebene Turnover (je höher die GABA-Ausschwemmung im Urin, desto größer der neuronale Mangel), wobei auch hier noch nicht alle Mechanismen geklärt sind. Fest steht jedoch, dass durch Substitution von GABA die GABA-Konzentration im Urin sinkt. Eine Erhöhung der GABA-Konzentration im Körper über Zuführung von Glutamat gelingt nicht, da zum einen der Umbaue bei AS erschwert ist und zum anderen dadurch das Verhältnis Glutamat/GABA gestört wird, was wiederum zu Nebenwirkungen führen kann (z.B. verstärkte Neigung zu Epilepsie). GABA wird aus Glutamat gebildet, wobei es gleichzeitig ein Antagonist zu Glutamat darstellt (die gegenteilige Wirkung wie Glutamat entfaltet). Die Eindosierung von GABA muss, um Nebenwirkungen zu vermeiden, langsam und schrittweise erfolgen. Trotz dieser noch bestehenden Unsicherheiten kann man bereits jetzt aufgrund von Erfahrungswerten gewisse Wirkungen bei AS-Patienten beobachten. Diese sind:

Besseres Schlafverhalten (Durchschlafen) bei allen Patienten

Epilepsieverbesserung (bei einem Teil der Patienten) in Bezug auf die Schwere der Anfälle und deren Häufigkeit

Verbesserung der Ataxie und Motorik

Verbesserung des Muskeltonus‘

Verbessertes Essverhalten

Bessere Konzentration und Kognition

Behandlung von emotionalen Versteifungen (seltenes Symptom bei AS)

Mehr verbale Lautierungen (teilweise)

Erreichen von neuen Entwicklungsmeilensteinen

Nicht alleine GABA wird diese Wirkung zugeschrieben, sondern auch sogenannten GABAergen Präparaten wie z.B. Gaboxadol (THIP), Picamilon. und Tiagabine. Hierzu startet in 2015 in Chicago eine Phase-2-Studie bei Angelman Patienten, die eine tägliche Verabreichung von THIP vorsieht.

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Aktueller Wissenstand über die Funktion von GABA bei Angelman-Syndrom Nach der aktuellen Forschung verursacht das Fehlen des maternalen Ube3a Gens die hauptsächlichen Symptome bei Angelman Syndrom, so z.B. Schlafstörungen, Epilepsie, kognitive Beeinträchtigung, keine Ausbildung einer regelrechten Sprache, Ataxie, Tremor, Essstörungen, ösophagaler Reflux, Muskelhypotonie der oberen Extremität, Muskelhypertonie der unteren Extremität, orofaziale Dysfunktion etc. 2013 wurde veröffentlicht Quelle (1) DeWEERDT, Sarah: Study fingers cause of motor problems in

Angelman syndrome, 28.7.2013), dass bei Angelman Syndrom eine Neurotransmitter-Störung vorliegt, in der Form, dass zu wenig inhibitor Neurotransmitter in den Neuronen zur Verfügung stehen und es einer Disbalance zwischen exhibitor und inhibitor Transmittern kommt. Die GABA- und Serotonin Level sind vergleichsweise zu niedrig. Ube3a beeinflusst den GABA Transporter GAT1. GAT1 arbeitet zu schnell. Dies hat zur Folge, dass den Neuronen zu wenig GABA zur Verfügung steht Quelle (2) Citation: K. Egawa, K. Kitagawa, K. Inoue, M. Takayama, C. Takayama, S. Saitoh, T. Kishino, M. Kitagawa, A. Fukuda, Decreased Tonic Inhibition in Cerebellar Granule Cells Causes Motor Dysfunction in a Mouse Model of Angelman Syndrome. Sci. Transl. Med. 4, 163ra157 (2012). Aufgrund des derzeitigen Wissenstandes, einer Austestung des Urins in Bezug auf die GABA-Konzentration und der durch das Labor gegebenen Dosis-Empfehlungen haben bereits mehrere Eltern von Kindern mit AS GABA als Nahrungsergänzungspräparat substituiert. Als ersten Ansatz wurden diese Angelman Kinder auf den Neurotransmitter-Status getestet. Dies wurde mit einem Neurotransmitter-Profil der Firma Lab4more durchgeführt. Mit dem 2. Morgenurin zeigt sich ein Neurotransmitter-Status, der natürlich nicht der Genauigkeit einer Liquor-Untersuchung gleichzusetzen ist, aber erste Indizien auf die aktuelle Situation gibt. Diese Methode wird schon im Bereich der Orthomolekular-Medizin zur Behandlung von Depressionen, Angstzuständen etc. eingesetzt. Es wurden ca. 20 Angelman-Patienten getestet. Bei 14 von 15 Angelman-Patienten Typ Deletion zeigte sich ein Mangel an GABA und an Serotonin. Dies wurde anhand des Turnover Verfahrens ermittelt, mit Hilfe dessen ein Indiz über den Neurotransmitter-Status gefunden werden kann, indem die Ausschwemmungen der Neurotransmitter im Urin gemessen werden. Die Ausschwemmungen von GABA und Serotonin betrugen teilweise bis zum 4-Fachen des Normalbereiches, so dass man hier von einem zentralen Mangel in den Neuronen ausgehen muss. Nach der allgemeingültigen Therapieempfehlung wurden danach GABA-Präparate zugesetzt, die sublingual verabreicht über die Mundschleimhaut eine bessere Bioverfügbarkeit versprechen, so Gabapur von Neurolab (Eigenmarke, Präparat enthält neben GABA die Vorstufen von GABA L-Theanin, Taurin,) und Pharma-Gaba (Vertrieb durch Neurolab oder durch Natural Factors, Präparat enthält mit Glucose verbundenes GABA). Folgende Verbesserungen konnten zusammenfassend beobachtet werden:

Besseres Schlafverhalten (Durchschlafen) bei allen Patienten

Epilepsieverbesserung (bei einem Teil der Patienten) in Bezug auf die Schwere der

Anfälle und deren Häufigkeit

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Verbesserung der Ataxie und Motorik

Verbesserung des Muskeltonus‘

Verbessertes Essverhalten

Bessere Konzentration und Kognition

Behandlung von emotionalen Versteifungen (seltenes Symptom bei AS)

Mehr verbale Lautierungen (teilweise)

Erreichen von neuen Entwicklungsmeilensteinen

Nach einer Kontrollanalyse (nach 3 monatiger Verabreichung von GABA) konnte der Neurotransmitter-Status korrelierend zu den Verbesserungen der Symptomatik festgestellt werden. GABA im Urin hatte abgenommen. Ein Teil der Eltern berichteten, dass diese Verbesserungen unter GABA-Pur aufgetreten sind, ein anderer Teil berichtete diese Verbesserungen hauptsächlich unter der Einnahme von PharmaGABA. Weitere Details sind in den folgenden Einzelfallberichten erfasst: Fall 1) Lina, 5 Jahre, Deletion Klasse 2, GABA-Konzentration im Urin 21,33 µmol/g, KG 17

Behandlung mit 300 mg PharmaGABA tgl. (Therapieversuch mit nur 150mg PharmaGABA brachte keine Wirkung)

Schon nach 1-2 Wochen wurde signifikante Verbesserungen in allen o.g. Symptomen bemerkt, vor allem verschwanden die seltenen emotionalen Versteifungen

Vgl. Testergebnis Quelle (3)

Fall 2) Maja, 6 Jahre, Deletion, KG 25, Größe: 120 cm, Deletion Klasse 1, Aussage der Mutter:

Therapeutisch erhält Maja 1x pro Woche Ergotherapie, Physiotherapie und Logopädie. Alle 2 Wochen fährt Maja zum Reiten und Schwimmen.

Im September 2014 hat Maja eine Delphintherapie in der Türkei besucht.

Medikamenteneinnahme: 2x tägl. Orfiril Long 300mg, Petnidan 3x tägl. 4 ml, GABA

Maja's GABA - Ausscheidung in der Urinkontrolle hat sich verbessert. GABA - Wert ohne Gabe von GABA (14.10.2014) 11,07, 2. Urintest (15.07.2014) mit Gabe von GABA 14,34.

Maja bekam vom 05.08.2014 - 14.11.2014 tägl. vor dem Abendessen 200mg GABA Pur was langsam eindosiert wurde. Seit dem 24.11.2014 bekommt Maja 150mg PharmaGABA. Zwischen GABA Pur und PharmaGABA konnten wir als Eltern keinen Unterschied feststellen und werden deshalb wieder GABA pur verabreichen.

Maja hat in der Zwischenzeit gelernt, aus dem Stand frei loszulaufen, ihr Schlafverhalten hat sich mehr als deutlich verbessert. Maja ist konzentrierter, hält zwischendurch Blickkontakt und macht bei den Therapien intensiver mit. Im Bereich der Motorik hat Maja sich sehr verbessert, momentan wird das selbstständige Essen mit dem Löffel geübt, wobei sie große Fortschritte gemacht hat.

Vergleich Testergebnis Quellen (4.1, 4.2)

4

Fall 3) Sebastian, 5 Jahre, Deletion, KG 21 Kilo, bekommt 2 x tgl (mittags und abends) 100 mg PharmaGABA der Firma Neurolab

Ursprünglich sollten damit das emotionale Anspannen behandelt werden. Er verkrampft sich in Phasen, in denen er sich unwohl fühlt oder vor dem Einschlafen bzw. beim Aufwachen willentlich bis er ganz heiß ist.

Nach zwei Wochen war deutliche Verbesserung der emotionalen Anspannungen, bis hin zum Verschwinden der Symptome, erneutes Auftreten in Krankheitsphasen, dann jedoch deutlich vermindert.

Das Einschlafen hat sich verbessert,

Bessere Konzentration möglich, höhere Aufnahmebereitschaft, beides auch laut Ansicht der Therapeuten!

Fall 4) Alissa, 15 Jahre Deletion, KG 47, 2x eine Tablette a 100 mg PharmaGABA tgl.

Alissa nimmt jetzt seit 10 Wochen das PharmaGABA, die ersten Veränderungen stellten wir nach ca. 2 Wochen fest.

Ihr Schlaf hat sich sehr verbessert,

Von der Schule kam die Rückmeldung, dass Alissa viel konzentrierter und aufmerksamer geworden ist.

Zuhause spielt sie oft mit dem iPad, mit Ihrer Lieblings App Talking Ben (ein Bär, der ihr Antwort gibt)

Alissas letztes EEG war sehr gut, ihr Anfalls Potenzial hat sich fast ganz reduziert.

Fall 5) Elisa, 12Jahre, Deletion, KG 45, Aussage der Mutter:

Aussage der Mutter: Seit Elisa Gaba bekommt ist sie noch besser in Bezug auf Wahrnehmung, Motorik und Verhalten. Die Schlafprobleme sind nach ca. 1 Monat wieder gekommen. Wir geben vormittags 1 Kapsel Gaba Max und vor dem Schlafengehen 1 Gaba pur bzw. Pharma Gaba im Wechsel. Vielleicht ist es aber zu wenig!? Die Schlafprobleme sind aber nicht schlimmer als vor der Gaba- Gabe! Von daher alles gut händelbar!

Für mich ist es einfach Klasse, wie das Umfeld von Elisa (Schule, Lehrer und Bekannte) sie wahrnimmt und alles begeistert von ihr sind. Wir hatten ja schon Zeiten, da war Elisa "abgestempelt" als die Böse und mir sagten die "netten" Lehrer, wenn sie sich so weiterentwickelt, wird sie irgendwann ruhiggestellt.

GABA kann in seiner seiner Rohform nicht die Blut Hirnschranke überwinden. Der tatsächlich erreichte zentrale Effekt ist somit im Moment noch nicht eindeutig zu erklären. Zu denken ist daran, dass GABA in speziell aufbereiteter Form zumindest teilweise die Blut-Hirn-Schranke passiert. Oder aber daran, dass periphere Effekte von GABA eine weitere Wirkung auf das ZNS haben könnten, da GABA-Rezeptoren sich nicht nur in den Neuronen befinden, sondern auch in Leber,- Immun- und Lungenzellen, welche GABA binden können ohne, dass es die Blut-Hirn-Schranke überwinden muss. Die GABA-Vorstufen, die die Blut-Hirn-Schranke passieren können, können jedoch bei AS nicht ausreichend umgesetzt werden. Quelle (5) http://orthomolecular.org/resources/omns/v10n09.shtml

5

Möglicherweise ist dies der Wirkungsmechanismus von GABA Nahrungszusatzstoffen. Weitere Details zur Wirkung von GABA Produkten findet man in Anlage 1: (PreventNetwork – Initiative für internationalen Erfahrungsaustausch zur Orthomolekularmedizin

Die amerikanische ANGELMAN Foundation FAST wird in 2015 eine klinische Studie in Chicago finanzieren. Hier soll das GABAerge Medikament Muscimol THIP zum Einsatz kommen. Die Studie wird von Dr. During geleitet und wird bald unter „clinicaltrial.gov“ gelistet sein. Die Idee ist, nun auch in Deutschland möglicherweise OFF Label Behandlungen (oder individuelle Heilversuche) mit GABAergen Wirkstoffen vorzunehmen. Die Frage ist dabei, ob lediglich GABA erhöhende Medikamente, wie z.B GABApentin, Wirkung zeigen. Denn es geht wahrscheinlich nicht nur darum, das GABA zu erhöhen sondern den GAT1 Mechanismus zu normalisieren, also den Transport von GABA. http://en.wikipedia.org/wiki/GABA_reuptake_inhibitor

Hier kommen verschiedene weitere Medikamente in Betracht wie z.B. Tiagabine. Eine zu prüfende Alternative wäre dann noch Picamilon. Picamilon kann die Blut-Hirn-Schranke passieren und wird dann umgewandelt in Niacin und GABA, so dass hierdurch die GABA-Konzentration erhöht werden kann. http://nootriment.com/picamilon-effects/

Autoren: Evelin Dietrich, Forschungsverantwortliche des Angelman e.V. evelin.dietrich@angelman.de Dr. med. Christel Kannegießer-Leitner kannegiesser-leitner@web.de Diese Informationen wurden in Zusammenarbeit mit Eltern des Angelman Vereins erstellt und es besteht kein Anspruch auf Vollständigkeit. Dies stellt keine Handlungs-anweisung durch den Verein dar. Auch wenn GABA lediglich ein Nahrungs-ergänzungspräparat ist, sollte es nicht ohne vorherige Rücksprache mit dem zuständigen Arzt gegeben werden. Das Wissen um GABA entwickelt sich im Moment ständig weiter. 20141217_Version 01

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Quellen

(1)

Study fingers cause of motor problems in Angelman syndrome Sarah DeWeerdt

28 January 2013

Stretching out: A drug can reverse (right) the abnormal curled-up posture seen in

mice that model Angelman syndrome (center). Control mice are shown on the left.

A net decrease in inhibitory signals in the cerebellum may underlie the movement problems

seen in Angelman syndrome, a rare genetic disorder linked to autism, according to mouse

research published 5 December in Science Translational Medicine1.

People with Angelman syndrome have difficulties with balance and fine motor skills, and

many never learn to walk. Other symptoms of the disorder include intellectual disability,

language impairment and epilepsy.

Angelman syndrome is usually caused by the deletion of the maternal copy of the 15q11-13

region of the genome, but mutation in one gene in the region, UBE3A, is sufficient to cause it.

UBE3A is also linked to autism, and duplication of the 15q11-13 region is one of the most

common large genetic alterations that can cause autism.

The new study suggests that loss of UBE3A results in increased levels of a protein called

GAT1, or GABA transporter 1. That protein lowers levels of the neurotransmitter gamma-

aminobutyric acid (GABA), whose role is to mediate inhibitory signals. The net result is a

decrease in inhibitory signaling in the cerebellum.The researchers showed that an

experimental drug that activates GABA receptors normalizes electrical activity in neurons and

improves motor function in a mouse model of Angelman syndrome. It’s not yet clear whether

this drug would be feasible as a treatment for people with the syndrome, however.

“We are the first ones to obtain evidence that targeting GABA might help in Angelman

syndrome symptoms,” says lead investigator Atsuo Fukuda, professor of neurophysiology at

Hamamatsu University School of Medicine in Japan.

The work may also have implications for understanding the mechanisms underlying autism

more broadly.

7

“There’s a growing consensus that autism is a consequence of an excitatory-inhibitory

imbalance, and this would be in line with that general line of thinking,” says Benjamin

Philpot, associate professor of cell and molecular physiology at the University of North

Carolina-Chapel Hill, who was not involved in the study.

Philpot’s group reported last year that mice lacking UBE3A have less inhibitory activity in

the cortex than controls do2. “As far as I know, this is the first time anything like that has been

shown in the cerebellum,” he says.

Getting to GAT:

In the new study, researchers probed the electrical firing properties of neurons taken from

mice lacking the maternal copy of UBE3A. In both mice and people, the paternal copy of

UBE3A is turned off in the brain, so loss of the maternal copy means that the UBE3A protein

is entirely absent.

The outer layer of the cerebellum has numerous tiny neurons called granule cells. In control

mice, granule cells exposed to a chemical called bicuculline fire less often, and this effect

lasts a long time. But the effect, called tonic inhibition, isn’t as strong in cells from UBE3A-

deficient mice, the researchers found.

As a result, the granule cells are more excitable, firing more readily than normal.

Granule cells stimulate Purkinje cells, another type of cells specific to the cerebellum that are

involved in motor coordination. Purkinje cells from UBE3A-deficient mice show an

abnormal, overstimulated firing pattern, the researchers found.

However, it’s not clear that these differences in granule cells fully account for the motor

symptoms associated with Angelman syndrome, other researchers note.

“I would like to have more evidence that this is actually causing the motor problems as we see

them in the mice,” says Ype Elgersma, professor of neuroscience at Erasmus University in

Rotterdam, the Netherlands, who was not involved in the work.

Elgersma’s team has unpublished data suggesting that other cell types in other parts of the

brain also play a role in the motor difficulties of Angelman syndrome.

Fukuda and his colleagues also reported that the mutant mice have higher levels of GAT1.

The protein binds to and removes GABA from the area around neuronal junctions, or

synapses, which may explain the lack of inhibitory activity.

“I think that [identification of GAT1’s involvement] is a very nice addition, because that

really zooms in on the molecular part of it,” Elgersma says.

UBE3A regulates the levels of other proteins in the body by breaking them down, and the

researchers say GAT1 is likely to be one of UBE3A’s targets. They showed that in control

mice, UBE3A binds to GAT1, a prerequisite for breaking it down. They also found that

extracts from the cerebella of control mice rapidly break down GAT1, but those from

UBE3A-deficient mice do not.

8

However, Philpot cautions that more studies are needed to confirm that UBE3A directly

breaks down GAT1. UBE3A is believed to break down many proteins, but few of its targets

have been definitively identified.

Increasing inhibition:

The researchers found that several drugs can repair the electrical imbalance in the mutant

mice, and increase tonic inhibition in granule cells.

One of these drugs, an experimental sleep aid called THIP, also alleviates some of the

movement abnormalities in the mice. Animals treated with THIP show improved gait, better

balance and a decrease in the clasping reflex, an abnormal behavior seen in the mutant mice

when they are held by their tails.

Other researchers are conducting mouse studies of THIP as a potential treatment for fragile X

syndrome.

But using this drug to treat people with Angelman syndrome is likely to be tricky. That’s

because increasing tonic inhibition might help in some regions of the brain and cause havoc in

others.

“The therapeutic window might be very narrow,” says Kiyoshi Egawa, a member of the

research team and a research fellow at Massachusetts General Hospital.

Still, even an imperfect treatment for Angelman syndrome would be worth pursuing,

researchers say.

“These disorders are made up of multiple layers of deficits, and maybe without treating them

all at once, if you treat a couple of those, it could increase the quality of an individual’s life,”

says Seth Margolis, assistant professor of biological chemistry at Johns Hopkins University in

Baltimore, who was not involved in the work.

Motor difficulties and cerebellar abnormalities are also of increasing interest in autism,

although it’s not yet clear whether the results of the new study are relevant to autism overall.

The researchers plan to investigate whether tonic inhibition is reduced elsewhere in the brains

of mice lacking UBE3A. “The same mechanism might be existing in the cortex or the

thalamus, which might cause other brain dysfunction,” says Egawa.

References:

1: Egawa K. et al. Sci. Transl. Med. 4, 163ra157 (2012) PubMed

2: Wallace M.L. et al. Neuron 74, 793–800 (2012) PubMed

9

(2)

Angelman syndrome is a neurodevelopmental disorder caused by loss of function of the

UBE3A gene encoding a ubiquitin E3 ligase. Motor dysfunction is a characteristic feature of

Angelman syndrome, but neither the mechanisms of action nor effective therapeutic strategies

have yet been elucidated. We report that tonic inhibition is specifically decreased in cerebellar

granule cells of Ube3a-deficient mice, a model of Angelman syndrome. As a mechanism

underlying this decrease in tonic inhibition, we show that Ube3a controls degradation of γ-

aminobutyric acid (GABA) transporter 1 (GAT1) and that deficiency of Ube3a induces a

surplus of GAT1 that results in a decrease in GABA concentrations in the extrasynaptic space.

Administering low doses of 4,5,6,7-tetrahydroisothiazolo-[5,4-c]pyridin-3-ol (THIP), a

selective extrasynaptic GABAA receptor agonist, improves the abnormal firing properties of a

population of Purkinje cells in cerebellar brain slices and reduces cerebellar ataxia in Ube3a-

deficient mice in vivo. These results suggest that pharmacologically increasing tonic

inhibition may be a useful strategy for alleviating motor dysfunction in Angelman syndrome.

Copyright © 2012, American Association for the Advancement of Science

Citation: K. Egawa, K. Kitagawa, K. Inoue, M. Takayama, C. Takayama, S. Saitoh, T. Kishino, M.

Kitagawa, A. Fukuda, Decreased Tonic Inhibition in Cerebellar Granule Cells Causes Motor

Dysfunction in a Mouse Model of Angelman Syndrome. Sci. Transl. Med. 4, 163ra157 (2012).

10

(3)

11

(4.1)

12

(4.2)

13

(5)

FOR IMMEDIATE RELEASE

Orthomolecular Medicine News Service, March 18, 2014

Supplements Accelerate Benzodiazepine Withdrawal A Case Report and Biochemical Rationale

by W. Todd Penberthy, PhD and Andrew W. Saul

(OMNS March 18, 2014) A middle-aged male had success rapidly reducing fast-acting

alprazolam (Xanax) dosage by taking very high doses of niacin, along with gamma

aminobutyric acid (GABA) and vitamin C. The individual had been on 1 mg/day Xanax for

two years, a moderate dose but a long duration. As a result, he had been presenting increased

anxiety, personality changes, and ringing in the ears (tinnitus), all side effects likely due to

long-term alprazolam use. Typical withdrawal from this drug would involve substitution

medication, about a 10% dose reduction per week, and take a matter of months.[1] A fast

withdrawal is a 12.5 to 25% reduction per week.[2] On very high doses of niacin, vitamin C,

and also GABA, this individual reported being able to cut the dose 60% down to 0.4 mg in

one week. The dose was reduced by 90% (to 0.1 mg/day) in less than a month. He reported

residual anxiety, but that it was substantially less than when fully medicated. After a total of

five weeks, the medication intake was zero, with minimal residual anxiety.

Dosage

Niacin doses were between 6,000 and 12,000 mg/day. The individual reported reduced

anxiety when taking the highest levels of niacin. Bowel-tolerance levels of vitamin C were

taken daily, along with 750 mg of GABA twice daily. The individual also drank a quart of

beet/cabbage soup broth daily for the first week, took 400 mg magnesium citrate/day, and

took sublingual methylcobalamin (hi-absorption B-12), 5,000 mcg twice a week. During the

initial total withdrawal from alprazolam, intake of GABA was 750 mg three times daily. The

patient experienced side effects of daily but manageable anxiety. He also reported occasional

nausea, possibly attributable to the GABA and almost certainly attributable to the extremely

high niacin intake. He experienced increased frequency of urination, especially at night.

Evening niacin doses as inositol hexaniacinate (a semi-sustained release, no-flush niacin)

reduced nighttime urination. The individual used regular flush niacin about three-quarters of

the time; inositol hexaniacinate constituted the balance. Dosage was divided into eight to ten

1,000 mg 8-10 such doses in 24 hours. Niacinamide was specifically not used, as its nausea

threshold is low (under 6,000 mg day).

Niacin Mechanism of Action

Dr. Abram Hoffer had observed beneficial anticonvulsant activity by performing

coadministration of niacinamide with anticonvulsants to treat epileptics in the early 1950s

(personal communication). The dosage of the anticonvulsant could be reduced by 50% when

1,000-2,000 mg of niacin was administered with each meal. Hoffer noted that this was

14

beneficial to patients because at the lower dose of anticonvulsant they were not nearly as

drowsy.

In the late 1970s niacinamide was reported to be a ligand for the benzodiazepine receptor with

physiological activities. Later studies suggested that the effect is not based on a direct specific

interaction between niacinamide and benzodiazepine receptors.[3-5] However, ten years later

a completely different benzodiazepine-binding receptor was identified in the peripheral

nervous system.[6] This peripheral benzodiazepine receptor, known as translocator protein

(TSPO), can modulate neurosteroids, which can alter neuronal excitability through

interactions with GABA neurotransmitter ion channels. This can enhance GABA receptor

function.[7]

A common question is, how exactly GABA taken orally can help if it does not readily cross

the blood brain barrier (BBB). While GABA receptors are primarily known for their CNS

locations and functions, there are also GABA receptors in the liver, immune cells, and lung

cells that are accessible to bind GABA without crossing the BBB. The peripheral

benzodiazepine receptor TSPO, as mentioned above, is one example. This can activate

neurons in peripheral nerves that ultimately affect the CNS as well.

This case report described however, showed a positive result when using niacin. The common

theme here is nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) since both niacin and niacinamide are

converted to NAD by the body. This indicates that therapeutic benefit is most likely being

mediated via the increase in NAD levels, not through activation of the high affinity niacin G-

protein coupled receptor, GPR109a, which niacinamide does not bind. NAD is used in over

450 reactions by the body, which is more than any other vitamin-derived molecule. The

following are just a small list of the pathways that are dependent on it: drug/xenobiotic

metabolism, steroid metabolism, basic glycolysis/TCA ATP generation, and many more.

These pathways are quite complicated, but one thing is for certain. We are susceptible to

niacin deficiency as exemplified by the deadly pellagra epidemics in the first two decades of

the 20 century, which killed over 100,000 people in the southern United States. Due to this

epidemic, President Roosevelt commissioned epidemiologists to begin working on this

serious problem. Many people with skin disorders were placed in sanitariums because

common subclinical pellagra symptoms are dermatitis and sensitivity to sunlight.

Niacin is thought to help maintain homeostasis of neurotransmitters that are commonly

unbalanced in the brains of those with anxiety [8], and it may also alter the metabolism of

Xanax. As a primary participant in the hydroxylation reaction characteristic of phase 1 drug-

metabolizing enzymes, NAD can speed up the metabolism of toxic waste products arising

from the metabolism of the foreign alprazolam molecule.[8,9]

Specifically, Xanax is metabolized by the enzyme CYP3A4. Xanax induces CYP3A4

expression, meaning the body responds to Xanax administration by making more of the

enzyme that degrades the Xanax molecule. The enzymatic reaction is dependent on the

presence of the cofactor NAD, which is derived from niacin in the diet. The drug

metabolizing enzyme reaction cannot proceed without the presence of all 3: the substrate

(Xanax), the enzyme (CYP3A4), and the cofactor in NAD (derived from niacin). Individuals

15

taking Xanax are likely to have high levels of the drug and the enzyme. But the metabolic

reaction utilizing this enzyme that degrades the drug is commonly limited by insufficient

levels of the cofactor, NAD.

By administering high doses of niacin, the concentration of NAD is increased, which then

accelerates the rate of the drug-metabolizing reaction, ultimately clearing the drug from the

body faster. The niacin flush / vasodilation is likely to aid in delivery to otherwise hard to

reach anatomical locations as well as increase physical flow of the drug metabolites.

GABA

GABA seems likely to be a safer replacement to withdraw from as compared to simple

weaning off of alprazolam. Using GABA is an orthomolecular approach, involving

manipulating a substance normally present in the body. Ingested GABA will be metabolized

by the normal endogenous mechanisms, for which humans have evolved to control properly.

GABA will likely be cleared better than alprazolam and not be afflicted with the non-specific

affects associated with the foreign molecule that GABA is.

GABA is one of the main inhibitory neurotransmitters in the brain. Oral GABA does not cross

the blood brain barrier (BBB), but yet GABA oral ingestion still exerts the calming effect that

is attributed to GABA activity. Low GABA is detectable in Xanax withdrawal, while plenty

of GABA enables one to feel calm and to sleep better. GABA has been successfully used to

assist with Xanax withdrawal .[10]

Another molecule, picamilon, is a niacin molecule bonded to GABA as one single molecule

that may be useful. Picamilon crosses the BBB and then is broken down to niacin and GABA.

Picamilon can help restore GABA receptor levels.

Also GABA is degraded into succinate, which in its own right can provide a significant

source of energy as it directly enters the TCA cycle. Even though the exact reason is

unknown, people taking GABA have noticed calming effects. The placebo effect may be

responsible for part of the benefit. However, it is likely at high doses some GABA does get

into the CNS.

Vitamin C

Because ascorbate in high doses is a strong antitoxin [11], it is considered to be an important

inclusion. Flu-like symptoms common in benzodiazepine withdrawal may be ameliorated

with vitamin C. Ascorbate also provides support for the liver, ranging from 500 mg/day

preventing fatty buildup and cirrhosis to 5,000 mg of vitamin C per day appearing to actually

flush fats from the liver, to 50,000 mg/day eliminating jaundice in under a week. [12]

16

Magnesium

Magnesium depletion is common in nearly all examples of people ingesting drugs. Thus,

magnesium supplements are helpful. Nightly Epsom salt baths and 400 mg of magnesium

citrate, once in the morning and once in the afternoon can facilitate a smooth transition away

from alprazolam. Also realize that if you desire to measure your magnesium levels, be sure to

do either the red blood cell test or the ionized magnesium test. However, do not test for serum

magnesium levels. Serum magnesium concentrations are so tightly controlled that the results

are invariably normal, so the test has been removed from the standard blood test suite.

Summary

Collectively this case history and biochemical rationale indicate that very high doses of

niacin, GABA, and vitamin C together may greatly speed detox and reduce withdrawal

symptoms from alprazolam. Additional therapeutic trials are warranted. It is emphasized that

every person is different and that this experience may not be applicable to all. Alprazolam is a

seriously addictive drug and withdrawal symptoms may be severe. Every individual should

work closely with their healthcare provider.

(Dr. Todd Penberthy is a research consultant, medical writer and niacin researcher. A list of his

recent papers is posted at http://www.cmescribe.com/resume/ Andrew W. Saul, OMNS Editor, is

the general editor of the comprehensive textbook, The Orthomolecular Treatment of Chronic

Disease, to be published in late June, 2014. http://www.doctoryourself.com/treatmentreviews.html )