Einleitung und/oder Erhaltung des Schlafs

Zentral dämpfende Pharmaka

Sedativa

Anxiolytika

Hypnotika

Dämpfung der psychischen Reaktionsbereitschaft und verminderte Aktivität

Beseitigung von Spannungs- und Angstzuständen

Benzodiazepine und andere BenzodiazepinagonistenBarbiturateDicarbamate (Meprobamat)Thiazolderivate (Clomethiazol)Aldehyde (Chloralhydrat) Piperidindione (Thalidomid, Gluthetimid, Methyprylon)H1 Antihistaminika (Hydroxyzin) Azaspirone (Buspiron)

Angstkonditionierung(fear conditioning)

Phelps and LeDoux, 2003

Angstreaktion

Serotonin und Amygdala

Pace-Schott, 2002

Schlafzyklen

Hobson, 2002

Schlafregulation

Acetylcholin GABA NA/5-HT/Histamin

Saper et al, 2001

Sakurai, 2007

Orexine

γ-AminobuttersäureGABA

GABA-A Rezeptoren

200pA1sec

GABA (3µM)

GABA + Mdz+ Flumazenil (20µM)

GABA + Midazolam (3µM)

GABA-A Rezeptoren und Sedativa

Felicia Popovici, 2008

Rho et al, 1996

Rho et al, 1997

GABA (log Konzentration)

Ani

onen

stro

m (%

)0

20

40

60

80

100

Benzodiazepine:

GABA alleine oder mit Antagonist

GABA mit Agonist

GABA mit inversem Agonist

Agonist (log Konzentration)

Ani

onen

stro

m (%

)

0

20

40

60

80

100

GABA

Barbiturat

Meprobamat

Clomethiazol

GABA-A Rezeptor Modulation

Hauptangriffsorte für Sedativa im Gehirn

GABA-A Rezeptoren

AnxiolysisMyorelaxation

Myorelaxation

Agonisten-D

osis

Sedation

Muskelrelaxation

Anxiolyse

Antikonvulsion

Narkose

Benzodiazepine: Wirkungen

Schlafinduktion, anterogradeA

mnesie

Ant

agon

iste

n-D

osis

Benzodiazepine: unerwünschte Wirkungen

Agonisten-D

osis

Paradoxe Reaktionen

Reaktionsminderung

Schläfrigkeit, Apathie

Atemdepression (nicht –lähmung!)

Abhängigkeit

Keine Effekte außerhalb des ZNS, geringe ToxizitätUnspezifisch: Kopfschmerzen, Schwindel, Nausea, Tachykardie,

Mundtrockenheit, Leberfunktionsstörungen, allergische Reaktionen

Toleranz

Benzodiazepine: Langzeitwirkungen

Entzugssymptomatik:Unruhe, Nervosität, Schlafstörungen, Delirien, Krämpfe, erhöhte Licht-

und Geräuschempfindlichkeit, Paraesthesien, Dysaesthesien

affektive Verflachung, Einschränkung der kognitiven Leistungsfähigkeit, Dysarthrie,

Ataxie, Muskelschwäche

REM

Rebound

Die Therapie sollte mit einer ausreichenden, aber möglichst niedrigen Dosierung erfolgen.

Die Arzneimittel sollten nur für begrenzte Zeit (bis zu zwei, maximal vier Wochen) verabreicht werden.

Schon in oder wenigstens nach der ersten Therapiewoche sollte man eine Dosisreduktion in Erwägung ziehen.

Patienten mit einer Abhängigkeitsanamnese sollten von einer Therapie ausgeschlossen werden.

Bei mangelnder Compliance (z.B. eigenmächtige Dosisüberschreitung) sollte die Therapie schnellst möglich beendet werden.

Nach länger dauernder Therapie (> 4 Wochen) ist dieselbe immer ausschleichend zu beenden: Je länger die Therapie, desto länger die Ausschleichphase.

Benzodiazepine: Vorsichtsmaßnahmen

Benzodiazepine: Interaktionen

Myasthenia gravis, kardiorespiratorischeInsuffizienz, Abhängigkeitsanamnese, Intoxikation

mit zentral dämpfenden Substanzen

Benzodiazepine: Kontraindikationen

Die Wirkung aller Sedativa wird durch alle anderen zentral dämpfenden Substanzen (z.B. Ethanol) potenziert. Benzodiazepinesind alleine verabreicht ungefährlich, können in Kombination mit

anderen Sedativa aber zu einer Atemlähmung führen.Benzodiazepine werden durch CYP3A4 und CYP2C19 metabolisiert.

Vorsicht mit Hemmern der CYP3A4 (z.B. Erythromycin, Clarithromycin, Ciprofloxacin, Ketoconazol, Grapefruitsaft) und CYP2C19 (z.B. Omeprazol, Ticlopidin, Ketoconazol, Fluoxetin,

Felbamat, Topiramat).

Benzodiazepine: Strukturen

Nitrazepam

Triazolam

Midazolam

Clobazam

Flumazenil

Andere Benzodiazepinagonisten

Zolpidem Zopiclon

Benzodiazepine: Metabolismus

HWZ (h) Metabolit HWZ (h) Wirkdauer Gruppe Zolpidem 2 - - < 4 ultrakurz Triazolam 2-4 α-Hydroxytriazolam 2 < 6 Midazolam 2-4 α-Hydroxymidazolam 2 < 6 Oxazepam 8 - - < 16 kurz Temazepam 11 - - < 20 Lorazepam 14 - - < 24 Alprazolam 12 α Hydroxyalprazolam 6 < 30 mittel Nitrazepam 20 - - < 35 Clonazepam 23 - - < 40 Diazepam 43 Nordazepam, Oxazepam 60 > 48 lang Flurazepam 1 Hydroxyethylflurazepam, 60 > 48 Desalkylflurazepam

Benzodiazepine: Einteilung

Barbiturate: Wirkungen

MuskelrelaxationAnxiolyseSchlafinduktionAntikonvulsionNarkose

Dosis

Sedation

Enzyminduktion,verringerter Metabolismus im ZNS, Spasmolyse, ADH-Sekretion

Barbiturate: unerwünschte Wirkungen

Dosis

Paradoxe Reaktionen

Reaktionsminderung,Schläfrigkeit, Apathie,Hyperalgesie, Sprachstörungen, Verwirrtheit,Hypotonie

Atemlähmung!!!

Abhängigkeit

Hohe Toxizität!!!10-fache Überdosierung ev. letal

Toleranz

Barbiturate: Interaktionen

Akute intermittierende Porphyrie(Induktion der δ−Aminolävulinsäure-Synthetase)

Barbiturate: Kontraindikationen

Durch Enzyminduktion gesteigerter Abbau anderer Arzneimittel:z.B. Antiepileptika, Cumarine, VitK, VitD, Kontrazeptiva.

Durch Enzymkonkurrenz verminderter Abbau anderer Arzneimittel:z.B. trizyklische Antidepressiva.

Die Wirkung aller Sedativa wird durch alle anderen zentral dämpfenden Substanzen (z.B. Ethanol) potenziert.

Histamin im Gehirn

Yanai and Tashiro, 2007

Gyrus cinguliFrontotemporalAmygdalaHippocampus

AntihistaminikaÄltere Vertreter mit ausreichender ZNS-Penetration:

z.B. Clemastin, Diphenhydramin, Dimenhydrinat, Hydroxyzin, Meclozin, Promethazin, Doxepin

diese Substanzen vereinen H1-, Muskarin-, und D2-Rezeptor blockierende Eigenschaften

daher neben sedativ/hypnotischer auch antiemetische Wirkung

aber keine Muskelrelaxation

UAW: Übelkeit, Schwindel, Müdigkeit, Reaktionsverzögerung, selten paradoxe Reaktionen

Keine Abhängigkeit oder Entzug, aber Potenzierung der Ethanolwirkung

Anxiety - Angsterkrankungen

Gross et al, 2004

Gross et al, 2004

Pathologie der Angsterkrankungen

Pharmakologie der Angsterkrankungen

akut - Benzodiazepinechronisch - Azaspirone, SSRIs, Mianserin, Mirtazapin, Venlafaxin

Gross et al, 2004

5-HT1A Agonisten und SSRIs

Blier et al, 2003

Azaspirone

Buspiron(Gepiron, Tandospiron)

Ipsapiron

Partielle 5-HT1A Agonisten

Anxiolytische Wirkung nach mehreren Tagen bis Wochen

Keine sedativ/hypnotische Wirkung oder Muskelrelaxation

Übelkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Nervosität, Schlafstörung

Keine Abhängigkeit oder Entzug, keine Potenzierung der

Ethanolwirkung