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Medikamentöse Therapie der Herzinsuffizienz � aktueller Stand nach
den neuen Leitlinien
Prof. Dr. med. Burkert PieskeAbteilung Kardiologie und Pneumologie
Georg-August-Universität Göttingen
23. Bielefelder Seminar über aktuelle Fragen in der Kardiologie �
14.1.2006
Pathophysiologie der Herzinsuffizienz
KHK Last Entzündung Toxin
Kardiale Schädigung
Manifeste Herzinsuffizienz
Neurohormone Zytokine Radikale
Genetische Disposition
RemodelingPhänotypänderung
Allgemeinmaßnahmen+
Leitlinien-gerechtemedikamentöse Therapie
Herzinsuffizienz-Programm? Linksschenkel-
Block?Biventr. Schritt-
macher ±ICD
RezidivierendeDekompensationen
i.v.-Inotropika?Assistsystem?
Hibernating MyokardVentrikelaneurysma
sek. MitralinsuffizienzChirurgische Ther.?
Finales StadiumPalliativesProgramm?
Eperimentelle Ver-fahren
ImmunadsorptionStammzellenther.
Gentherapie
Apnoe-/Hypopnoe-Index > 15/h
CPAP-Beatmung?
VO2 max < 14Herztransplan-
tation?
Medikamentöse Basistherapie
Leitlinienorientiert
Individualisiert
Stadiengerecht
www.dgk.org/leitlinien
Hoppe und Erdmann, Z Kardiol 2005
Basistherapie: ACE-Hemmer (IA)
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12Months
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
Placebo
Enalapril
Cum
mul
ativ
ePr
obab
ility
of D
eath
CONSENSUS-Studie: Enalapril vs Placebo 253 Pat, NYHA IV
Consensus Trial Study Group, NEJM 1987
p= 0.001 - 0.002
Startdosis Zieldosis (mg) Studie
Captopril 3 x 6,25 3 x 50 SAVE
Enalapril 2 x 2,5 2 x 10 SOLVD, CONSENSUS
Ramipril 2 x 1,25 2 x 5 AIRE
Lisinopril 1 x 2,5 1 x 10 (-35) ATLAS
Trandolapril 1 x 1,0 1 x 4,0 TRACE
Langwirksame Präparate wählen
Grundsätzlich die höchste tolerierte Dosis anstreben
Kalium >5.5 mmol/l KI gegen Neubeginn/DosissteigerungLeitlinien DGK 2005
ACE-Hemmer : Dosierung
CONSENSUS: 10-Jahres-Prognose
Placebo
Enalapril
0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Mor
talit
y
p=0.008
Time (years)
Extensionsstudie: Open-label ACE-Hemmer
Swedberg K et al., Eur Heart J 1999; 20:136-139
Angiotensinogen
Angiotensin I
Angiotensin II
AT1-Rezeptor AT2-Rezeptor
Bradykinin
InaktivePeptide
ACE-Kinase II
Renin
ACE-Hemmer
AT1-Blocker
Renin - Angiotensin - System
AT1-Blocker bei ACE-Hemmer-Unverträglichkeit?
0
10
20
30
40
50
Placebo
Candesartan
Hazard ratio 0.77 p=0.0004
Adjusted hazard ratio 0.70, p=0.0001
0 1 2 3 3.5
Prop
ortio
n w
ithca
rdio
vasc
ular
deat
hor
hosp
itala
dmis
sion
for C
HF
(%)
Time (years)
Granger CB et al., Lancet 2003; 362:772-776
334 (33.0%)
406 (40.0%)
RRR -23%
NNT: 14
CHARM alternative: Tod oder Hospitaliserung
Angiotensinogen
Angiotensin I
Angiotensin II
AT1-Rezeptor AT2-Rezeptor
Bradykinin
InaktivePeptide
ACE-Kinase II
Renin
ACE-Hemmer
AT1-Blocker
ACE-Hemmer + AT1-Blocker?
Alternative Bildungswege, z.B. CAGE
AngII „Escape“ unter ACE-Hemmern
Normal Ang II
Ang II > 16pg.ml-1
0 2 4 6 8 10 12
0.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0
Months
p=0.0002
Roig E et al., Eur Heart J 2002;21:53-57
Überlebenswahrscheinlichkeit
70 Patienten, EF 24%, Enalapril (10-40mg) - oder Captopril (150-225 mg)- Dauertherapie
50% hatten erhöhte Plasma-AngII-Spiegel
AT1-Blocker in Kombination mit ACE-Hemmern?
0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5
0
10
20
30
40
50
Placebo
Candesartan
HR 0.85, p=0.011
Adjusted HR 0.85, p=0.010Prop
ortio
n w
ithca
rdio
vasc
ular
deat
hor
hosp
itala
dmis
sion
forC
HF
(%)
Time (years)
McMurray JJV et al., Lancet 2003; 362:767-771
RRR -15%
483 (37.9%)538 (42.3%)
NNT: 23
CHARM Added: CV Tod oder KH-Aufnahme
0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3Valsartan better Placebo better
1.4
AT1-Blocker und Schweregrad
2505≥3.57 cm/m2
2505<3.57 cm/m2
Left ventricular internaldiastolic diameter
2385<27 percent
2623≥27 percent
Ejection fraction
1910III or IV
3095II
NYHA class
ValHeFT: Valsartan (vs. Placebo) + ACE-Hemmer
Startdosis Zieldosis (mg) Studie
Candesartan 4,0-8,0 32 CHARM
Valsartan 2x 40 2x 160 Val-HeFT
AT1-Blocker bei Herzinsuffizienz
Bei ACE-Hemmer-Unverträglichkeit (IA)
Ev. bei persist. Symptomen trotz optimierter Therapie zus. zu ACE-Hemmern + Beta-Blockern (IIbA)
Ev. bei Beta-Blocker-Unverträglichkeit (zus. zu ACE-Hemmer)
Basistherapie: Beta-Blocker (IA)
0,20
0,25
0,30
0,35
0,40 Standard TherapyMetoprolol
p<0.0001
p<0.05
Baseline Day 1 Month 1 Month 3
Left
Vent
ricul
ar E
ject
ion
Frac
tion
Hall SA et al., JACC 1995
Beta-Blocker und Ventrikelfunktion:
0 3 6 9 12 15 180
5
10
15
20
25Placebo
Metoprololsuccinat
P=0.0086
RRR -39%
Months of follow-up
Gesamtmortalität (%)
Metoprolol-succinat vs. Placebo; Subgruppe NYHA III / IV, EF<0.25, n=795
Goldstein S et al., JACC 2002
Basistherapie Beta-Blocker: MERIT-HF
Plötzlicher Herztod bei HerzinsuffizienzATLAS-Studie: 3164 Patienten, NYHA II-IV, EF 22.6 %,
Lisinopril 2.5-5 vs. 32.5-35 mg
Poole-Wilson PA et al., Heart 2003; 89:42-48
Herzinsuffizienz n=445
Plötzlicher Herztod n=589
Myokardinfarkt n=89
Andere n=93
Endpunkte in MERIT-HF
-50
-40
-30
-20
-10
0
Sterb-lichkeit
CV-Sterb-lichkeit
Plötzlicher Tod
Zunahme von CHF
[%]
P=0,0062P=0,00003
P=0,0002
P=0,0023
MERIT-HF Studie: Beloc Zok vs. Placebo unter optimaler Basistherapie
Mittlere RR: -37% (45 gerettete Leben auf 1000 Pat./Jahr)
MERIT-HF Study Group, Lancet 1999
0.0 1.0Relative risk and 95% Cl
Beta-Blocker bei schwerer Herzinsuffizienz
3836All pooled
19.70.20(III/IV)12289COPERNICUS
(Carvedilol)
19.10.19III/IV795MERIT-HF (Metoprololsuccinat)
16.70.20III/IV752CIBIS II (Bisoprolol)
Yearly Placebo Risk Deaths/Pat. Yrs
EF Mean
NYHA Class
Randomized No.
Gesamtmortalität
Gepoolte Daten für Patienten NYHA III, IV und EF <0.25
Goldstein S. et al., JACC 2001; 38:932-938
SENIORS: Nebivolol bei Herzinsuffizienz
Flather et al., Eur. Heart J 2005; 26: 215 - 225
Nebivolol (1.25-10 mg/d) vs. Placebo bei 2128 älteren Patienten (≥ 70 Jahre) mit Herzinsuffizienzsymptomatik oder EF ≤ 35%
Mittlerer Follow-Up 21 Monate; primärer Endpunkt: Gesamtmortalität oder CV Krankenhausaufnahme
Primärer Endpunkt
RRR -14% (35.3 vs. 31.8%)
Gesamtmortalität
RRR 12% (15.1 vs. 18.1%)
CIBIS III: Beginn mit BB oder ACE-Hemmer?
Willenheimer et al., Circulation 2005;112:2426
1010 Patienten, NYHA II-III Herzinsuffizienz, EF <35% ohne spezif. Therapie Randomisiert open-label Therapiebeginn mit Bisoprolol oder Enalapril
CIBIS-III: Beginn mit BB oder ACE-Hemmer?
Willenheimer et al., Circulation 2005;112:2426
Primärer Endpunkt: Gesamtmortalität oder Hospitalisation
Bisoprolol
Enalapril
Basistherapie: Aldosteronrezeptor-Antagonisten (IB)
0.0
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
0 6 12 18 24 30 36
Spironol.
Placebo
Months
RALES II: Spironolacton 25 mg vs. Placebo 1663 Pat.
NYHA III, IV; EF 25%. 74% Digitalis, 95% ACE-I, 10% BB
Pitt B et al., N Engl J Med 1999
NYHA-KlasseIIIIV
DigitalisNein
Ja
ACE-HemmerNein
Ja
Beta-BlockerNein
Ja
0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.70.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4
Überleben
Basistherapie: Digitalis bei SR? (IB-IIaC)
-10
-8
-6
-4
-2
0
2
4
6p<0.001
p<0.001
Dig weiter Mässige HI
Dig abgesetzt
Schwerere HI
Dig abgesetzt
Cha
nge
in L
VEF
p<0.619
Kirkwood F et al., JACC 1997
Änderung der EF bei Absetzen von Digitalis
Patienten mit NYHA II � IV, EF < 45%, SR. Nachbeob. 37 mo
Mortality
Hospitalization
Risk of death or hospit.
n = 3397 digoxin
34,8 %
27 %
31 %
n = 3403 Placebo
35,1 %
35 %
38 %
n.s.
< 0,001
< 0,001
Beste Effekte bei schwerer Herzinsuffizienz (NYHA III,IV; EF < 25%)
N Engl J Med 1997
Digitalis und Mortalität: DIG-Trial
Digoxin-Serumkonzentration und Mortalität
0
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48
Placebo
SDC 0.9-1.1 ng/mL
SDC ≥ 1.2 ng/mL
SDC 0.5-0.8 ng/mL
Months
Pro
porti
on A
live
Post-hoc Analyse der DIG-Daten (3782 Männer, EF<45% im SR) vs. Placebo (2611)
Digoxin-Serumkonzentration 1 Monat nach Einschluss
Rathore SS et al., JAMA 2003
Log-rank: p<0.001
Optimaler Digoxin-Spiegel bei Männern?
Diuretika (IA-C)
1) Immer mit ACE-Hemmer
2) Ab Krea 1.8 mg%Schleifendiuretika
3) Torasemid besser biover-fügbar als Furosemid
4) Diuretikaresistenz?Sequentielle Nephronblockade
Prognose und Compliance
Granger et al., Lancet 2005;366:2005
CHARM-Programm: 7599 Patienten mit Herzinsuffizienz, Candesartan vs. Placebo
Gute Compliance: Einnahme von >80% der Studienmedikation
Gesamtmortalität Krankenhausaufnahme
Chron. HI: Stadiengerechte Therapie 2006
NYHA I NYHA II NYHA III NYHA IV
Beta-Blocker
Diuretika
ACE � Hemmer
Digitalis
Spironolacton
AT-1-Antagonisten
Compliance-fördernde Massnahmen
Synopsis: Beta-Blocker bei Herzinsuffizienz
Patienten mit Herzinsuffizienz
Ausschlusskriterien ?
Zeichen der system. Hypoperfusion ?, SBD <85 mmHg?
Relevante Überwässerung?
Absolute Kontraindikationen (AV-Block II,III; SSS; Asthma)?
Initiierung und TitrationStartdosis Zieldosis
Metoprolol CR 1x 12.5 mg 1x 190 mg
Bisoprolol 1x 1.25 mg 1x 10 mg
Carvedilol 2x 3.125 mg 2x 25 mg
Tägliche Gewichtskontrolle
Symptomkontrolle
(Müdigkeit, Schwindel, Bradykardie)
Bei RR-Problemen:
Niedrigstmögliche Diuretikadosis
Separate Gabe von ACE-Hemmer