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ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

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1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS MABTHERA 100 mg 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Eine Durchstichflasche zum einmaligen Gebrauch enthält 100 mg Rituximab (in 10 ml). Rituximab ist ein gentechnisch hergestellter monoklonaler chimärer Antikörper (Maus/Mensch), ein glykosyliertes Immunglobulin. Seine konstanten Bereiche bestehen aus humanem IgG1, die variablen Bereiche aus murinen leichten und schweren Kettensequenzen. Der Antikörper wird in einer Zellkultur aus Säugetierzellen (Ovarialzellen des chinesischen Hamsters) hergestellt und durch Affinitäts- und Ionenaustauscher-Chromatographie gereinigt, einschließlich spezifischer Schritte zur Virusinaktivierung und -entfernung. 3. DARREICHUNGSFORM Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete MABTHERA ist für die Behandlung von Patienten mit follikulärem Lymphom im Stadium III-IV angezeigt, die gegen eine Chemotherapie resistent sind oder nach einer solchen einen zweiten oder neuerlichen Rückfall haben. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Die empfohlene Dosierung von MABTHERA in der Monotherapie beträgt für Erwachsene 375 mg/m2 Körperoberfläche einmal wöchentlich über einen Zeitraum von vier Wochen. MABTHERA wird als intravenöse Infusion verabreicht und eignet sich für die ambulante Behandlung. Vor jeder MABTHERA-Infusion kann eine Prämedikation mit einem schmerzlindernden Mittel und einem Antihistaminikum, z.B. Paracetamol und Diphenhydramin, verabreicht werden. Erste Infusion: Die zubereitete MABTHERA-Lösung sollte mittels separatem Zugang als intravenöse Infusion verabreicht werden. Die empfohlene initiale Infusionsgeschwindigkeit beträgt 50 mg/h; sie kann nach den ersten 30 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden. Falls Überempfindlichkeitsreaktionen oder infusionsbedingte Reaktionen auftreten, sollte die Infusion vorübergehend verlangsamt oder unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.4 "Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung"). Bei Besserung der Symptomatik des Patienten kann die Infusion halb so schnell wie vorher fortgesetzt werden. Weitere Infusionen: Weitere MABTHERA-Infusionen können mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 100 mg/h begonnen werden, die im weiteren Verlauf in Abständen von 30 Minuten um 100 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden kann.

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Wiederaufnahme der Behandlung nach Auftreten eines Rezidivs Patienten, die initial auf die Behandlung mit MABTHERA angesprochen hatten, wurden nochmals mit MABTHERA behandelt. Die Ansprechrate scheint bei diesen erneut behandelten Patienten vergleichbar zu sein. 4.3 Gegenanzeigen MABTHERA ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen einen oder mehrere Bestandteile dieses Arzneimittels oder bei Überempfindlichkeit gegen Maus-Proteine kontraindiziert. 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Die Behandlung mit MABTHERA soll durch einen Spezialisten der Fachrichtung Hämatologie oder Onkologie eingeleitet werden. Bei der Anwendung von MABTHERA ist es zu vorübergehender Hypotonie und Bronchospasmus gekommen. Die vorgenannten Symptome sind normalerweise nach vorübergehender Unterbrechung der MABTHERA-Infusion und der Verabreichung eines schmerzlindernden Mittels, eines Antihistaminikums, und gelegentlich einer intravenösen Kochsalzlösung oder eines Bronchodilatators, reversibel. Die Infusion kann zu Ende geführt werden, wenn sich die Symptomatik bessert. Da es während der MABTHERA-Infusion zu vorübergehendem Blutdruckabfall kommen kann, sollte das Absetzen einer antihypertensiven Medikation 12 Stunden vor einer Infusion von MABTHERA in Erwägung gezogen werden. Bei Patienten mit Herzerkrankungen in der Anamnese kam es zu einem Wiederauftreten von Angina pectoris oder Herzarrhythmien. Daher sollten diese Patienten engmaschig überwacht werden. Anaphylaktoide und andere Überempfindlichkeitsreaktionen können bei Patienten nach der intravenösen Verabreichung von Proteinen auftreten. Für den Fall einer allergischen Reaktion während einer Verabreichung von MABTHERA sollten Medikamente zur Behandlung von Überempfindlichkeitsreaktionen wie z.B. Adrenalin, Antihistaminika und Kortikosteroide für den sofortigen Einsatz zur Verfügung stehen. Die Patienten sollen während der ersten Stunde der Infusion überwacht werden. Obwohl MABTHERA nicht myelosuppressiv wirkt, sollte eine geplante Behandlung von Patienten mit einer Zahl der neutrophilen Granulozyten <1,5 x 109/l und/oder einer Zahl der Thrombozyten <75 x 109/l nur mit Vorsicht erfolgen, da die klinischen Erfahrungen bei diesen Patienten limitiert sind. MABTHERA wurde bei 21 Patienten, die einer autologen Knochenmarktransplantation unterzogen wurden, sowie in anderen Risikogruppen mit vermutlich reduzierter Knochenmarkfunktion angewendet, ohne daß eine Myelotoxizität induziert wurde. Eine regelmäßige Kontrolle des kompletten Blutbefundes einschließlich einer Thrombozytenzählung sollte während einer Therapie mit MABTHERA in Betracht gezogen werden. Die zubereitete Infusionslösung darf nicht als intravenöse Injektion oder Bolusinfusion appliziert werden. Anwendung bei Kindern

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Die Sicherheit und Wirksamkeit von MABTHERA bei Kindern wurde nicht untersucht.

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4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Zur Zeit liegen keine Daten über mögliche Wechselwirkungen zwischen MABTHERA und anderen Arzneimitteln vor. Patienten, die Titer von humanen Anti-Maus-Antikörpern oder humanen antichimären Antikörpern (HAMA/HACA) aufweisen, können allergische oder Überempfindlichkeitsreaktionen entwickeln, wenn sie zusätzlich mit anderen diagnostischen oder therapeutischen monoklonalen Antikörpern behandelt werden. Die Verträglichkeit einer gleichzeitig oder sequentiell erfolgenden Anwendung von MABTHERA mit Arzneimitteln, die zu einer Depletion normaler B-Zellen führen können, ist nicht hinreichend untersucht. Bei 40 Patienten, die mit einer Kombination aus MABTHERA und CHOP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednisolon) behandelt wurden, wurde jedoch keine synergistische Toxizität beobachtet. 4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Untersuchungen zur Reproduktionstoxikologie am Tier wurden mit Rituximab nicht durchgeführt. Es ist auch nicht bekannt, ob MABTHERA bei Verabreichung an Schwangere zu Schäden beim Feten führen kann oder ob es die Reproduktionsfähigkeit beeinflußt. Da Immunglobuline der Klasse G jedoch die Plazentaschranke passieren, kann Rituximab zu einer B-Zell-Depletion beim Feten führen. Aus diesen Gründen sollte MABTHERA nur dann bei Schwangeren angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen das potentielle Risiko überwiegt. Wegen der langen Retentionszeit von Rituximab bei Patienten mit B-Zell-Depletion sollten Frauen im gebärfähigen Alter während und bis zu 12 Monate nach der Behandlung mit MABTHERA wirksame kontrazeptive Methoden anwenden. Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Rituximab in die Muttermilch übertritt. Da jedoch mütterliche IgG in die Milch übertreten, sollte MABTHERA an stillende Frauen nicht verabreicht werden. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Es ist nicht bekannt, ob die Anwendung von Rituximab die Fähigkeit zur Teilnahme am Straßenverkehr und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigt, obwohl die pharmakologische Wirkung und die bisher beobachteten unerwünschten Wirkungen derartige Auswirkungen nicht erwarten lassen. 4.8 Nebenwirkungen Die folgenden Nebenwirkungen beziehen sich auf Beobachtungen von unerwünschten Wirkungen im Rahmen klinischer Studien mit MABTHERA an 315 Patienten. Diese Patienten waren bereits vorbehandelt, und die Mehrzahl wies eine schlechte Prognose auf. Die nachfolgend genannten unerwünschten Wirkungen stehen möglicherweise nicht in unmittelbarem Zusammenhang mit der Behandlung mit MABTHERA. Patienten mit hoher Tumorlast, die als Einzelläsionen mit einem Durchmesser > 10 cm definiert wurde, zeigten eine erhöhte Inzidenz von Nebenwirkungen Grad 3 - 4 (17 % gegenüber 8 %). Infusionsbedingte Nebenwirkungen Vorwiegend innerhalb der ersten zwei Stunden während der ersten MABTHERA-Infusion können bei der Mehrzahl der Patienten infusionsbedingte Symptome auftreten, , die sich hauptsächlich als Fieber und Frösteln/Rigor äußern. Andere häufige infusionsbedingte

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Symptome sind Übelkeit, Urtikaria/Hautausschlag, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Pruritus, Bronchospasmus/Dyspnoe, Gefühl einer Zungen- oder Halsschwellung (Angioödem), Halsschmerzen, Rhinitis, Erbrechen, vorübergehende Hypotonie, Hitzegefühl und Tumorschmerzen. Weniger häufig kam es bei Patienten zu einer Verschlimmerung vorbestehender Herzbeschwerden, wie Angina pectoris oder Herzinsuffizienz. Die Häufigkeit infusionsbedingter Nebenwirkungen nimmt mit weiteren Infusionen deutlich ab. Unerwünschte hämatologische Nebenwirkungen Hämatologische Anomalien treten lediglich bei wenigen Patienten auf und sind üblicherweise leicht und reversibel. Schwere Thrombozytopenie und Neutropenie traten jeweils bei 1,3 % bzw. 1,9% der Patienten auf, eine schwere Anämie bei 1,0 % der Patienten. Über einen Einzelfall von transienter aplastischer Anämie (Aplasie der roten Blutzellen allein) und seltene Fälle von hämolytischer Anämie nach Behandlung mit MABTHERA wurde berichtet. Andere Nebenwirkungen Pulmonale Nebenwirkungen, einschließlich Bronchokonstriktion, wurden unter MABTHERA-Therapie berichtet, wobei nur 2 % aller Patienten Bronchodilatatoren erhielten. Ein Einzelfall von Bronchiolitis obliterans wurde beobachtet. Obwohl MABTHERA zu einem B-Zell-Verlust führt und mit einer Abnahme der Immunglobuline im Serum in Verbindung gebracht werden kann, scheint die Infektionshäufigkeit nicht höher zu liegen als in einem derartigen Patientenkollektiv zu erwarten gewesen wäre. Schwerwiegende oder opportunistische Infektionen wurden erheblich seltener beobachtet als unter herkömmlicher Chemotherapie. Während der Behandlung sowie bis zu einem Jahr nach der Therapie traten bei etwa 17 % bzw. 16 % der Patienten Infektionen auf, die in der Regel normalen, nicht opportunistischen Ursprungs waren und leicht verliefen. Die MABTHERA-Monotherapie war nicht mit einer klinisch signifikanten Leber- oder Nierentoxizität verbunden, jedoch wurden bei Leberfunktionstests vorübergehende leichte Anstiege der Werte beobachtet. Zusätzliche unerwünschte Ereignisse, die bei > 1 % der Patienten auftraten, sind nachfolgend aufgelistet. Allgemeinbeschwerden - Asthenie, Bauchschmerzen, Rückenschmerzen, Brustschmerzen, Unwohlsein, Bauchausdehnung, Schmerzen an der Infusionssstelle; Herz-Kreislauf-System - Hypertonie, Bradykardie, Tachykardie, Arrhythmie, orthostatische Hypotonie; Gastrointestinaltrakt - Diarrhoe, Dyspepsie, Anorexie; Blut- und Lymphsystem - Lymphadenopathie; Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen - Hyperglykämie, peripheres Ödem, LDH-Anstieg, Hypokalzämie; Skelett- und Muskelsystem - Arthralgie, Myalgie, Schmerzen, erhöhter Muskeltonus; Nervensystem - Schwindel, Angstgefühle, Parästhesie, Hypästhesie, Erregung, Schlaflosigkeit, Nervosität; Respirationstrakt - vermehrtes Husten, Sinusitis, Bronchitis, Erkrankungen des Atemtraktes; Haut und Hautanhangsgebilde - Nachtschweiß, Schwitzen, Herpes simplex, Herpes zoster; Sinnesorgane - Störung der Tränenbildung, Konjunktivitis, Veränderung der Geschmacksempfindung; Zusätzliche schwere unerwünschte Ereignisse, die bei < 1 % der Patienten auftraten, sind nachfolgend aufgelistet. Blut- und Lymphsystem - Gerinnungsstörungen;

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Respirationstrakt: Asthma, Lungenerkrankungen. 4.9 Überdosierung Aus klinischen Prüfungen am Menschen liegen keine Erfahrungen mit Überdosierungen vor, da Einzeldosen von mehr als 500 mg/m2 Körperoberfläche nicht untersucht wurden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Substanzen, ATC-Code: L01X X20 Rituximab bindet spezifisch an das Transmembran-Antigen CD20, ein nicht-glykosyliertes Phosphoprotein, das auf prä-B- und reifen B-Lymphozyten lokalisiert ist. Das Antigen wird auf > 95 % aller Zellen von Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) des B-Zell-Typs exprimiert. CD20 ist sowohl auf gesunden als auch auf malignen B-Zellen zu finden, nicht jedoch auf hämatopoetischen Stammzellen, frühen Vorläuferzellen der B-Zellen, normalen Plasmazellen oder anderem normalem Gewebe. Nach der Antikörperbindung wird CD20 nicht internalisiert oder von der Zellmembran in die Umgebung abgegeben. CD20 zirkuliert nicht als freies Antigen im Plasma und konkurriert somit nicht um die Bindung des Antikörpers. Das Fab-Fragment von Rituximab bindet an das CD20-Antigen auf B-Lymphozyten und bewirkt immunologische Reaktionen, die eine B-Zell-Lyse über das Fc-Fragment vermitteln. Mögliche Mechanismen der Zell-Lyse beinhalten eine komplement-abhängige Zytotoxizität (CDC), die aus der C1q-Bindung resultiert, sowie eine Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC), die durch einen oder mehrere der Fcγ-Rezeptoren auf der Oberfläche von Granulozyten, Makrophagen und NK-Zellen vermittelt werden. Der mediane Wert der peripheren B-Zellen sank nach Verabreichung der ersten Dosis unter den Normalwert ab und begann sich nach 6 Monaten wieder zu erholen. Die B-Zellwerte erreichten zwischen 9 und 12 Monaten nach Beendigung der Therapie wieder die Normwerte. Klinische Laborwerte Bei 67 auf humane anti-Maus Antikörper (HAMA) untersuchten Patienten wurden keine Antikörper festgestellt. Von 355 auf HACA untersuchten Patienten waren weniger als 1,0 % (3 Patienten) positiv. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Patienten, die einmal wöchentlich über einen Zeitraum von vier Wochen mit einer intravenösen Infusion von 125, 250 oder 375 mg/m2 Körperoberfläche MABTHERA behandelt wurden, zeigten steigende Antikörperkonzentrationen im Serum mit steigender Dosis. Bei Patienten, die eine Dosis von 375 mg/m2 erhielten, betrug die mittlere Serum-Halbwertszeit von Rituximab nach der ersten Infusion 68,1 h, die Cmax betrug 238,7 µg/ml und die mittlere Plasma-Clearance betrug 0,0459 l/h; nach der vierten Infusion betrugen die mittleren Werte von Serum-Halbwertszeit, Cmax und Plasma-Clearance 189,9 h bzw. 480,7 µg/ml und 0,0145 l/h. Die Variabilität der Serumspiegel war jedoch groß. Die Rituximab-Konzentrationen im Serum bei Patienten, die auf die Behandlung ansprachen, waren unmittelbar vor und nach der vierten Infusion sowie nach der Behandlung statistisch signifikant höher als bei den Patienten, die nicht auf die Behandlung ansprachen. Zwischen den Serumkonzentrationen und der Tumorlast bestand eine negative Korrelation. Üblicherweise war Rituximab 3 bis 6 Monate lang nachweisbar.

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5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Es konnte gezeigt werden, daß Rituximab für das auf B-Zellen vorhandene CD20-Antigen hochspezifisch ist. In Toxizitätsstudien an Cynomolgus-Affen wurde keine andere Wirkung als der erwartete pharmakologische B-Zell-Verlust im peripheren Blut und im Lymphgewebe beobachtet. Die Regeneration der peripheren B-Zellen war durch eine große intraindividuelle Variabilität gekennzeichnet. Die Regeneration der peripheren B-Zellen begann jedoch üblicherweise zwei Wochen nach der Behandlung, und der mediane Wert der peripheren B Zellen erreichte nach einem Zeitraum von 3 Monaten wieder 40% des Ausgangswertes. In Studien an Cynomolgus-Affen wurden weder nach einmaliger noch nach wiederholter Applikation Nebenwirkungen beobachtet, die nicht mit der eigentlichen Wirkung im Zusammenhang standen. Es wurden keine Langzeituntersuchungen an Tieren durchgeführt, die das karzinogene Potential oder die Wirkung von Rituximab auf die männliche oder weibliche Fertilität bestimmen. Standardtests zur Untersuchung der Mutagenität wurden nicht durchgeführt, da solche Tests für dieses Molekül nicht relevant sind. Aufgrund seiner Eigenschaften ist es jedoch unwahrscheinlich, daß Rituximab ein mutagenes Potential aufweist. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Hilfsstoffe Natriumcitrat Polysorbat 80 Natriumchlorid Natriumhydroxid Salzsäure Wasser für Injektionszwecke 6.2 Inkompatibilitäten Zwischen MABTHERA und Polyvinylchlorid- oder Polyäthylen-Beuteln oder Infusions-Sets wurden keine Inkompatibilitäten beobachtet. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 2 Jahre 6.4 Besondere Lagerungshinweise Durchstichflaschen zwischen 2 und 8° C lagern. Durchstichflaschen mit unverdünntem Konzentrat vor direkter Sonneneinstrahlung schützen. Infusionsbereite MABTHERA-Lösungen sollten unmittelbar nach der Zubereitung verwendet werden und sind bei Raumtemperatur 12 Stunden stabil. Falls erforderlich, können zubereitete Lösungen im Kühlschrank (bei 2 - 8° C) gelagert werden, wo sie chemisch bis zu 24 Stunden stabil sind. MABTHERA enthält kein antimikrobielles Konservierungsmittel. Es ist daher unbedingt dafür Sorge zu tragen, daß die hergestellte Lösung steril bleibt. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

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Farblose Durchstichflaschen zum einmaligen Gebrauch, ohne Konservierungsmittel, mit Butyl-Gummistopfen, mit 100 mg Rituximab in 10 ml (10 mg/ml). Packung mit zwei Durchstichflaschen. 6.6 Hinweise für die Handhabung und Entsorgung (wenn erforderlich) MABTHERA ist eine klare, farblose Flüssigkeit, die in sterilen, pyrogenfreien Durchstichflaschen ohne Konservierungsmittel zum einmaligen Gebrauch zur Verfügung gestellt wird. Die erforderliche Menge von MABTHERA ist unter aseptischen Bedingungen zu entnehmen und in einem Infusionsbehälter, der sterile, pyrogenfreie 0,9%ige wäßrige Kochsalzlösung oder 5%ige wäßrige Glukoselösung enthält, auf eine berechnete Rituximab-Konzentration von 1 bis 4 mg/ml zu verdünnen. Zur Mischung der Lösung sollte der Beutel vorsichtig umgedreht werden, um Schaumbildung zu vermeiden. Die Sterilität der zubereiteten Lösungen ist unbedingt sicherzustellen. Da das Arzneimittel keine antimikrobiellen Konservierungsmittel oder bakteriostatisch wirkende Substanzen enthält, muß unter sterilen Bedingungen gearbeitet werden. Parenteral zu verabreichende Arzneimittel sollen vor der Applikation optisch auf Niederschläge oder Verfärbung untersucht werden. 7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 3AY, Großbritannien. 8. NUMMER(N) IM ARZNEIMITTELREGISTER DER EUROPÄISCHEN

GEMEINSCHAFT 9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 10. STAND DER INFORMATION

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1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS MABTHERA 500 mg 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Eine Durchstichflasche zum einmaligen Gebrauch enthält 500 mg Rituximab (in 50 ml). Rituximab ist ein gentechnisch hergestellter monoklonaler chimärer Antikörper (Maus/Mensch), ein glykosyliertes Immunglobulin. Seine konstanten Bereiche bestehen aus humanem IgG1, die variablen Bereiche aus murinen leichten und schweren Kettensequenzen. Der Antikörper wird in einer Zellkultur aus Säugetierzellen (Ovarialzellen des chinesischen Hamsters) hergestellt und durch Affinitäts- und Ionenaustauscher-Chromatographie gereinigt, einschließlich spezifischer Schritte zur Virusinaktivierung und -Entfernung. 3. DARREICHUNGSFORM Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete MABTHERA ist für die Behandlung von Patienten mit follikulärem Lymphom im Stadium III-IV angezeigt, die gegen eine Chemotherapie resistent sind oder nach einer solchen einen zweiten oder neuerlichen Rückfall haben. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Die empfohlene Dosierung von MABTHERA in der Monotherapie beträgt für Erwachsene 375 mg/m2 Körperoberfläche einmal wöchentlich über einen Zeitraum von vier Wochen. MABTHERA wird als intravenöse Infusion verabreicht und eignet sich für die ambulante Behandlung. Vor jeder MABTHERA-Infusion kann eine Prämedikation mit einem schmerzlindernden Mittel und einem Antihistaminikum, z.B. Paracetamol und Diphenhydramin, verabreicht werden. Erste Infusion: Die zubereitete MABTHERA-Lösung sollte mittels separatem Zugang als intravenöse Infusion verabreicht werden. Die empfohlene initiale Infusionsgeschwindigkeit beträgt 50 mg/h; sie kann nach den ersten 30 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden. Falls Überempfindlichkeitsreaktionen oder infusionsbedingte Reaktionen auftreten, sollte die Infusion vorübergehend verlangsamt oder unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.4 "Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung"). Bei Besserung der Symptomatik des Patienten kann die Infusion halb so schnell wie vorher fortgesetzt werden. Weitere Infusionen: Weitere MABTHERA-Infusionen können mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 100 mg/h begonnen werden, die im weiteren Verlauf in Abständen von 30 Minuten um 100 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden kann.

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Wiederaufnahme der Behandlung nach Auftreten eines Rezidivs Patienten, die initial auf die Behandlung mit MABTHERA angesprochen hatten, wurden nochmals mit MABTHERA behandelt. Die Ansprechrate scheint bei diesen erneut behandelten Patienten vergleichbar zu sein. 4.3 Gegenanzeigen MABTHERA ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen einen oder mehrere Bestandteile dieses Arzneimittels oder bei Überempfindlichkeit gegen Maus-Proteine kontraindiziert. 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Die Behandlung mit MABTHERA soll durch einen Spezialisten der Fachrichtung Hämatologie oder Onkologie eingeleitet werden. Bei der Anwendung von MABTHERA ist es zu vorübergehender Hypotonie und Bronchospasmus gekommen. Die vorgenannten Symptome sind normalerweise nach vorübergehender Unterbrechung der MABTHERA-Infusion und der Verabreichung eines schmerzlindernden Mittels, eines Antihistaminikums, und gelegentlich einer intravenösen Kochsalzlösung oder eines Bronchodilatators, reversibel. Die Infusion kann zu Ende geführt werden, wenn sich die Symptomatik bessert. Da es während der MABTHERA-Infusion zu vorübergehendem Blutdruckabfall kommen kann, sollte das Absetzen einer antihypertensiven Medikation 12 Stunden vor einer Infusion von MABTHERA in Erwägung gezogen werden. Bei Patienten mit Herzerkrankungen in der Anamnese kam es zu einem Wiederauftreten von Angina pectoris oder Herzarrhythmien. Daher sollten diese Patienten engmaschig überwacht werden. Anaphylaktoide und andere Überempfindlichkeitsreaktionen können bei Patienten nach der intravenösen Verabreichung von Proteinen auftreten. Für den Fall einer allergischen Reaktion während einer Verabreichung von MABTHERA sollten Medikamente zur Behandlung von Überempfindlichkeitsreaktionen wie z.B. Adrenalin, Antihistaminika und Kortikosteroide für den sofortigen Einsatz zur Verfügung stehen. Die Patienten sollen während der ersten Stunde der Infusion überwacht werden. Obwohl MABTHERA nicht myelosuppressiv wirkt, sollte eine geplante Behandlung von Patienten mit einer Zahl der neutrophilen Granulozyten <1,5 x 109/l und/oder einer Zahl der Thrombozyten <75 x 109/l nur mit Vorsicht erfolgen, da die klinischen Erfahrungen bei diesen Patienten limitiert sind. MABTHERA wurde bei 21 Patienten, die einer autologen Knochenmarktransplantation unterzogen wurden, sowie in anderen Risikogruppen mit vermutlich reduzierter Knochenmarkfunktion angewendet, ohne daß eine Myelotoxizität induziert wurde. Eine regelmäßige Kontrolle des kompletten Blutbefundes einschließlich einer Thrombozytenzählung sollte während einer Therapie mit MABTHERA in Betracht gezogen werden. Die zubereitete Infusionslösung darf nicht als intravenöse Injektion oder Bolusinfusion appliziert werden. Anwendung bei Kindern

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Die Sicherheit und Wirksamkeit von MABTHERA bei Kindern wurde nicht untersucht.

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4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Zur Zeit liegen keine Daten über mögliche Wechselwirkungen zwischen MABTHERA und anderen Arzneimitteln vor. Patienten, die Titer von humanen Anti-Maus-Antikörpern oder humanen antichimären Antikörpern (HAMA/HACA) aufweisen, können allergische oder Überempfindlichkeitsreaktionen entwickeln, wenn sie zusätzlich mit anderen diagnostischen oder therapeutischen monoklonalen Antikörpern behandelt werden. Die Verträglichkeit einer gleichzeitig oder sequentiell erfolgenden Anwendung von MABTHERA mit Arzneimitteln, die zu einer Depletion normaler B-Zellen führen können, ist nicht hinreichend untersucht. Bei 40 Patienten, die mit einer Kombination aus MABTHERA und CHOP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednisolon) behandelt wurden, wurde jedoch keine synergistische Toxizität beobachtet. 4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Untersuchungen zur Reproduktionstoxikologie am Tier wurden mit Rituximab nicht durchgeführt. Es ist auch nicht bekannt, ob MABTHERA bei Verabreichung an Schwangere zu Schäden beim Feten führen kann oder ob es die Reproduktionsfähigkeit beeinflußt. Da Immunglobuline der Klasse G jedoch die Plazentaschranke passieren, kann Rituximab zu einer B-Zell-Depletion beim Feten führen. Aus diesen Gründen sollte MABTHERA nur dann bei Schwangeren angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen das potentielle Risiko überwiegt. Wegen der langen Retentionszeit von Rituximab bei Patienten mit B-Zell-Depletion sollten Frauen im gebärfähigen Alter während und bis zu 12 Monate nach der Behandlung mit MABTHERA wirksame kontrazeptive Methoden anwenden. Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Rituximab in die Muttermilch übertritt. Da jedoch mütterliche IgG in die Milch übertreten, sollte MABTHERA an stillende Frauen nicht verabreicht werden. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Es ist nicht bekannt, ob die Anwendung von Rituximab die Fähigkeit zur Teilnahme am Straßenverkehr und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigt, obwohl die pharmakologische Wirkung und die bisher beobachteten unerwünschten Wirkungen derartige Auswirkungen nicht erwarten lassen. 4.8 Nebenwirkungen Die folgenden Nebenwirkungen beziehen sich auf Beobachtungen von unerwünschten Wirkungen im Rahmen klinischer Studien mit MABTHERA an 315 Patienten. Diese Patienten waren bereits vorbehandelt, und die Mehrzahl wies eine schlechte Prognose auf. Die nachfolgend genannten unerwünschten Wirkungen stehen möglicherweise nicht in unmittelbarem Zusammenhang mit der Behandlung mit MABTHERA. Patienten mit hoher Tumorlast, die als Einzelläsionen mit einem Durchmesser > 10 cm definiert wurde, zeigten eine erhöhte Inzidenz von Nebenwirkungen Grad 3 - 4 (17 % gegenüber 8 %). Infusionsbedingte Nebenwirkungen Vorwiegend innerhalb der ersten zwei Stunden während der ersten MABTHERA-Infusion können bei der Mehrzahl der Patienten infusionsbedingte Symptome auftreten, , die sich

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hauptsächlich als Fieber und Frösteln/Rigor äußern. Andere häufige infusionsbedingte Symptome sind Übelkeit, Urtikaria/Hautausschlag, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Pruritus, Bronchospasmus/Dyspnoe, Gefühl einer Zungen- oder Halsschwellung (Angioödem), Halsschmerzen, Rhinitis, Erbrechen, vorübergehende Hypotonie, Hitzegefühl und Tumorschmerzen. Weniger häufig kam es bei Patienten zu einer Verschlimmerung vorbestehender Herzbeschwerden, wie Angina pectoris oder Herzinsuffizienz. Die Häufigkeit infusionsbedingter Nebenwirkungen nimmt mit weiteren Infusionen deutlich ab. Unerwünschte hämatologische Nebenwirkungen Hämatologische Anomalien treten lediglich bei wenigen Patienten auf und sind üblicherweise leicht und reversibel. Schwere Thrombozytopenie und Neutropenie traten jeweils bei 1,3 % bzw. 1,9% der Patienten auf, eine schwere Anämie bei 1,0 % der Patienten. Über einen Einzelfall von transienter aplastischer Anämie (Aplasie der roten Blutzellen allein) und seltene Fälle von hämolytischer Anämie nach Behandlung mit MABTHERA wurde berichtet. Andere Nebenwirkungen Pulmonale Nebenwirkungen, einschließlich Bronchokonstriktion, wurden unter MABTHERA-Therapie berichtet, wobei nur 2 % aller Patienten Bronchodilatatoren erhielten. Ein Einzelfall von Bronchiolitis obliterans wurde beobachtet. Obwohl MABTHERA zu einem B-Zell-Verlust führt und mit einer Abnahme der Immunglobuline im Serum in Verbindung gebracht werden kann, scheint die Infektionshäufigkeit nicht höher zu liegen als in einem derartigen Patientenkollektiv zu erwarten gewesen wäre. Schwerwiegende oder opportunistische Infektionen wurden erheblich seltener beobachtet als unter herkömmlicher Chemotherapie. Während der Behandlung sowie bis zu einem Jahr nach der Therapie traten bei etwa 17 % bzw. 16 % der Patienten Infektionen auf, die in der Regel normalen, nicht opportunistischen Ursprungs waren und leicht verliefen. Die MABTHERA-Monotherapie war nicht mit einer klinisch signifikanten Leber- oder Nierentoxizität verbunden, jedoch wurden bei Leberfunktionstests vorübergehende leichte Anstiege der Werte beobachtet. Zusätzliche unerwünschte Ereignisse, die bei > 1 % der Patienten auftraten, sind nachfolgend aufgelistet. Allgemeinbeschwerden - Asthenie, Bauchschmerzen, Rückenschmerzen, Brustschmerzen, Unwohlsein, Bauchausdehnung, Schmerzen an der Infusionssstelle; Herz-Kreislauf-System - Hypertonie, Bradykardie, Tachykardie, Arrhythmie, orthostatische Hypotonie; Gastrointestinaltrakt - Diarrhoe, Dyspepsie, Anorexie; Blut- und Lymphsystem - Lymphadenopathie; Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen - Hyperglykämie, peripheres Ödem, LDH-Anstieg, Hypokalzämie; Skelett- und Muskelsystem - Arthralgie, Myalgie, Schmerzen, erhöhter Muskeltonus; Nervensystem - Schwindel, Angstgefühle, Parästhesie, Hypästhesie, Erregung, Schlaflosigkeit, Nervosität; Respirationstrakt - vermehrtes Husten, Sinusitis, Bronchitis, Erkrankungen des Atemtraktes; Haut und Hautanhangsgebilde - Nachtschweiß, Schwitzen, Herpes simplex, Herpes zoster; Sinnesorgane - Störung der Tränenbildung, Konjunktivitis, Veränderung der Geschmacksempfindung; Zusätzliche schwere unerwünschte Ereignisse, die bei < 1 % der Patienten auftraten, sind nachfolgend aufgelistet.

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Blut- und Lymphsystem - Gerinnungsstörungen; Respirationstrakt: Asthma, Lungenerkrankungen. 4.9 Überdosierung Aus klinischen Prüfungen am Menschen liegen keine Erfahrungen mit Überdosierungen vor, da Einzeldosen von mehr als 500 mg/m2 Körperoberfläche nicht untersucht wurden. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Substanzen, ATC-Code: L01X X20 Rituximab bindet spezifisch an das Transmembran-Antigen CD20, ein nicht-glykosyliertes Phosphoprotein, das auf prä-B- und reifen B-Lymphozyten lokalisiert ist. Das Antigen wird auf > 95 % aller Zellen von Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) des B-Zell-Typs exprimiert. CD20 ist sowohl auf gesunden als auch auf malignen B-Zellen zu finden, nicht jedoch auf hämatopoetischen Stammzellen, frühen Vorläuferzellen der B-Zellen, normalen Plasmazellen oder anderem normalem Gewebe. Nach der Antikörperbindung wird CD20 nicht internalisiert oder von der Zellmembran in die Umgebung abgegeben. CD20 zirkuliert nicht als freies Antigen im Plasma und konkurriert somit nicht um die Bindung des Antikörpers. Das Fab-Fragment von Rituximab bindet an das CD20-Antigen auf B-Lymphozyten und bewirkt immunologische Reaktionen, die eine B-Zell-Lyse über das Fc-Fragment vermitteln. Mögliche Mechanismen der Zell-Lyse beinhalten eine komplement-abhängige Zytotoxizität (CDC), die aus der C1q-Bindung resultiert, sowie eine Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC), die durch einen oder mehrere der Fcγ-Rezeptoren auf der Oberfläche von Granulozyten, Makrophagen und NK-Zellen vermittelt werden. Der mediane Wert der peripheren B-Zellen sank nach Verabreichung der ersten Dosis unter den Normalwert ab und begann sich nach 6 Monaten wieder zu erholen. Die B-Zellwerte erreichten zwischen 9 und 12 Monaten nach Beendigung der Therapie wieder die Normwerte. Klinische Laborwerte Bei 67 auf humane anti-Maus Antikörper (HAMA) untersuchten Patienten wurden keine Antikörper festgestellt. Von 355 auf HACA untersuchten Patienten waren weniger als 1,0 % (3 Patienten) positiv. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Patienten, die einmal wöchentlich über einen Zeitraum von vier Wochen mit einer intravenösen Infusion von 125, 250 oder 375 mg/m2 Körperoberfläche MABTHERA behandelt wurden, zeigten steigende Antikörperkonzentrationen im Serum mit steigender Dosis. Bei Patienten, die eine Dosis von 375 mg/m2 erhielten, betrug die mittlere Serum-Halbwertszeit von Rituximab nach der ersten Infusion 68,1 h, die Cmax betrug 238,7 µg/ml und die mittlere Plasma-Clearance betrug 0,0459 l/h; nach der vierten Infusion betrugen die mittleren Werte von Serum-Halbwertszeit, Cmax und Plasma-Clearance 189,9 h bzw. 480,7 µg/ml und 0,0145 l/h. Die Variabilität der Serumspiegel war jedoch groß. Die Rituximab-Konzentrationen im Serum bei Patienten, die auf die Behandlung ansprachen, waren unmittelbar vor und nach der vierten Infusion sowie nach der Behandlung statistisch signifikant höher als bei den Patienten, die nicht auf die Behandlung ansprachen. Zwischen

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den Serumkonzentrationen und der Tumorlast bestand eine negative Korrelation. Üblicherweise war Rituximab 3 bis 6 Monate lang nachweisbar. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Es konnte gezeigt werden, daß Rituximab für das auf B-Zellen vorhandene CD20-Antigen hochspezifisch ist. In Toxizitätsstudien an Cynomolgus-Affen wurde keine andere Wirkung als der erwartete pharmakologische B-Zell-Verlust im peripheren Blut und im Lymphgewebe beobachtet. Die Regeneration der peripheren B-Zellen war durch eine große intraindividuelle Variabilität gekennzeichnet. Die Regeneration der peripheren B-Zellen begann jedoch üblicherweise zwei Wochen nach der Behandlung, und der mediane Wert der peripheren B Zellen erreichte nach einem Zeitraum von 3 Monaten wieder 40% des Ausgangswertes. In Studien an Cynomolgus-Affen wurden weder nach einmaliger noch nach wiederholter Applikation Nebenwirkungen beobachtet, die nicht mit der eigentlichen Wirkung im Zusammenhang standen. Es wurden keine Langzeituntersuchungen an Tieren durchgeführt, die das karzinogene Potential oder die Wirkung von Rituximab auf die männliche oder weibliche Fertilität bestimmen. Standardtests zur Untersuchung der Mutagenität wurden nicht durchgeführt, da solche Tests für dieses Molekül nicht relevant sind. Aufgrund seiner Eigenschaften ist es jedoch unwahrscheinlich, daß Rituximab ein mutagenes Potential aufweist. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Hilfsstoffe Natriumcitrat Polysorbat 80 Natriumchlorid Natriumhydroxid Salzsäure Wasser für Injektionszwecke 6.2 Inkompatibilitäten Zwischen MABTHERA und Polyvinylchlorid- oder Polyäthylen-Beuteln oder Infusions-Sets wurden keine Inkompatibilitäten beobachtet. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 2 Jahre. 6.4 Besondere Lagerungshinweise Durchstichflaschen zwischen 2 und 8° C lagern. Durchstichflaschen mit unverdünntem Konzentrat vor direkter Sonneneinstrahlung schützen. Infusionsbereite MABTHERA-Lösungen sollten unmittelbar nach der Zubereitung verwendet werden und sind bei Raumtemperatur 12 Stunden stabil. Falls erforderlich, können zubereitete Lösungen im Kühlschrank (bei 2 - 8° C) gelagert werden, wo sie chemisch bis zu 24 Stunden stabil sind. MABTHERA enthält kein antimikrobielles Konservierungsmittel. Es ist daher unbedingt dafür Sorge zu tragen, daß die hergestellte Lösung steril bleibt.

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6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Farblose Durchstichflasche zum einmaligen Gebrauch, ohne Konservierungsmittel, mit Butyl-Gummistopfen, mit 500 mg Rituximab in 50 ml (10 mg/ml). Packung mit einer Durchstichflasche. 6.6 Hinweise für die Handhabung und Entsorgung (wenn erforderlich) MABTHERA ist eine klare, farblose Flüssigkeit, die in sterilen, pyrogenfreien Durchstichflaschen ohne Konservierungsmittel zum einmaligen Gebrauch zur Verfügung gestellt wird. Die erforderliche Menge von MABTHERA ist unter aseptischen Bedingungen zu entnehmen und in einem Infusionsbehälter, der sterile, pyrogenfreie 0,9%ige wäßrige Kochsalzlösung oder 5%ige wäßrige Glukoselösung enthält, auf eine berechnete Rituximab-Konzentration von 1 bis 4 mg/ml zu verdünnen. Zur Mischung der Lösung sollte der Beutel vorsichtig umgedreht werden, um Schaumbildung zu vermeiden. Die Sterilität der zubereiteten Lösungen ist unbedingt sicherzustellen. Da das Arzneimittel keine antimikrobiellen Konservierungsmittel oder bakteriostatisch wirkende Substanzen enthält, muß unter sterilen Bedingungen gearbeitet werden. Parenteral zu verabreichende Arzneimittel sollen vor der Applikation optisch auf Niederschläge oder Verfärbung untersucht werden. 7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 3AY, Großbritannien. 8. NUMMER(N) IM ARZNEIMITTELREGISTER DER EUROPÄISCHEN

GEMEINSCHAFT 9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 10. STAND DER INFORMATION

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ANHANG II DER INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER FÜR DIE EINFUHR UND FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST, SOWIE DIE BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN

GEBRAUCH

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A. INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS Hersteller, der für die Einfuhr und die Chargenfreigabe im Europäischen Wirtschaftsraum verantwortlich ist Hoffmann La Roche Ltd. D-79639 Grenzach-Wyhlen DEUTSCHLAND Die Herstellungserlaubnis wurde erteilt am 16. August 1996 vom Regierungspräsidium Freiburg. B. BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND

DEN GEBRAUCH Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung.

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ANHANG III ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE

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A. ETIKETTIERUNG

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Beschriftungsentwurf für die äußere Umhüllung (Faltschachtel)

Mabthera 100 mg Rituximab 10 mg/ml 2 Durchstichflaschen mit 10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Jede Durchstichflasche enthält 100 mg Rituximab, Natriumchlorid, Polysorbat 80, Natriumcitrat, Salzsäure, Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke. Zur intravenösen Infusion. Vor Gebrauch zu verdünnen Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren Verschreibungspflichtig Packungsbeilage sowie Angaben zur Dauer der Haltbarkeit der zubereiteten Infusionslösung beachten Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Durchstichflaschen mit unverdünntem Konzentrat vor Sonneneinstrahlung schützen Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 3AY, Großbritannien Zul.-Nr.: Verwendbar bis: Ch.-B.:

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Etikett der Durchstichflasche

Mabthera 100 mg Rituximab 10 mg/ml 10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Jede Durchstichflasche enthält 100 mg Rituximab, Natriumchlorid, Polysorbat 80, Natriumcitrat, Salzsäure, Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke. Zur intravenösen Infusion. Vor Gebrauch zu verdünnen Packungsbeilage sowie Angaben zur Dauer der Haltbarkeit der zubereiteten Infusionslösung beachten Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 3AY Großbritannien Verwendbar bis: Ch.-B.:

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Beschriftungsentwurf für die äußere Umhüllung (Faltschachtel)

Mabthera 500 mg Rituximab 10 mg/ml 1 Durchstichflasche mit 50 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Eine Durchstichflasche enthält 500 mg Rituximab, Natriumchlorid, Polysorbat 80, Natriumcitrat, Salzsäure, Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke. Zur intravenösen Infusion. Vor Gebrauch zu verdünnen Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren Verschreibungspflichtig Packungsbeilage sowie Angaben zur Dauer der Haltbarkeit der zubereiteten Infusionslösung beachten Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Durchstichflaschen mit unverdünntem Konzentrat vor Sonneneinstrahlung schützen Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 3AY, Großbritannien Zul.-Nr.: Verwendbar bis: Ch.-B.:

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Etikett der Durchstichflasche Mabthera 500 mg Rituximab 10 mg/ml 50 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Eine Durchstichflasche enthält 500 mg Rituximab, Natriumchlorid, Polysorbat 80, Natriumcitrat, Salzsäure, Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke. Zur intravenösen Infusion. Vor Gebrauch zu verdünnen Packungsbeilage sowie Angaben zur Dauer der Haltbarkeit der zubereiteten Infusionslösung beachten Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 3AY, Großbritannien Verwendbar bis: Ch.-B.:

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B. PACKUNGSBEILAGE

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Packungsbeilage

(MABTHERA Durchstichflasche 100mg) Bezeichnung des Arzneimittels MABTHERA 100 mg Rituximab Wenn Sie weitere Informationen zu diesem Produkt wünschen oder wenn Ihnen ein bestimmter Abschnitt dieser Packungsbeilage unklar erscheint, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker. Zusammensetzung Der arzneilich wirksame Bestandteil von MABTHERA ist Rituximab. Die Durchstichflasche zu 10 ml enthält 100 mg Rituximab. Außerdem enthält die Durchstichflasche die Hilfsstoffe (sonstigen Bestandteile) Natriumcitrat, Polysorbat 80, Natriumchlorid, Natriumhydroxid, Salzsäure und Wasser für Injektionszwecke. Darreichungsform und Inhalt MABTHERA ist ein Konzentrat zur Zubereitung einer Infusionslösung. Durchstichflaschen zu 10 ml sind in Packungen zu 2 Stück erhältlich. Das Infusionslösungskonzentrat muß vor der Infusion verdünnt werden. Stoff- oder Indikationsgruppe Rituximab ist ein monoklonaler Antikörper. Monoklonale Antikörper sind Eiweiße, die spezifisch ein bestimmtes anderes Eiweiß, allgemein als "Antigen" bezeichnet, erkennen und binden. Rituximab bindet an ein Antigen, das sich auf der Oberfläche bestimmter weißer Blutkörperchen, den B-Zellen, befindet; dadurch wird das krankhafte Wachstum dieser Zellen unterbunden. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers Der Zulassungsinhaber ist Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 3AY, Großbritannien. Für die Freigabe verantwortlicher Hersteller, und Importeur Hoffmann-La Roche AG, Postfach 1270, 79630 Grenzach-Wyhlen, Deutschland Wann sollte MABTHERA angewendet werden? MABTHERA wird zur Behandlung von Patienten mit einer bestimmten Erkrankung des lymphatischen Systems angewendet. Es wird vor allem dann verabreicht, wenn andere Behandlungen nicht den gewünschten Erfolg hatten.

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Wichtige Informationen, die Sie vor Behandlungsbeginn mit MABTHERA beachten müssen Wann sollte MABTHERA nicht angewendet werden? Sie sollten nicht mit MABTHERA behandelt werden, wenn bekannt ist, daß Sie gegen Rituximab oder gegen ähnliche Eiweiße oder einen der in der Durchstichflasche enthaltenen Hilfsstoffe allergisch sind. Ihr Arzt wird Sie entsprechend informieren. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Wenn Sie mit MABTHERA behandelt werden, können Überempfindlichkeitsreaktionen wie Blutdruckabfall und Atembeschwerden auftreten. Diese Wirkungen treten vor allem während der ersten Infusion auf und sind vorübergehend. Sie werden daher während der ersten Stunde der Infusion von ausgebildetem medizinischem Personal beobachtet werden. Falls bei Ihnen eine allergische Reaktion auftritt, wird Ihr Arzt die Infusion vorübergehend verlangsamen oder unterbrechen und Sie in geeigneter Weise behandeln. Nach einer Besserung der Symptome kann die Infusion fortgesetzt werden. Wegen der möglichen vorübergehenden Blutdrucksenkung zu Beginn der Behandlung können Patienten, die Arzneimittel gegen zu hohen Blutdruck erhalten, von ihrem Arzt angewiesen werden, diese Arzneimittel 12 Stunden vor der MABTHERA-Infusion abzusetzen. Falls bei Ihnen eine Herzerkrankung (z.B. Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder Herzmuskelschwäche) bekannt ist, wird Ihr Arzt Sie während der Therapie mit MABTHERA besonders überwachen. Die Behandlung mit MABTHERA kann zu Abweichungen in Ihrem Blutbild führen. Daher wird Ihr Arzt während der Therapie in regelmäßigen Abständen Blutuntersuchungen bei Ihnen durchführen. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und andere Arten von Wechselwirkungen: Vor Beginn der Behandlung sollte Ihr Arzt unbedingt wissen, welche anderen Arzneimittel Sie noch einnehmen (einschließlich derer, die Ihnen nicht von Ihrem Arzt verschrieben wurden). Dies ist äußerst wichtig, weil die Anwendung von mehr als einem Arzneimittel zur gleichen Zeit die Wirkung anderer Arzneimittel verstärken oder abschwächen kann. Daher sollte MABTHERA ohne Einverständnis Ihres Arztes nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln angewendet werden. Wenn Ihnen nach einer Behandlung mit MABTHERA andere Arzneimittel, die monoklonale Antikörper enthalten, verabreicht werden, könnten möglicherweise allergische Reaktionen auftreten. Anwendung bei Kindern Derzeit liegen noch zu wenige Daten vor, um die Anwendung von MABTHERA bei Kindern zu empfehlen. Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit Sie müssen Ihrem Arzt mitteilen, ob Sie schwanger sind, annehmen, daß Sie schwanger sind, oder beabsichtigen, schwanger zu werden. Ihr Arzt wird mit Ihnen Nutzen und Risiko einer Anwendung von MABTHERA während der Schwangerschaft besprechen. Wenn Sie eine Frau im gebärfähigen Alter sind, müssen Sie während und bis zu 12 Monate nach der Behandlung mit MABTHERA wirksame empfängnisverhütende Maßnahmen anwenden. Sie sollten Ihr Kind während der Anwendung von MABTHERA nicht stillen, da nicht bekannt ist, ob MABTHERA in die Muttermilch übertritt. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

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Es ist nicht bekannt, ob MABTHERA Ihre Fähigkeit, Auto zu fahren oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt. Verwendung von zubereiteten Infusionslösungen Infusionsbereite MABTHERA-Lösungen sollten unmittelbar nach der Zubereitung verwendet werden und sind bei Raumtemperatur 12 Stunden haltbar. Falls erforderlich, können zubereitete Lösungen im Kühlschrank (bei 2-8°C) gelagert werden, wo sie chemisch bis zu 24 Stunden stabil sind. MABTHERA enthält kein antimikrobielles Konservierungsmittel; es ist daher unbedingt dafür Sorge zu tragen, daß die hergestellte Lösung steril bleibt. Wie wird MABTHERA angewendet? Dosierung und Häufigkeit der Anwendung Ihr Arzt wird Ihnen eventuell raten, vor jeder MABTHERA-Infusion ein Arzneimittel zur Verhütung von Schmerzen und allergischen Reaktionen anzuwenden. Ihr Arzt wird Ihnen während 4 Wochen einmal wöchentlich eine geeignete Dosis von MABTHERA in Form einer Infusion verabreichen. Die Dosis hängt von Ihrem Körpergewicht und Ihrer Körpergröße ab. Die Standardbehandlung, die Sie erhalten werden, besteht aus insgesamt 4 Infusionen. Je nachdem, wie die Begleitumstände Ihrer Erkrankung sind oder wie Sie auf das Arzneimittel ansprechen, kann Ihr Arzt die Dosis und/oder die Anzahl der Infusionen ändern. Wiederholte Behandlungszyklen mit MABTHERA sind möglich. Art der Anwendung MABTHERA wird Ihnen von ausgebildetem medizinischem Personal nach Verdünnung als intravenöse Infusion verabreicht. Zur Verdünnung können pyrogenfreie 0,9%ige wäßrige Kochsalz- oder 5%ige wäßrige Glucoselösungen verwendet werden. Die Verdünnung muß eine Konzentration von 1 bis 4 mg Rituximab pro ml Infusionslösung ergeben. Behandlungsdauer Ein Behandlungszyklus dauert üblicherweise 22 Tage. Nebenwirkungen Neben den erwünschten Wirkungen kann ein Arzneimittel auch einige unerwünschte Wirkungen haben. Vor allem innerhalb der ersten 2 Stunden während der ersten Infusion können bei Ihnen Fieber, Kältegefühl und Schüttelfrost auftreten. Andere infusionsbedingte Wirkungen sind: Bläschen auf der Haut und Juckreiz, Übelkeit, Müdigkeit, Kopfschmerz, Atembeschwerden, Gefühl einer Zungen- oder Halsschwellung, juckende, laufende Nase, Erbrechen, Hitzegefühl, unregelmäßige Herzfrequenz und Tumorschmerz. Es kann eine Verschlechterung vorbestehender Herzerkrankungen wie Angina pectoris oder Herzmuskelschwäche eintreten. Die Häufigkeit dieser Reaktionen nimmt während der nachfolgenden Infusionen ab. MABTHERA kann auch zu Abweichungen Ihres Blutbildes führen sowie Leberfunktionstests beeinflussen. Während und nach der Behandlung wurden Infektionen beobachtet. Zusätzlich könnten bei Ihnen selten einige der folgenden unerwünschten Wirkungen auftreten: Schmerz, insbesondere Bauch-, Rücken-, Brust-, Muskel- und Gelenkschmerzen sowie Schmerz an der Infusionsstelle, Unwohlsein, Bauchvergrößerung, Blutdruckveränderungen, Veränderungen der Herzfrequenz, Durchfall, Verdauungsstörungen (Magenverstimmung), Anorexie, Blutarmut und Störungen des lymphatischen Systems, Störungen der Blutgerinnung, erhöhte Muskelspannung, Schwindel, Angstgefühl, Parästhesie (Fehlempfindung an den Gliedmaßen, z.B. Brennen, Stechen, Jucken, oder Kribbeln), Hypästhesie (verminderte Empfindlichkeit für Berührungsreize), Erregung, Insomnie

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(Schlaflosigkeit), Nervosität, vermehrtes Husten, Sinusitis (Nasennebenhöhlenentzündung), Bronchitis (Entzündung der Bronchialschleimhaut), Herpes simplex (Virusinfektion), Herpes zoster (Virusinfektion), Schwitzen, Störung der Tränenbildung (vermehrtes Tränen der Augen), Konjunktivitis (Bindehautentzündung der Augen), Veränderungen der Geschmacksempfindung. Wenn diese Nebenwirkungen oder insbesondere andere Nebenwirkungen, die in dieser Packungsbeilage nicht aufgeführt sind, bei Ihnen auftreten, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker. Wie muß MABTHERA aufbewahrt werden? Wenn Sie die Infusionen zu Hause erhalten, lagern Sie die Durchstichflaschen immer in der verschlossenen Originalpackung zwischen 2 - 8 °C (im Kühlschrank). Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. Nach Ablauf des auf der Verpackung angegebenen Verfallsdatums darf dieses Arzneimittel nicht mehr verwendet werden. Denken Sie daran, nicht verwendete Arzneimittel an Ihren Apotheker zurückzugeben. Stand der Information

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Weitere Informationen Bitte wenden Sie sich für weiterführende Informationen zu diesem Produkt an die lokale Niederlassung des Pharmazeutischen Unternehmers: Belgique/België: N.V. Roche S.A. Rue Dantestraat 75, 1070 Bruxelles - Brussel Tel: (02) 525 82 11

Italia: Roche S.p.A. Piazza Durante 11, 20131 Milano Tel: (02) 28 84

Luxembourg: Zie/voir/siehe Belgique/België

Danmark: Roche A/S Industriholmen 59, 2650 Hvidovre Tel: 36 39 99 99

Nederland: Roche Nederland B.V. Postbus 42, 3640 AA Mijdrecht Tel: (0297) 29 12 22

Deutschland: Hoffmann-La Roche AG Emil-Barell-Str. 1 79639 Grenzach-Wyhlen Tel: (07624) 140

Österreich: Hoffmann-La Roche Wien Gesellschaft m.b.H. Jacquingasse 16-18 1030 Wien Tel: (01) 79 521

Ελλάδα Roche (Hellas) A.E. Αλαµάνας & ∆ελφών 4, 151 25 Μαρούσι Αττική Τηλ: (01) 68 06 600

Portugal: Roche Farmacêutica Química Lda Estrada Nacional 249-1, 2720 Amadora Tel: (01) 418 45 65

España: Productos Roche S.A. Cª de Carabanchel a la de Andalucía s/n, 28025 Madrid Tel: (91) 508 62 40

Suomi/Finland: Roche Oy PL 12, 02631 Espoo / Espo Tel: (09) 52 53 31

France: Produits Roche 52 Boulevard du Parc, 92521 Neuilly-Sur-Seine Tel: (01) 46 40 50 00

Sverige: Roche AB Box 47327, 100 74 Stockholm Tel: (08) 726 12 00

Ireland: Roche Pharmaceuticals 3 Richview, Clonskeagh, Dublin 14 Tel: (01) 283 79 77

United Kingdom: Roche Products Ltd PO Box 8, Welwyn Garden City, Hertfordshire AL7 3AY Tel: (01707) 36 60 00

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Packungsbeilage

(MABTHERA Durchstichflasche 500 mg)

Bezeichnung des Arzneimittels MABTHERA 500 mg Rituximab Wenn Sie weitere Informationen zu diesem Produkt wünschen oder wenn Ihnen ein bestimmter Abschnitt dieser Packungsbeilage unklar erscheint, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker. Zusammensetzung Der arzneilich wirksame Bestandteil von MABTHERA ist Rituximab. Die Durchstichflasche zu 50 ml enthält 500 mg Rituximab. Außerdem enthält die Durchstichflasche die Hilfsstoffe (sonstigen Bestandteile) Natriumcitrat, Polysorbat 80, Natriumchlorid, Natriumhydroxid, Salzsäure und Wasser für Injektionszwecke. Darreichungsform und Inhalt MABTHERA ist ein Konzentrat zur Zubereitung einer Infusionslösung. Durchstichflaschen zu 50 ml sind in einer Packung zu 1 Stück erhältlich. Das Infusionslösungskonzentrat muß vor der Infusion verdünnt werden. Stoff- oder Indikationsgruppe Rituximab ist ein monoklonaler Antikörper. Monoklonale Antikörper sind Eiweiße, die spezifisch ein bestimmtes anderes Eiweiß, allgemein als "Antigen" bezeichnet, erkennen und binden. Rituximab bindet an ein Antigen, das sich auf der Oberfläche bestimmter weißer Blutkörperchen, den B-Zellen, befindet; dadurch wird das krankhafte Wachstum dieser Zellen unterbunden. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers Der Zulassungsinhaber ist Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 3AY, Großbritannien. Für die Freigabe verantwortlicher Hersteller, und Importeur Hoffmann-La Roche AG, Postfach 1270, 79630 Grenzach-Wyhlen, Deutschland Wann sollte MABTHERA angewendet werden? MABTHERA wird zur Behandlung von Patienten mit einer bestimmten Erkrankung des lymphatischen Systems angewendet. Es wird vor allem dann verabreicht, wenn andere Behandlungen nicht den gewünschten Erfolg hatten.

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Wichtige Informationen, die Sie vor Behandlungsbeginn mit MABTHERA beachten müssen Wann sollte MABTHERA nicht angewendet werden? Sie sollten nicht mit MABTHERA behandelt werden, wenn bekannt ist, daß Sie gegen Rituximab oder gegen ähnliche Eiweiße oder einen der in der Durchstichflasche enthaltenen Hilfsstoffe allergisch sind. Ihr Arzt wird Sie entsprechend informieren. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Wenn Sie mit MABTHERA behandelt werden, können Überempfindlichkeitsreaktionen wie Blutdruckabfall und Atembeschwerden auftreten. Diese Wirkungen treten vor allem während der ersten Infusion auf und sind vorübergehend. Sie werden daher während der ersten Stunde der Infusion von ausgebildetem medizinischem Personal beobachtet werden. Falls bei Ihnen eine allergische Reaktion auftritt, wird Ihr Arzt die Infusion vorübergehend verlangsamen oder unterbrechen und Sie in geeigneter Weise behandeln. Nach einer Besserung der Symptome kann die Infusion fortgesetzt werden. Wegen der möglichen vorübergehenden Blutdrucksenkung zu Beginn der Behandlung können Patienten, die Arzneimittel gegen zu hohen Blutdruck erhalten, von ihrem Arzt angewiesen werden, diese Arzneimittel 12 Stunden vor der MABTHERA-Infusion abzusetzen. Falls bei Ihnen eine Herzerkrankung (z.B. Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder Herzmuskelschwäche) bekannt ist, wird Ihr Arzt Sie während der Therapie mit MABTHERA besonders überwachen. Die Behandlung mit MABTHERA kann zu Abweichungen in Ihrem Blutbild führen. Daher wird Ihr Arzt während der Therapie in regelmäßigen Abständen Blutuntersuchungen bei Ihnen durchführen. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und andere Arten von Wechselwirkungen: Vor Beginn der Behandlung sollte Ihr Arzt unbedingt wissen, welche anderen Arzneimittel Sie noch einnehmen (einschließlich derer, die Ihnen nicht von Ihrem Arzt verschrieben wurden). Dies ist äußerst wichtig, weil die Anwendung von mehr als einem Arzneimittel zur gleichen Zeit die Wirkung anderer Arzneimittel verstärken oder abschwächen kann. Daher sollte MABTHERA ohne Einverständnis Ihres Arztes nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln angewendet werden. Wenn Ihnen nach einer Behandlung mit MABTHERA andere Arzneimittel, die monoklonale Antikörper enthalten, verabreicht werden, könnten möglicherweise allergische Reaktionen auftreten. Anwendung bei Kindern Derzeit liegen noch zu wenige Daten vor, um die Anwendung von MABTHERA bei Kindern zu empfehlen. Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit Sie müssen Ihrem Arzt mitteilen, ob Sie schwanger sind, annehmen, daß Sie schwanger sind oder beabsichtigen, schwanger zu werden. Ihr Arzt wird mit Ihnen Nutzen und Risiko einer Anwendung von MABTHERA während der Schwangerschaft besprechen. Wenn Sie eine Frau im gebärfähigen Alter sind, müssen Sie während und bis zu 12 Monate nach der Behandlung mit MABTHERA wirksame empfängnisverhütende Maßnahmen anwenden. Sie sollten Ihr Kind während der Anwendung von MABTHERA nicht stillen, da nicht bekannt ist, ob MABTHERA in die Muttermilch übertritt. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

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Es ist nicht bekannt, ob MABTHERA Ihre Fähigkeit, Auto zu fahren oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt. Verwendung von zubereiteten Infusionslösungen Infusionsbereite MABTHERA-Lösungen sollten unmittelbar nach der Zubereitung verwendet werden und sind bei Raumtemperatur 12 Stunden haltbar. Falls erforderlich, können zubereitete Lösungen im Kühlschrank (bei 2 - 8 °C) gelagert werden, wo sie chemisch bis zu 24 Stunden stabil sind. MABTHERA enthält kein antimikrobielles Konservierungsmittel; es ist daher unbedingt dafür Sorge zu tragen, daß die hergestellte Lösung steril bleibt. Wie wird MABTHERA angewendet? Dosierung und Häufigkeit der Anwendung Ihr Arzt wird Ihnen eventuell raten, vor jeder MABTHERA-Infusion ein Arzneimittel zur Verhütung von Schmerzen und allergischen Reaktionen anzuwenden. Ihr Arzt wird Ihnen während 4 Wochen einmal wöchentlich eine geeignete Dosis von MABTHERA in Form einer Infusion verabreichen. Die Dosis hängt von Ihrem Körpergewicht und Ihrer Körpergröße ab. Die Standardbehandlung, die Sie erhalten werden, besteht aus insgesamt 4 Infusionen. Je nachdem, wie die Begleitumstände Ihrer Erkrankung sind oder wie Sie auf das Arzneimittel ansprechen, kann Ihr Arzt die Dosis und/oder die Anzahl der Infusionen ändern. Wiederholte Behandlungszyklen mit MABTHERA sind möglich. Art der Anwendung MABTHERA wird Ihnen von ausgebildetem medizinischem Personal nach Verdünnung als intravenöse Infusion verabreicht. Zur Verdünnung können pyrogenfreie 0,9%ige wäßrige Kochsalz- oder 5%ige wäßrige Glucoselösungen verwendet werden. Die Verdünnung muß eine Konzentration von 1 bis 4 mg Rituximab pro ml Infusionslösung ergeben. Behandlungsdauer Ein Behandlungszyklus dauert üblicherweise 22 Tage. Nebenwirkungen Neben den erwünschten Wirkungen kann ein Arzneimittel auch einige unerwünschte Wirkungen haben. Vor allem innerhalb der ersten 2 Stunden während der ersten Infusion können bei Ihnen Fieber, Kältegefühl und Schüttelfrost auftreten. Andere infusionsbedingte Wirkungen sind: Bläschen auf der Haut und Juckreiz, Übelkeit, Müdigkeit, Kopfschmerz, Atembeschwerden, Gefühl einer Zungen- oder Halsschwellung, juckende, laufende Nase, Erbrechen, Hitzegefühl, unregelmäßige Herzfrequenz und Tumorschmerz. Es kann eine Verschlechterung vorbestehender Herzerkrankungen wie Angina pectoris oder Herzmuskelschwäche eintreten. Die Häufigkeit dieser Reaktionen nimmt während der nachfolgenden Infusionen ab. MABTHERA kann auch zu Abweichungen Ihres Blutbildes führen sowie Leberfunktionstests beeinflussen. Während und nach der Behandlung wurden Infektionen beobachtet. Zusätzlich könnten bei Ihnen selten einige der folgenden unerwünschten Wirkungen auftreten: Schmerz, insbesondere Bauch-, Rücken-, Brust-, Muskel- und Gelenkschmerzen sowie Schmerz an der Infusionsstelle, Unwohlsein, Bauchvergrößerung, Blutdruckveränderungen, Veränderungen der Herzfrequenz, Durchfall, Verdauungsstörungen (Magenverstimmung), Anorexie, Blutarmut und Störungen des lymphatischen Systems, Störungen der Blutgerinnung, erhöhte Muskelspannung, Schwindel, Angstgefühl, Parästhesie (Fehlempfindung an den Gliedmaßen, z.B. Brennen, Stechen, Jucken, oder Kribbeln), Hypästhesie (verminderte Empfindlichkeit für Berührungsreize), Erregung, Insomnie

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(Schlaflosigkeit), Nervosität, vermehrtes Husten, Sinusitis (Nasennebenhöhlenentzündung), Bronchitis (Entzündung der Bronchialschleimhaut), Herpes simplex (Virusinfektion), Herpes zoster (Virusinfektion), Schwitzen, Störung der Tränenbildung (vermehrtes Tränen der Augen), Konjunktivitis (Bindehautentzündung der Augen), Veränderungen der Geschmacksempfindung. Wenn diese Nebenwirkungen oder insbesondere andere Nebenwirkungen, die in dieser Packungsbeilage nicht aufgeführt sind, bei Ihnen auftreten, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.

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Wie muß MABTHERA aufbewahrt werden? Wenn Sie die Infusionen zu Hause erhalten, lagern Sie die Durchstichflaschen immer in der verschlossenen Originalpackung zwischen 2 - 8 °C (im Kühlschrank). Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. Nach Ablauf des auf der Verpackung angegebenen Verfallsdatums darf dieses Arzneimittel nicht mehr verwendet werden. Denken Sie daran, nicht verwendete Arzneimittel an Ihren Apotheker zurückzugeben. Stand der Information

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Weitere Informationen Bitte wenden Sie sich für weiterführende Informationen zu diesem Produkt an die lokale Niederlassung des Pharmazeutischen Unternehmers: Belgique/België: N.V. Roche S.A. Rue Dantestraat 75, 1070 Bruxelles - Brussel Tel: (02) 525 82 11

Italia: Roche S.p.A. Piazza Durante 11, 20131 Milano Tel: (02) 28 84

Luxembourg: Zie/voir/siehe Belgique/België

Danmark: Roche A/S Industriholmen 59, 2650 Hvidovre Tel: 36 39 99 99

Nederland: Roche Nederland B.V. Postbus 42, 3640 AA Mijdrecht Tel: (0297) 29 12 22

Deutschland: Hoffmann-La Roche AG Emil-Barell-Str. 1 79639 Grenzach-Wyhlen Tel: (07624) 140

Österreich: Hoffmann-La Roche Wien Gesellschaft m.b.H. Jacquingasse 16-18 1030 Wien Tel: (01) 79 521

Ελλάδα Roche (Hellas) A.E. Αλαµάνας & ∆ελφών 4, 151 25 Μαρούσι Αττική Τηλ: (01) 68 06 600

Portugal: Roche Farmacêutica Química Lda Estrada Nacional 249-1, 2720 Amadora Tel: (01) 418 45 65

España: Productos Roche S.A. Cª de Carabanchel a la de Andalucía s/n, 28025 Madrid Tel: (91) 508 62 40

Suomi/Finland: Roche Oy PL 12, 02631 Espoo / Espo Tel: (09) 52 53 31

France: Produits Roche 52 Boulevard du Parc, 92521 Neuilly-Sur-Seine Tel: (01) 46 40 50 00

Sverige: Roche AB Box 47327, 100 74 Stockholm Tel: (08) 726 12 00

Ireland: Roche Pharmaceuticals 3 Richview, Clonskeagh, Dublin 14 Tel: (01) 283 79 77

United Kingdom: Roche Products Ltd PO Box 8, Welwyn Garden City, Hertfordshire AL7 3AY Tel: (01707) 36 60 00