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ANHANG I

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

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1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Zevalin 1,6 mg/ml Kit für ein radioaktives Arzneimittel zur Infusion 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Ibritumomab*-Tiuxetan 1,6 mg pro ml Eine Durchstechflasche enthält 3,2 mg Ibritumomab-Tiuxetan. *gentechnisch aus einer Ovarialzelllinie des Chinesischen Hamsters (CHO) hergestellt und mit dem Chelatbildner MX-DTPA konjugiert Zevalin wird als Kit für die Zubereitung von mit Yttrium-90-markiertem Ibritumomab-Tiuxetan angeboten. Die endgültige Formulierung nach Radiomarkierung enthält 2,08 mg Ibritumomab-Tiuxetan in einem Gesamtvolumen von 10 ml. Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Kit für ein radioaktives Arzneimittel zur Infusion Klare, farblose Lösung. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete [90Y]-radiomarkiertes Zevalin ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einem nach einer Behandlung mit Rituximab rezidivierenden oder refraktären CD20-positiven follikulären Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) vom B-Zell-Typ. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung [90Y]-markiertes Zevalin sollte nur von qualifiziertem Personal zubereitet und verabreicht werden, welches eine entsprechende Genehmigung für die Anwendung und den Umgang mit Radionukliden innerhalb dazu bestimmter medizinischer Einrichtungen hat. Zubereitung, Anwendung, Transport, Lagerung und Entsorgung unterliegen den entsprechenden Vorschriften und/oder bedürfen einer entsprechenden Genehmigung. Die Infusionen sollten unter enger Überwachung eines erfahrenen Arztes bei sofortiger Verfügbarkeit einer kompletten Notfallausrüstung zur Reanimation erfolgen (Warnhinweise zum Umgang mit radioaktiven Arzneimitteln siehe auch Abschnitt 4.4, 6.6 und 12). Zevalin sollte nach einer Vorbehandlung mit Rituximab angewandt werden. Eine ausführliche Anleitung zu dessen Anwendung ist der Produktinformation zu Rituximab zu entnehmen. Die zubereitete Infusionslösung muss langsam über 10 Minuten intravenös gegeben werden; sie darf nicht als intravenöse Bolusinjektion verabreicht werden. Die [90Y]-markierte Zevalin-Lösung muss wie unter Abschnitt 12 beschrieben zubereitet werden. Hinweise zur Entsorgung siehe Abschnitt 6.6.

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Bevor die Lösung dem Patienten verabreicht wird, muss der prozentuale antikörpergebundene Radionuklidgehalt der zubereiteten [90Y]-markierten Zevalin-Lösung nach dem in Abschnitt 12 beschriebenen Verfahren überprüft werden. Wenn die mittlere radiochemische Reinheit unter 95 % liegt, darf die Zubereitung nicht verabreicht werden. Radioaktivitätsempfehlung: - Für Patienten mit ≥150.000 Thrombozyten pro mm3: 15 MBq [90Y]-markiertes Zevalin pro kg

Körpergewicht, bis zu einer Maximaldosis von 1200 MBq.

- Für Patienten mit weniger als 150.000, aber mehr als 100.000 Thrombozyten pro mm3: 11 MBq [90Y]-markiertes Zevalin pro kg Körpergewicht, bis zu einer Maximaldosis von 1200 MBq.

[90Y]-markiertes Zevalin kann bei liegender Infusion direkt appliziert werden, indem der Fluss der Infusion gestoppt und Zevalin direkt über das Infusionssystem gegeben wird. Für die Applikation muss ein 0,2- oder 0,22-µm-Filter mit niedriger Proteinbindung zwischen Patient und Infusionszugang geschaltet sein. Nach der Infusion von [90Y]-markiertem Zevalin muss mit mindestens 10 ml 0,9%iger Kochsalzlösung (9 mg/ml) nachgespült werden. Die Behandlung setzt sich aus zwei intravenösen Verabreichungen von Rituximab und einer Gabe von [90Y]-markiertem Zevalin in der folgenden Abfolge zusammen: Tag 1: Intravenöse Infusion von Rituximab. Dosierschema für die Rituximab-Infusion: 250 mg/m2 Rituximab. Tag 7, 8 oder 9: Intravenöse Infusion von Rituximab kurz vor der Verabreichung von [90Y]-markiertem Zevalin. Dosierschema für die Rituximab-Infusion: 250 mg/m2 Rituximab. [90Y]-markierte Zevalin-Infusion: [90Y]-markiertes Zevalin wird über 10 Minuten bis zu einer Maximaldosis von 1200 MBq intravenös verabreicht. Wenn die durchschnittliche radiochemische Reinheit des markierten Antikörpers geringer als 95% ist, darf die Zubereitung nicht verabreicht werden. Wiederholte Anwendung Es liegen keine Daten zur wiederholten Behandlung von Patienten mit [90Y]-markiertem Zevalin vor. Kinder: Es gibt keine Erfahrungen bei Kindern oder Jugendlichen unter 18 Jahren. 4.3 Gegenanzeigen - Überempfindlichkeit gegen Ibritumomab-Tiuxetan, Yttriumchlorid, Rituximab, andere murine

Proteine oder einen der sonstigen Bestandteile. - Schwangerschaft und Stillzeit. 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Da im Rahmen der therapeutischen Anwendung von Zevalin auch die Anwendung von Rituximab vorgesehen ist, sind die Produktinformationen für Rituximab ebenfalls zu beachten. Radioaktive Arzneimittel dürfen nur von qualifiziertem Personal mit entsprechender gesetzlicher Erlaubnis für die Anwendung von und den Umgang mit Radionukliden verabreicht werden. Auch dieses radioaktive Arzneimittel darf nur von autorisierten Personen in speziell dafür vorgesehenen Einrichtungen in Empfang genommen, gehandhabt und verabreicht werden. Entgegennahme,

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Lagerung, Handhabung, Transport und Entsorgung unterliegen den Regelungen und/oder entsprechenden Auflagen der örtlich zuständigen Behörden. Radioaktive Arzneimittel müssen vom Anwender so zubereitet werden, dass sowohl die Anforderungen an den Strahlenschutz als auch die pharmazeutische Qualität erfüllt werden. Dabei sind Vorkehrungen für eine aseptische Umgebung und Arbeitsweise zu treffen, die sich nach den Standards der Guten Herstellungspraxis (GMP) für Arzneimittel richten. Bei den meisten Patienten führt die Verabreichung von Zevalin zu schwerer und anhaltender Zytopenie, die im Allgemeinen reversibel ist. In einer klinischen Studie, in der Zevalin als Konsolidierungsbehandlung nach vorangegangener First-Line-Chemotherapie verabreicht wurde, traten bei Patienten, die Zevalin innerhalb von 4 Monaten nach einer kombinierten Chemotherapie mit Fludarabin und Mitoxantron und/oder Cyclophosphamid erhalten hatten, häufiger schwere und anhaltende Neutropenien und Thrombozytopenien auf als bei Patienten, die eine beliebige andere Chemotherapie erhalten hatten. Somit könnte ein erhöhtes Risiko für hämatologische Toxizität bestehen, wenn Zevalin kurzfristig (< 4 Monate) nach einer Therapie auf Fludarabin-Basis angewendet wird. [90Y]-markiertes Zevalin sollte Patienten nicht verabreicht werden, die mit hoher Wahrscheinlichkeit Zeichen lebensbedrohlicher hämatologischer Toxizität entwickeln. Zevalin sollte unten genannten Patienten nicht verabreicht werden, da bei diesen die Sicherheit und Wirksamkeit noch nicht hinreichend belegt ist: - Patienten, bei denen mehr als 25% des Knochenmarks mit Lymphomzellen infiltriert sind, - Patienten, bei denen zuvor mehr als 25% des aktiven Knochenmarks extern bestrahlt wurden, - Patienten mit Thrombozytenzahlen <100.000/mm3 bzw. Neutrophilenzahlen <1.500/mm3, - Patienten, die zuvor eine Knochenmark- oder Stammzelltransplantation erhalten haben sowie - Kinder und Jugendliche unter 18 Jahre. Besondere Vorsicht ist angezeigt im Hinblick auf eine Depletion des Knochenmarks. Patienten, die vor der Behandlung mit Zevalin murine Antikörper erhielten, sollten auf humane Anti-Maus-Antikörper (HAMA) getestet werden. Bei Patienten, die HAMA entwickelt haben, können allergische Reaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, wenn sie mit Zevalin oder anderen aus murinen Proteinen gewonnenen Präparaten behandelt werden. Während oder nach einer Infusion von Rituximab können schwere Infusionsreaktionen auftreten, die mit Thoraxschmerzen, kardiogenem Schock, Myokardinfarkt, Lungenödem, Kammerflimmern, Apnoe, Bronchospasmus, Dyspnoe, Hypoxie, Quincke-Ödem, Hitzewallungen, Hypotonie, ARDS und Lungeninfiltration einhergehen können. Die infusionsbedingten Reaktionen aufgrund von Zevalin sind weniger häufig und weniger schwerwiegend. Nach der intravenösen Verabreichung von Proteinen wurde bei weniger als 1 % der Patienten von anaphylaktischen oder sonstigen Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Medikamente für die Behandlung von Überempfindlichkeitsreaktionen wie z.B. Adrenalin, Antihistaminika und Kortikosteroide müssen für den Fall, dass es während der Verabreichung von Rituximab und radioaktiv markiertem Zevalin zu einer allergischen Reaktion kommen sollte, unmittelbar einsatzbereit zur Verfügung stehen. Nach der Anwendung von Zevalin und vor einer weiteren Behandlung mit murinen Proteinen sollten die Patienten generell auf HAMA getestet werden. In seltenen Fällen wurde in Zusammenhang mit der therapeutischen Anwendung von Zevalin, die die Gabe von Rituximab und radioaktiv markiertem Zevalin beinhaltet, über schwerwiegende Schleimhautreaktionen einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom mit tödlichem Verlauf berichtet. Diese Reaktionen setzten innerhalb von Tagen bis Monaten ein. Patienten, bei denen eine Schleimhautreaktion auftritt, sollten keinen der Bestandteile der Zevalin-Therapie mehr erhalten.

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Langzeituntersuchungen beim Tier zur Wirkung auf die Fertilität und Reproduktion wurden nicht durchgeführt. Aufgrund der Präparateigenschaften müssen Frauen im gebärfähigen Alter ebenso wie Männer während der Behandlung mit Zevalin und bis zu 12 Monate danach wirksame kontrazeptive Maßnahmen anwenden. Die Sicherheit einer Immunisierung mit Vakzinen, insbesondere lebenden Vakzinen, im Anschluss an die Behandlung mit Zevalin, wurde bislang nicht untersucht. Die Fähigkeit, eine primäre oder sekundäre humorale Immunantwort auf ein beliebiges Vakzin auszubilden, wurde ebenfalls nicht untersucht. Während der Injektion von Zevalin ist eine genaue Beobachtung von Anzeichen einer Extravasation erforderlich, um strahlungsbedingte Gewebeschädigungen zu vermeiden. Wenn Anzeichen oder Symptome einer Extravasation auftreten, sollte die Infusion sofort beendet und an einer anderen Vene wieder begonnen werden. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten sind nicht bekannt. Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt. 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Tierexperimentelle Untersuchungen zur Reproduktion wurden mit Ibritumomab-Tiuxetan nicht durchgeführt. Da IgG bekanntermaßen plazentagängig ist, und aufgrund der gleichzeitigen Anwendung radioaktiver Strahlung darf Zevalin während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden. Vor Beginn der Behandlung muss bei Frauen eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Frauen im gebärfähigen Alter und auch Männer müssen während der Behandlung mit Zevalin und bis zu 12 Monate danach eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Wenn Frauen im gebärfähigen Alter Zevalin verabreicht werden muss, ist grundsätzlich vorher eine mögliche Schwangerschaft abzuklären. Jede Frau, deren Regelblutung ausgeblieben ist, sollte bis zum Nachweis des Gegenteils als schwanger betrachtet werden. In diesen Fällen müssen alternative Behandlungsmethoden, die keine ionisierende Strahlung beinhalten, in Erwägung gezogen werden. Es ist nicht bekannt, ob Ibritumomab-Tiuxetan in die Muttermilch übergeht. Da humanes IgG in die Muttermilch übergeht und nicht klar ist, inwieweit es zu einer Resorption und Immunsuppression beim Säugling kommt, dürfen Frauen ihr Kind nicht stillen bzw. keine Muttermilch geben. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen Zevalin kann möglicherweise die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen, da über Schwindel als häufige Nebenwirkung berichtet wurde. 4.8 Nebenwirkungen Die Strahlendosis, der der Patient aufgrund der therapeutischen Exposition ausgesetzt wird, kann sekundäre Malignome und die Entwicklung vererbbarer genetischer Defekte zur Folge haben. Es ist sicherzustellen, dass die strahlungsbedingten Risiken geringer sind als die mit der Erkrankung verbundenen Risiken. Bei der Mehrzahl der Patienten muss mit dem Auftreten von unerwünschten Ereignissen gerechnet werden. Die Häufigkeit der unten aufgeführten unerwünschten Reaktionen (sehr häufig ≥ 1/10, häufig ≥1/100 bis < 1/10, gelegentlich ≥ 1/1000 bis <1/100; selten ≥ 1/10.000 bis <1/1000, sehr selten < 1/10,000) basiert auf in klinischen Prüfungen erhobenen Daten. Im Rahmen von Anwendungsbeobachtungen

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nach der Marktzulassung beobachtete unerwünschten Arzneimittelreaktionen werden an anderer Stelle beschrieben. Die unerwünschten Arzneimittelreaktionen stehen zumindest in einem möglichen Zusammenhang mit der therapeutischen Anwendung von Zevalin, die die Gabe von Rituximab und radioaktiv markiertem Zevalin einschließt. Anaphylaktische Reaktionen und Überempfindlichkeit Nach der intravenösen Verabreichung von Proteinen wurde bei weniger als 1 % der Patienten von anaphylaktischen oder sonstigen Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Medikamente für die Behandlung von Überempfindlichkeitsreaktionen wie z.B. Adrenalin, Antihistaminika und Kortikosteroide müssen für den Fall, dass es während der Verabreichung von Zevalin zu einer allergischen Reaktion kommen sollte, unmittelbar einsatzbereit zur Verfügung stehen. Hämatologische unerwünschte Reaktionen Eine hämatologische Toxizität wurde in klinischen Prüfungen sehr häufig beobachtet und ist dosislimitierend. Die mediane Zeit bis zum Erreichen der Thrombozyten- und Granulozyten-Nadire lag bei circa 60 Tagen nach Beginn der Behandlung mit Zevalin. Von Thrombozytopenien und Neutropenien 3. oder 4. Grades wurde berichtet, wobei für Thrombozytopenien die mediane Zeit bis zur Erholung bei 13 bzw. 21 Tagen und für Neutropenien bei 8 bzw. 14 Tagen lag. Infektionen In den ersten 13 Wochen nach Behandlung mit Zevalin kam es bei den Patienten sehr häufig zu Infektionen. Von Infektionen 3. und 4. Grades wurde häufig berichtet. Während der Nachbeobachtungsphase traten Infektionen häufig auf. Davon waren Infektionen 3. Grades häufig, solche 4. Grades traten gelegentlich auf. Sekundäre Malignome Im Zusammenhang mit der Zevalin-Behandlung wurde bei fünf von 211 Patienten über eine Myelodysplasie oder eine akute myeloische Leukämie (AML) berichtet. Das Risiko, eine sekundäre Myelodysplasie oder Leukämie nach der Therapie mit alkylierenden Agenzien zu entwickeln, ist allgemein bekannt. Da alle Patienten mit alkylierenden Substanzen vorbehandelt waren, geben die derzeit verfügbaren Ergebnisse nicht ausreichend Aufschluss darüber, ob und in welchem Ausmaß Zevalin das Risiko, an einer Myelodysplasie zu erkranken, erhöht. Inzidenz von unerwünschten Reaktionen nach Systemorganklassen Die untenstehende Tabelle gibt einen Überblick über die unerwünschten Reaktionen, geordnet nach Systemorganklassen: Insgesamt treten Infektionen jedweder Ursache sehr häufig auf, werden aber in der folgenden Tabelle unter dem jeweiligen spezifischen Begriff aufgelistet. Systemorganklasse Sehr häufig

(≥1/10)

Häufig (≥1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100)

Selten (≥1/10.000 bis <1/1000)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Infektion *, Sepsis *, Pneumonie *, Harnwegsinfektion, Mundsoor

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Tumorschmerzen, Myelodysplasti-sches Syndrom / Akute myeloide Leukämie *

Meningiom

Erkrankungen des Blutes und des

Thrombozytopenie, Leukozytopenie,

Febrile Neutropenie,

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Systemorganklasse Sehr häufig (≥1/10)

Häufig (≥1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100)

Selten (≥1/10.000 bis <1/1000)

Lymphsystems Neutropenie, Anämie *

Panzytopenie *, Lymphozytopenie

Erkrankungen des Immunsystems

Überempfindlich-keitsreaktionen

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Anorexie

Psychiatrische Erkrankungen

Angstzustände, Schlaflosigkeit

Erkrankungen des Nervensystems

Schwindel, Kopfschmerzen

Herzerkrankungen Tachykardie Gefäßerkrankungen Blutungen bei

Thrombozytopenie *

Intrakranielle Blutung bei Thrombozytopenie *

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Husten, Rhinitis

Erkrankungen des Gastrointestinal-trakts

Übelkeit Erbrechen, Bauchschmerzen, Diarrhö, Dyspepsie, Rachenreizungen, Obstipation

Erkrankungen der Haut und des Un-terhautzellgewebes

Hautausschlag, Pruritus

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankun-gen

Arthralgie, Myalgie, Rückenschmerzen, Nackenschmerzen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Asthenie, Pyrexie, Rigor

Schmerzen, grippeartige Symptome, Unwohlsein, peripheres Ödem, vermehrtes Schwitzen

* Im Rahmen von klinischen Prüfungen oder Anwendungsbeobachtungen nach der Marktzulassung wurde ein tödlicher Verlauf beobachtet. Zur Beschreibung einer bestimmten Reaktion und der damit zusammenhängenden Symptome und Beschwerden wurde jeweils der zutreffendste MedDRA-Term gewählt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Das Fortschreiten einer Erkrankung ist der natürliche Verlauf der Grunderkrankung.

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Anwendungsbeobachtungen nach der Marktzulassung:

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Im Rahmen der Anwendungsbeobachtungen nach der Marktzulassung wurde in seltenen Fällen über Schleimhautreaktionen einschließlich einem Stevens-Johnson-Syndrom mit tödlichem Verlauf berichtet. Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Vereinzelt wurde eine Extravasation mit nachfolgender Reaktion an der Infusionsstelle, wie Dermatitis, Desquamation und Ulzeration, berichtet. Es liegen einzelne Berichte vor, die zeigen, dass die mit Zevalin einhergehende Strahlung eine Schädigung des Gewebes in der Umgebung des Lymphoms und Komplikationen aufgrund einer Lymphom-Schwellung verursachen könnte. Da im Rahmen der therapeutischen Anwendung von Zevalin auch die Anwendung von Rituximab vorgesehen ist, sind die Produktinformationen für Rituximab ebenfalls zu beachten. 4.9 Überdosierung Überdosierungen bis zu 19,2 MBq/kg von [90Y]-markiertem Zevalin sind in klinischen Prüfungen aufgetreten. Erwartungsgemäß wurde eine hämatologische Toxizität bis Grad 3 und 4 beobachtet. Diese Toxizitäten und Überdosierungen, von den sich die Patienten erholten, waren in keinem Fall mit einem schwerwiegenden oder tödlichen Ausgang assoziiert. Ein spezifisches Antidot für den Fall einer Überdosierung mit [90Y]-markiertem Zevalin ist nicht bekannt. Als Gegenmaßnahme ist Zevalin abzusetzen und eine supportive Therapie einzuleiten, die die Gabe von Wachstumsfaktoren beinhalten kann. Falls verfügbar, sollte eine autologe Stammzellübertragung erfolgen, um die hämatologische Toxizität zu behandeln. Die Maßnahmen bei unbeabsichtigter Verabreichung des reinen radiopharmazeutischen Ausgangsprodukts Yttrium-90 sind der Produktinformation von Yttrium-90 zu entnehmen. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Verschiedene therapeutische Radiopharmazeutika ATC-Code: V10XX02 Dieses Arzneimittel wurde unter „Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen. Das bedeutet, dass es aus ethischen Gründen nicht möglich war vollständige Informationen zu diesem Arzneimittel zu erhalten. Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMEA) wird jegliche neuen Informationen, die verfügbar werden, jährlich bewerten, und falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden. Ibritumomab-Tiuxetan ist ein rekombinanter muriner IgG1-kappa monoklonaler Antikörper, der sich gegen das B-Zell-Antigen CD20 richtet. Ibritumomab-Tiuxetan bindet an das Antigen CD20, das auf der Oberfläche von malignen und normalen B-Lymphozyten lokalisiert ist. Während der B-Zellreifung wird CD20 erstmals im Vorläuferstadium der B-Lymphoblasten (Prä-B-Zellen) exprimiert und geht erst in der letzten Phase der B-Zell-Reifung während der Ausdifferenzierung zu Plasmazellen als Oberflächenmarker verloren. CD20 wird weder von der Zelloberfläche freigesetzt noch bei der Antikörperbindung internalisiert. Der konjugierte Antikörper weist eine Affinitätskonstante von circa

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17 nM zu dem CD20-Antigen auf. Das Bindungsverhalten ist sehr spezifisch und zeigt keine Kreuzreaktionen mit anderen Leukozyten oder anderem humanen Gewebe. [90Y]-markiertes Zevalin bindet spezifisch an B-Zellen, einschließlich CD20-exprimierender maligner Zellen. Das Isotop Yttrium-90 ist ein reiner β-Strahler mit einer mittleren Reichweite von circa 5 mm. Dadurch können sowohl die Zielzellen als auch benachbarte Zellen abgetötet werden. Eine Vorbehandlung mit Rituximab ist notwendig, um zirkulierende B-Zellen zu entfernen, so dass eine zielgerichtete Bestrahlung des Lymphomgewebes mit Zevalin ermöglicht wird. Rituximab wird im Vergleich zur zugelassenen Monotherapie in einer niedrigeren Dosis verabreicht. Die Behandlung mit [90Y]-markiertem Zevalin führt auch zur Depletion von normalen CD20-positiven B-Zellen. Eine Untersuchung zur Pharmakodynamik zeigte, dass es sich hierbei um einen temporären Effekt handelt. Die Erholung normaler B-Zellen setzte innerhalb von 6 Monaten ein und die mediane B-Zellzahl normalisierte sich innerhalb von 9 Monaten nach der Behandlung. Die Sicherheit und Wirksamkeit der Zevalintherapie wurde in zwei multizentrischen Studien mit insgesamt 197 Patienten überprüft. Die Zevalintherapie erfolgte in zwei Schritte (siehe 4.2). Die Wirksamkeit und Toxizität unter geändertem Therapieregime, bei dem eine geringere Aktivität von [90Y]-markiertem Zevalin zum Einsatz kam, wurde darüber hinaus in einer dritten Studie bestimmt, in die insgesamt 30 Patienten mit milder Thrombozytopenie (zwischen 100.000 und 149.000 Thrombozyten/mm3) eingeschlossen waren. Studie 1 war eine nicht vergleichende Studie an 54 Patienten mit einem rezidivierenden follikulären Lymphom, die gegen eine Rituximabbehandlung refraktär waren. Die Patienten wurden als behandlungsrefraktär angesehen, wenn die letzte vorhergehende Rituximabbehandlung nicht zu einer kompletten oder partiellen Remission geführt hatte, oder wenn die Zeit bis zur Krankheitsprogression (Time to Progression, TTP) kürzer als 6 Monaten war. Das primäre Zielkriterium der Studie hinsichtlich Wirksamkeit war die Gesamtansprechrate (Overall Response Rate, ORR), die unter Anwendung der International-Workshop-Response-Kriterien (IWRC) bestimmt wurde. Sekundäre Zielkriterien umfassten die Zeit bis zur Progression (TTP) sowie die Ansprechdauer. In einer Sekundäranalyse wurde das objektive Ansprechen unter der Zevalintherapie mit dem unter der letzten vorausgegangenen Rituximabbehandlung verglichen: Die mediane Remissionsdauer nach der Zevalintherapie betrug 6 versus 4 Monate. Tabelle 1 fasst die Wirksamkeitsdaten dieser Studie zusammen. Studie 2 war eine randomisierte, kontrollierte, multizentrische Studie, die die Zevalintherapie mit der Rituximabbehandlung verglich. Die Studie wurde an 143 Patienten mit rezidivierten oder refraktären niedrig malignen oder follikulären Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) oder transformierten B-Zell-NHL durchgeführt. Insgesamt 73 Patienten erhielten die Zevalintherapie, und 70 Patienten wurden mit 4 intravenösen Infusionen von 375 mg/m2 Rituximab jeweils im Abstand von einer Woche behandelt. Das primäre Zielkriterium der Studie hinsichtlich Wirksamkeit war die Bestimmung der Gesamtansprechrate (ORR) anhand der IWRC (siehe Tabelle 1). Die Gesamtansprechrate war signifikant höher (80% vs. 56%, p = 0.002) bei Patienten, die mit der Zevalintherapie behandelt wurden. Die sekundären Zielkriterien, Remissionsdauer und Zeit bis zur Progression, waren nicht signifikant verschieden zwischen beiden Behandlungsgruppen.

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Tabelle 1. Zusammenfassung der Wirksamkeitsdaten1

Studie 1 Studie 2

Zevalin- therapie n = 54

Zevalin- therapie n = 73

Rituximab

n = 70 Gesamtansprechrate (%) 74 80 56 Rate kompletter Remissionen (%) 15 30 16

CRu-Rate2 (%) 0 4 4 Mediane Remissionsdauer3,4 (Monate) [Bereich5]

6,4 [0,5-24,9+]

13,9 [1,0-30,1+]

11,8 [1,2-24,5]

Mediane TTP3,6

(Monate) [Bereich5]

6,8 [1,1-25,9+]

11,2 [0,8-31,5+]

10,1 [0,7-26,1]

1IWRC: International-Workshop-Response-Kriterien 2CRu: Unbestätigte komplette Remission 3Geschätzt mit beobachtetem Bereich. 4Remissionsdauer: Intervall zwischen dem Eintritt der Remission und dem Fortschreiten der Erkrankung. 5“+” bezeichnet eine anhaltende Remission. 6TTP (Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung): Intervall zwischen der ersten Infusion und dem Fortschreiten der Erkrankung.

Studie 3 war eine nicht vergleichende Studie bei 30 Patienten mit rezidivierten oder refraktären niedrig malignen, follikulären oder transformierten B-Zell-NHL, die eine milde Thrombozytopenie (zwischen 100.000 und 149.000 Thrombozyten/mm3) aufwiesen. Von der Studie wurden Patienten mit ≥ 25% Knochenmarkinfiltration durch das Lymphom und/oder verminderter Knochenmarkreserve ausgeschlossen. Eine verminderte Knochenmarkreserve wurde bei Patienten angenommen, wenn sie einen der folgenden Faktoren aufwiesen: Vorangegangene myeloablative Therapie mit Stammzelltransplantation, vorangegangene externe Strahlentherapie von mehr als 25% des aktiven Knochenmarks, eine Thrombozytenzahl <100.000 Zellen/mm3 oder eine Zahl neutrophiler Granulozyten <1,500 Zellen/mm3. In dieser Studie wurde ein geändertes Zevalin-Regime mit einer geringeren [90Y]-Zevalin-Aktivität pro Körpergewicht (11 MBq/kg) angewandt. Objektive, dauerhafte klinische Remissionen wurden beobachtet [67% ORR (95% Konfidenzintervall: 48-85%), mediane Remissionsdauer: 11,8 Monate (Bereich: 4-17 Monate)]; die Behandlung war mit einer höheren Inzidenz hämatologischer Toxizität als in Studie 1 und 2 verbunden (siehe 4.8). 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Bei Patienten, die i.v.-Infusionen von 250 mg/m2 Rituximab, gefolgt von i.v.-Injektionen von 15 MBq/kg [90Y]-markiertem Zevalin erhielten, lag die mittlere effektive Halbwertszeit von [90Y]-markiertem Zevalin im Serum bei 28 h. Da Yttrium-90 mit Ibritumomab-Tiuxetan einen stabilen Komplex bildet, entspricht die Biodistribution des Radionuklids der Biodistribution des Antikörpers. Die Strahlung durch die aus Yttrium-90 emittierten Betapartikel tritt im Radius von 5 mm um das Isotop auf.

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5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Nicht-klinische Daten aus Toxizitätsuntersuchungen zur Einmal- und Mehrfachgabe ergaben keine Hinweise auf spezielle Gefahren für den Menschen. Die aus Biodistributionsuntersuchungen von mit [90Y]- oder [111In]-markiertem Ibritumomab-Tiuxetan behandelten Mäusen abgeleitete geschätzte humane Strahlendosis erlaubte die Vorhersage einer akzeptablen Strahlungsexposition von gesundem menschlichen Gewebe und einer nur begrenzten Strahlenbelastung von Skelett und Knochenmark. Der Chelatbildner Tiuxetan bildet einen stabilen Komplex mit den Radioisotopen Yttrium-90 und Indium-111 und nur ein vernachlässigbarer radiolysebedingter Zerfall des markierten Antikörpers ist zu erwarten. Toxizitätsuntersuchungen zur Einmal- und Mehrfachgabe der nicht-radioaktiven Substanz bei Cynomolgus-Affen ergaben keinen Hinweis auf weitere Risiken als die zu erwartende B-Zellverminderung, die sich aus der alleinigen Anwendung von Ibritumomab-Tiuxetan oder der Kombinationsbehandlung mit Rituximab ergibt. Untersuchungen zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität wurden nicht durchgeführt (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6). Untersuchungen zum mutagenen und karzinogenen Potential von Zevalin wurden nicht durchgeführt. Aufgrund der von der Radiomarkierung ausgehenden Exposition gegenüber ionisierender Strahlung ist von einem Risiko mutagener und karzinogener Wirkungen auszugehen. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Ibritumomab-Tiuxetan-Durchstechflasche:

Natriumchlorid Wasser für Injektionszwecke

Natriumacetat-Durchstechflasche:

Natriumacetat Wasser für Injektionszwecke

Formulierungspuffer-Durchstechflasche: Humanalbumin-Lösung Natriumchlorid Dinatriumhydrogenphosphat 12 H2O Natriumhydroxid Kaliumdihydrogenphosphat Kaliumchlorid Pentetsäure Salzsäure, verdünnt Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 12 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Zwischen Zevalin und Infusionssystemen wurden keinerlei Inkompatibilitäten beobachtet.

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6.3 Dauer der Haltbarkeit 3 Jahre. Es wird empfohlen, die Zubereitung unmittelbar nach der Radiomarkierung zu verwenden. Unter lichtgeschützter Lagerung der zubereiteten Lösung bei 2 °C – 8 °C konnte über 8 Stunden eine chemische und physikalische Stabilität nachgewiesen werden. 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Im Kühlschrank lagern (2°C – 8°C). Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Lagerungsbedingungen des radiomarkierten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3. Die Lagerung sollte in Übereinstimmung mit den nationalen Anforderungen für radioaktive Stoffe erfolgen. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses 2 ml Ibritumomab-Tiuxetan-Lösung in einer Durchstechflasche (Typ I-Glas) mit einem Gummistopfen (teflonbeschichtetes Bromobutyl) 2 ml Natriumacetatlösung in einer Durchstechflasche (Typ I-Glas) mit einem Gummistopfen (teflonbeschichtetes Bromobutyl) 10 ml einer Formulierungspufferlösung in einer Durchstechflasche (Typ I-Glas) mit einem Gummistopfen (teflonbeschichtetes Bromobutyl) Eine leere 10 ml Reaktionsflasche (Typ I-Glas) mit einem Gummistopfen (teflonbeschichtetes Bromobutyl) Packungsgröße: 1 Kit 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung Zubereitung Auf eine aseptische Herstellungstechnik und das Einhalten von Vorsichtsmaßnahmen für den Umgang mit radioaktiven Materialien ist zu achten. Bei der Herstellung und während der Bestimmung der radiochemischen Reinheit von [90Y]-markiertem Zevalin sollten wasserdichte Handschuhe getragen werden. Anweisungen zur Herstellung siehe Abschnitt 12. Strahlenschutz Die nationalen gesetzlich vorgeschriebenen Strahlenschutzmaßnahmen sind einzuhalten, da die Verabreichung von Radiopharmaka andere Personen wegen externer Strahlung oder Kontamination durch Urinspritzer, Erbrochenes usw. gefährden kann.

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Entsorgung Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen. Kontaminiertes Material muss wie radioaktiver Abfall über die vorgeschriebenen Wege entsorgt werden. 7. INHABER DER ZULASSUNG Bayer Schering Pharma AG 13342 Berlin Deutschland 8. ZULASSUNGSNUMMER EU/1/03/264/001 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG Datum der Zulassung: 16. Januar 2004 10. STAND DER INFORMATION 11. DOSIMETRIE Yttrium-90 zerfällt durch die Emission energiereicher Betapartikel, wobei die physikalische Halbwertszeit bei 64,1 Stunden (2,67 Tagen) liegt. Bei dem Produkt des radioaktiven Zerfalls handelt es sich um stabiles Zirkonium-90. Die Reichweite (χ90) der Betastrahlung von Yttrium-90 beträgt im Gewebe 5 mm. Untersuchungen zur geschätzten absorbierten Strahlendosis wurden durchgeführt mit Hilfe der quantitativen Bildgebung mit Zevalin, welches mit dem Gammastrahler Indium-111 markiert wurde, Blutproben, und der MIRDOSE3-Software. Die Dosis zur Bildgebung von [111In]-markiertem Zevalin wurde immer unmittelbar nach einer Infusion mit Rituximab verabreicht, welches in einer Dosierung von 250 mg/m² zur Depletion der peripheren CD20-positiven Zellen und zur Optimierung der Biodistribution appliziert wurde. Nach der Gabe von [111In]-markiertem Zevalin wurden Ganzkörperscans an bis zu acht verschiedenen Zeitpunkten durchgeführt, bei denen Bilder sowohl von anterior als auch von posterior angefertigt wurden. Blutproben zur Berechnung der Verweilzeit im roten Knochenmark wurden ebenfalls an bis zu acht verschiedenen Zeitpunkten abgenommen. Auf der Grundlage der Dosimetrieuntersuchungen mit [111In]-markiertem Zevalin wurde die geschätzte Strahlendosis für einzelne Organe nach der Verabreichung von [90Y]-markiertem Zevalin bei Aktivitäten von 15 MBq/kg und 11 MBq/kg entsprechend der Medical Internal Radiation Dosimetry (MIRD) berechnet (Tabelle 2). Die geschätzten absorbierten Strahlendosen für gesunde Organe lagen deutlich unterhalb der anerkannten oberen Sicherheitsgrenzen. Die individuellen Dosimetrie-Ergebnisse der Patienten hatten keinen Vorhersagewert für die Toxizität des [90Y]-markierten Zevalins.

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Tabelle 2

Geschätzte absorbierte Strahlendosis durch [90Y]-Zevalin

[90Y]-Zevalin mGy/MBq Organ Median Varianzbreite Milz1 9,4 1,8 – 20,0

Leber1 4,8 2,9 – 8,1

Untere Dickdarmwand1 4,7 3,1 – 8,2

Obere Dickdarmwand1 3,6 2,0 – 6,7

Herzwand1 2,9 1,5 – 3,2

Lungen1 2,0 1,2 – 3,4

Hoden1 1,5 1,0 - 4,3

Dünndarm1 1,4 0,8 – 2,1

Rotes Knochenmark2 1,3 0,7 – 1,8

Harnblasenwand3 0,9 0,7 – ,1,3

Knochenoberfläche2 0,9 0,5 – 1,2

Ovarien3 0,4 0,3 – 0,5

Uterus3 0,4 0,3 – 0,5

Nebenniere3 0,3 0,2 – 0,5

Gehirn3 0,3 0,2 – 0,5

Brustdrüsen3 0,3 0,2 – 0,5

Gallenblasenwand3 0,3 0,2 – 0,5

Muskeln3 0,3 0,2 – 0,5

Pankreas3 0,3 0,2 – 0,5

Haut3 0,3 0,2 – 0,5

Magen3 0,3 0,2 – 0,5

Thymus3 0,3 0,2 – 0,5

Schilddrüse3 0,3 0,2 – 0,5

Nieren1 0,1 0,0 – 0,3

Gesamtkörper3 0,5 0,4 – 0,7 1 Organ-ROI (Region of Interest) 2 Sacrum-ROI 3 Gesamtkörper-ROI

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12. ANWEISUNGEN ZUR ZUBEREITUNG VON RADIOAKTIVEN ARZNEIMITTELN Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen. Bevor mit der Zubereitung begonnen wird, sind die gesamten Anweisungen sorgfältig durchzulesen. Auf eine aseptische Herstellungstechnik und das Einhalten von Vorsichtsmaßnahmen für den Umgang mit radioaktiven Materialien ist zu achten. Bei der Herstellung und während der Bestimmung der radiochemischen Reinheit von [90Y]-markiertem Zevalin sollten wasserdichte Handschuhe getragen werden. Eigenschaften von Yttrium-90 • Als Minimalanforderung werden die folgenden Eigenschaften von Yttrium-90 empfohlen: Konzentration der Radioaktivität zum Zeitpunkt der Verabreichung

1,67 bis 3,34 GBq/ml

Gesamte extrahierbare Aktivität, die zum Anwendungszeitpunkt zur Verfügung steht

≥ 1,48 GBq, entsprechend 0,44 ml bis 0,89 ml Yttrium-90-Lösung

HCl-Konzentration 0,035-0,045 M Chloridnachweis Positiv Yttriumnachweis Positiv Radiochemische Reinheit der Yttrium-90-Chloridlösung

≥ 95% freies ionisches Yttrium-90

Bakterielle Endotoxine ≤ 150 EU/ml Sterilität Kein Wachstum Radionuklidreinheit Strontium-90-Gehalt

≤ 0,74 MBq Strontium-90 / 37 GBq Yttrium-90

Metallverunreinigungen Metalle gesamt* ≤ 50 ppm Metalle einzeln* Jeweils ≤ 10 ppm * Die zu untersuchenden Metalle sind vom speziellen Herstellungsverfahren abhängig. Die Prüfung auf diese Metalle kann durch Prozessvalidierung oder als Freigabeuntersuchung durchgeführt werden.

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• Weitere Untersuchungen, die möglicherweise für eine Eignungsbeurteilung erforderlich sind:

Prozess-spezifische Verunreinigungen: Organischer Kohlenstoff insgesamt (z.B. organische Chelatbildner)

Unterhalb der Nachweisgrenze*

Produktionsabfälle (z.B. Ammoniak, Nitrat) Unterhalb der Nachweisgrenze* Alpha-Verunreinigungen insgesamt Unterhalb der Nachweisgrenze* Sonstige Beta-Verunreinigungen insgesamt (außer Strontium-90)

Unterhalb der Nachweisgrenze*

Gamma-Verunreinigungen insgesamt Unterhalb der Nachweisgrenze* * Muss als Freigabeuntersuchung enthalten sein oder durch Prozessvalidierung kontrolliert werden, falls der Wert oberhalb der Bestimmungsgrenze liegt. Anleitung für die Radiomarkierung von Zevalin mit Yttrium-90: Für die Herstellung von [90Y]-markiertem Zevalin muss steriles, pyrogenfreies Yttrium-90-Chlorid der oben genannten Qualität verwendet werden. Vor der Radiomarkierung ist der gekühlte Zevalin-Kit auf Raumtemperatur (25°C) zu bringen. Sämtliche Gummistopfen der Durchstechflaschen und der Yttrium-90-Chlorid-Flasche müssen mit einem geeigneten alkoholgetränkten Tupfer desinfiziert werden und anschließend an der Luft trocknen. Stellen Sie die leere Durchstechflasche (Reaktionsflasche) des Kits in eine geeignete Abschirmung (bleiummanteltes Plastik). Schritt 1: Geben Sie die Natriumacetatlösung in die Reaktionsflasche Geben Sie die Natriumacetatlösung mit Hilfe einer sterilen 1-ml-Spritze in die leere Reaktionsflasche. Das Volumen der zugefügten Natriumacetatlösung entspricht dem 1,2-fachen Volumen des in Schritt 2 beizufügenden Yttrium-90-Chlorids. Schritt 2: Geben Sie Yttrium-90-Chlorid in die Reaktionsflasche Geben Sie unter aseptischen Bedingungen mit einer sterilen 1-ml-Spritze 1500 MBq des Yttrium-90-Chlorids in die Reaktionsflasche, die bereits die in Schritt 1 eingefüllte Natriumacetatlösung enthält. Mischen Sie vollständig durch Benetzen der gesamten Innenoberfläche der Reaktionsflasche. Das Mischen sollte durch ein langsames Kippen der Flasche oder durch Rollen erfolgen; heftiges Schütteln mit Schaumbildung sollte vermieden werden. Schritt 3: Geben Sie die Ibritumomab-Tiuxetan-Lösung in die Reaktionsflasche Geben Sie mit einer sterilen 2- bis 3-ml-Spritze 1,3 ml Ibritumomab–Tiuxetan-Lösung in die Reaktionsflasche. Mischen Sie vollständig durch Benetzen der gesamten Innenoberfläche der Reaktionsflasche. Das Mischen sollte durch ein langsames Kippen der Flasche oder durch Rollen erfolgen; heftiges Schütteln mit Schaumbildung sollte vermieden werden. Die Mischung aus Yttrium-90-Chlorid, Natriumacetat- und Ibritumomab-Tiuxetan-Lösung muss nun bei Raumtemperatur fünf Minuten lang inkubieren. Eine Inkubationszeit von mehr als sechs Minuten bzw. weniger als vier Minuten führt zu einer inadäquaten Radioinkorporation. Schritt 4: Geben Sie den Formulierungspuffer in die Reaktionsflasche Entnehmen Sie mit einer sterilen 10-ml Spritze mit einer großkalibrigen Kanüle (18-20 G) den Formulierungspuffer.Füllen Sie den Inhalt der Reaktionsflasche auf ein Gesamtvolumen von 10 ml auf.

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Geben Sie nach der 5-minütigen Inkubationszeit den Formulierungspuffer in die Reaktionsflasche und beenden Sie damit die Inkubation. Entnehmen Sie unmittelbar vor dieser Zugabe ein entsprechendes Volumen Luft aus der Reaktionsflasche, um einen Druckausgleich herbeizuführen. Lassen Sie die Formulierungspufferlösung vorsichtig an der Wand der Reaktionsflasche entlang einfließen. Die Mischung darf nicht geschüttelt und eine Schaumbildung muss vermieden werden. Schritt 5: Prüfen Sie die [90Y]-markierte Zevalin-Lösung auf ihre spezifische Radioaktivität Die radiochemische Reinheit der radioaktiv markierten Lösung ist gewährleistet, wenn mehr als 95% Yttrium-90 am monoklonalen Antikörper gebunden sind. Vor der Verabreichung an den Patienten muss die prozentuale Radioinkorporation des zubereiteten, [90Y]-radiomarkierten Zevalin nach untenstehender Verfahrensweise überprüft werden. Achtung: Die maximale Patientendosis von 1200 MBq darf nicht überschritten werden. Anleitung für die Bestimmung der prozentualen Radioinkorporation Der Radioinkorporationstest zur Bestimmung der radiochemischen Reinheit wird mittels einer Dünnschichtchromatographie (Instant Thin Layer Chromatography = ITLC) nach folgender Vorgehensweise durchgeführt. Benötigtes Material, das nicht im Zevalin-Kit enthalten ist: - Entwicklungskammer für die Chromatographie - Mobile Phase: 9 mg/ml (0,9%) Natriumchlorid-Lösung, Bakteriostatikum-frei - ITLC Streifen (z. B. ITLC Kieselsäuregel (SG) Platten Art. Nr. 61885, Gelman Sciences, Ann Arbor, Michigan, USA oder gleichwertiges Alternativmaterial; Abmessungen: 0,5 cm x 6 cm, Startpunkt: 1,4 cm, Schnittlinie: 3,5 cm, Fließmittelfront: 5,4 cm) - Szintillationsröhrchen - Flüssig-Szintillationszähler-(Liquid Scintillation Counting = LSC)-Cocktail (z. B. Ultima Gold, Katalognummer 6013329, Packard Instruments, USA oder gleichwertiges Alternativmaterial) Testverfahren: 1.) Geben Sie circa 0,8 ml 0,9%ige Natriumchlorid-Lösung in die Entwicklungskammer und vergewissern Sie sich, dass die Flüssigkeit unterhalb der 1,4-cm Startpunktmarkierung auf dem ITCL-Streifen steht. 2.) Geben Sie mit einer 1-ml Insulinspritze mit einer 25- bis 26-G-Kanüle einen hängenden Tropfen (7-10 µl) [90Y]-markierten Zevalins auf den Startpunkt des ITLC-Streifens. Betropfen Sie immer nur einen Streifen und bearbeiten Sie insgesamt drei ITLC-Streifen. Vor der Applikation von [90Y]-markiertem Zevalin auf die ITLC-Streifen kann eine Verdünnung (1:100) erforderlich sein. 3.) Geben Sie den ITLC-Streifen in die Entwicklungskammer und lassen Sie die Fließmittelfront die 5,4 cm-Markierung passieren. 4.) Nehmen Sie den ITLC-Streifen aus der Kammer und schneiden Sie ihn an der 3,5 cm-Schnittlinie durch. Geben Sie jede Hälfte in ein separates Szinitillationsröhrchen und fügen Sie 5 ml Szintillationszähler-(LSC)-Cocktail in jedes Röhrchen hinzu (z.B. Ultima Gold, Katalog-Nr. 6013329, Packard Instruments, USA oder gleichwertiges Alternativmaterial). Jedes Röhrchen wird mit einem Beta-Zähler oder einem anderen entsprechenden Zählgerät über eine Minute gemessen (Counts per Minute = CPM). Dokumentieren Sie die um die Hintergrundswerte korrigierten Nettowerte. 5.) Berechnen Sie die durchschnittliche radiochemische Reinheit (Radiochemical Purity = RCP) wie folgt: 6.) Durchschnittliche RCP (in %) = Netto-CPM der unteren Hälfte x 100

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Netto-CPM der oberen Hälfte + Netto-CPM der unteren Hälfte

7.) Wenn die durchschnittliche radiochemische Reinheit kleiner als 95% ist, darf das Arzneimittel nicht verabreicht werden.

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ANHANG II A. HERSTELLER DES WIRKSTOFFS BIOLOGISCHEN

URSPRUNGS UND INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST

B. BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS

INVERKEHRBRINGEN C. SPEZIFISCHE AUFLAGEN, DIE VOM INHABER DER

GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN ZU ERFÜLLEN SIND

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A. HERSTELLER DES WIRKSTOFFS BIOLOGISCHEN URSPRUNGS UND INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST

Name und Anschrift des Herstellers des Wirkstoffs biologischen Ursprungs Biogen IDEC, Inc. 14 Cambridge Center Cambridge, MA 02142 USA Name und Anschrift des Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist Bayer Schering Pharma AG Müllerstraße 178 13342 Berlin DEUTSCHLAND B. BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN • BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN

GEBRAUCH, DIE DEM INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN AUFERLEGT WERDEN

Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, Abschnitt 4.2). • BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN HINSICHTLICH DER SICHEREN

UND WIRKSAMEN ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS Nicht zutreffend. C. SPEZIFISCHE AUFLAGEN, DIE VOM INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS

INVERKEHRBRINGEN ZU ERFÜLLEN SIND Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen hat innerhalb der vorgegebenen Zeit das folgende Studienprogramm abzuschließen, dessen Ergebnisse die Grundlage für den jährlichen Bewertungsbericht zum Nutzen-Risiko-Verhältnis bilden.

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Gebiet Beschreibung Einreich-

datum

Klinische Aspekte

Laufende Bayer Schering Pharma-Studie 304820

In der Studie werden Wirksamkeit und Sicherheit der Folgebehandlung mit 90Y-Ibritumomab Tiuxetan gegenüber keiner weiteren Behandlung bei Patienten mit follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom im Stadium III oder IV, die eine teilweise oder vollständige Remission nach First-Line-Chemotherapie erreicht haben, untersucht. Es handelt sich um eine prospektive multizentrische randomisierte klinische Phase-III-Studie. Wirksamkeitsergebnisse (progressions-freies Überleben) sind 2 Jahre nach Aufnahme des letzten Patienten, die voraussichtlich 2006 erfolgen soll, verfügbar. Aus statistischen Gründen können Zwischenanalysen zur Wirksamkeit nicht durchgeführt werden. Medizinische Sicherheitsüberprüfungen werden jährlich vorgenommen. Der Prüfplan ist auf Anfrage erhältlich.

Der Abschluss-bericht wird bis zum 31.12.2007 vorgelegt.

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ANHANG III

ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE

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A. ETIKETTIERUNG

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ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Zevalin 1,6 mg/ml Kit für ein radioaktives Arzneimittel zur Infusion Ibritumomab-Tiuxetan 2. WIRKSTOFF(E) 1 ml enthält Ibritumomab*-Tiuxetan 1,6 mg je ml Eine Durchstechflasche enthält 3,2 mg Ibritumomab-Tiuxetan *gentechnisch aus einer Ovarialzelllinie des Chinesischen Hamsters (CHO) hergestellt und an den Chelatbildner MX-DTPA konjugiert 3. SONSTIGE BESTANDTEILE 4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT Kit für die radiopharmazeutische Zubereitung einer Infusionslösung (in Durchstechflaschen): 3,2 mg Ibritumomab-Tiuxetan in Natriumchloridlösung 2 ml Natriumacetatlösung 10 ml Formulierungspufferlösung: Humanalbumin-Lösung, Natriumchlorid, Dinatriumhydrogenphosphat 12 H2O, Natriumhydroxid, Kaliumdihydrogenphosphat, Kaliumchlorid, Pentetsäure, verdünnte Salzsäure, Wasser für Injektionszwecke Leeres Reaktionsgefäß (10 ml) 5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG Vor der intravenösen Anwendung muss Yttrium-90 zugegeben werden. Zubereitungs- und Anwendungsanleitung siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Yttrium-90. 6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND

NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. 7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH Die Anwendung darf nur durch autorisiertes Personal erfolgen.

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8. VERFALLDATUM Verwendbar bis {MM/JJJJ} Es wird empfohlen, die Zubereitung unmittelbar nach der Radiomarkierung zu verwenden. Unter lichtgeschützter Lagerung der zubereiteten Lösung bei 2 °C – 8 °C konnte über 8 Stunden eine chemische und physikalische Stabilität nachgewiesen werden. 9. BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE Bei 2°C – 8°C lagern (im Kühlschrank). Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. 10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE

BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS Bayer Schering Pharma AG, 13342 Berlin, Deutschland 12. ZULASSUNGSNUMMER EU/1/03/264/001 13. CHARGENBEZEICHNUNG Ch.-B: {Nummer} 14. VERKAUFSABGRENZUNG Verschreibungspflichtig 15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH 16. INFORMATION IN BRAILLE-SCHRIFT

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MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN (DURCHSTECHFLASCHE) 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG Zevalin 1,6 mg/ml i.v. Ibritumomab-Tiuxetan-Lösung 2. HINWEISE ZUR ANWENDUNG 3. VERFALLDATUM Verw. bis {MM/JJJJ} 4. CHARGENBEZEICHNUNG Ch.-B.: {Nummer} 5. INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN 3,2 mg/2 ml 6. WEITERE ANGABEN

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MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN (DURCHSTECHFLASCHE) 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG Zevalin 1,6 mg/ml i.v. Natriumacetatlösung 2. HINWEISE ZUR ANWENDUNG 3. VERFALLDATUM Verw. bis {MM/JJJJ} 4. CHARGENBEZEICHNUNG Ch.-B: {Nummer} 5. INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN 2 ml 6. WEITERE ANGABEN

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MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN (DURCHSTECHFLASCHE) 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG Zevalin 1,6 mg/ml i.v. Formulierungspufferlösung 2. HINWEISE ZUR ANWENDUNG 3. VERFALLDATUM Verw. bis {MM/JJJJ} 4. CHARGENBEZEICHNUNG Ch.-B: {Nummer} 5. INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN 10 ml 6. WEITERE ANGABEN

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MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN (DURCHSTECHFLASCHE) 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG Zevalin 1,6 mg/ml i.v. Reaktionsgefäß 2. HINWEISE ZUR ANWENDUNG 3. VERFALLDATUM Verw. {MM/JJJJ} 4. CHARGENBEZEICHNUNG Ch-B: {Nummer} 5. INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN Leer 6. WEITERE ANGABEN

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B. PACKUNGSBEILAGE

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GEBRAUCHSINFORMATION: INFORMATION FÜR DEN ANWENDER

Zevalin 1,6 mg/ml Kit für ein radioaktives Arzneimittel zur Infusion Ibritumomab-Tiuxetan

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Ihnen dieses Arzneimittel verabreicht wird. - Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen. - Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker - Wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie

Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind, informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker.

Diese Packungsbeilage beinhaltet: 1. Was ist Zevalin und wofür wird es angewendet? 2. Was müssen Sie vor der Verabreichung von Zevalin beachten? 3. Wie ist Zevalin anzuwenden? 4. Welche Nebenwirkungen sind möglich? 5. Wie ist Zevalin aufzubewahren? 6. Weitere Informationen 1. WAS IST ZEVALIN UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET? Zevalin wird als Kit für die Zubereitung von mit Yttrium-90-markiertem Ibritumomab-Tiuxetan angeboten. Zevalin gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, den so genannten selektiven monoklonalen Antikörpern, die an bestimmte Zellen des Körpers binden. Es wird als Lösung in einem Kit bestehend aus vier Flaschen angeboten. Es wird zusammen mit der radioaktiven Substanz Yttrium verabreicht, die Zevalin eine geringe Radioaktivität verleiht, welche dann in den Zielzellen zur Wirkung kommt. Zevalin wird zur Behandlung von Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphomen verwendet, einer bösartigen Erkrankung bestimmter weißer Blutzellen, der so genannten Lymphozyten. Zevalin wird eingesetzt, wenn eine frühere Behandlung keinen Erfolg gezeigt hat oder nicht mehr wirkt. Die Lymphozyten sind normalerweise an der körpereigenen Abwehr von Krankheiten beteiligt. Patienten mit einem Non-Hodgkin-Lymphom produzieren zu viele abnorme Lymphozyten, die ihre Funktion nicht ordnungsgemäß erfüllen und die gesunde Zellen im Knochenmark, wo die meisten neuen Blutzellen gebildet werden, und im Blut verdrängen können. Mögliche Folgen sind Infektionen, Anämie (Blutarmut), Blutergüsse, starke Blutungen oder sogar Organversagen. Darüber hinaus können erkrankungsbedingt auch die Lymphknoten und andere Organe wie Leber und Milz vergrößert sein. Bei der Zevalin-Therapie handelt es sich um eine zielgerichtete Behandlung, bei der sich Zevalin an die abnormen weißen Blutzellen heftet. Nach Kopplung mit der radioaktiven Substanz Yttrium transportiert Zevalin geringe Mengen radioaktiver Strahlung zu den Stellen des abnormen Zellwachstums und zerstört die entarteten Zellen. Bevor Ihnen Zevalin selbst verabreicht wird, erhalten Sie ein anderes Arzneimittel mit der Bezeichnung Rituximab. Informieren Sie sich bitte anhand der Packungsbeilage von Rituximab auch über die entsprechende Behandlung und die möglichen Wirkungen von Rituximab.

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2. WAS MÜSSEN SIE VOR DER VERABREICHUNG VON ZEVALIN BEACHTEN? ZEVALIN DARF NICHT ANGEWENDET WERDEN,

• wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen Ibritumomab-Tiuxetan, Yttriumchlorid, Rituximab, andere Eiweiße aus Mäusen oder einen der sonstigen Bestandteile von Zevalin sind. Siehe dazu die in Abschnitt 6 aufgeführte Liste der Bestandteile.

• wenn Sie schwanger sind oder möglicherweise schwanger sein könnten. Zevalin darf bei Ihnen nicht angewendet werden, wenn Sie schwanger sind; siehe dazu auch die ausführlichen Angaben im Abschnitt „Vorsichtsmaßnahmen im Zusammenhang mit einer möglichen Schwangerschaft“.

• wenn Sie stillen. Zevalin darf bei Ihnen nicht angewendet werden, wenn Sie stillen; siehe dazu auch die ausführliches Angaben im Abschnitt „Stillen“. Informieren Sie in diesem Fall Ihren Arzt.

Informieren Sie bitte Ihren Arzt, wenn Sie der Ansicht sind, dass etwas davon auf Sie zutrifft.

BESONDERE VORSICHT BEI DER ANWENDUNG VON ZEVALIN IST ERFORDERLICH: Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie bei sich Abgeschlagenheit, häufige Infektionen, stärkere Blutungen als gewöhnlich nach Verletzungen oder Fieber feststellen. Die meisten der mit Zevalin behandelten Patienten erfahren eine starke Verringerung der Zahl der Blutzellen, die sich nach der Behandlung erst nach einiger Zeit wieder normalisiert. Wenn Sie Zevalin innerhalb von 4 Monaten nach einer anderen Chemotherapie erhalten, die das Arzneimittel Fludarabin beinhaltete, besteht bei Ihnen unter Umständen ein höheres Risiko für eine Verminderung der Blutzellzahl. Wenn Sie besonders dazu neigen, solche Symptome zu entwickeln, die unter Umständen lebensbedrohlich sein können, dann sollte Ihnen Zevalin nicht verabreicht werden. In einigen Fällen kann eine besonders sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung von Seiten Ihres Arztes erforderlich sein, ob bei Ihnen Zevalin angewendet werden kann:

• wenn mehr als ein Viertel Ihres Knochenmarks bösartige, krankhaft veränderte Zellen enthält.

• wenn ein Viertel oder mehr Ihres Knochenmarks einer früheren äußerlichen Strahlenbehandlung (eine Form der Radiotherapie) ausgesetzt war.

• wenn die Zahl der Blutplättchen bei Ihnen geringer als 100.000/mm3 und die der weißen Blutzellen geringer als 1.500/mm3 ist.

• wenn Sie zuvor eine Knochenmarktransplantation oder Stammzellenbehandlung erhalten haben.

Falls der Behandlung mit Zevalin eine andere Antikörperbehandlung vorausging, ist das Risiko einer Überempfindlichkeitsreaktion (Allergie) erhöht. Um dieses Risiko abschätzen zu können, kann bei Ihnen ein Test auf spezielle Antikörper erforderlich werden. Ihr Arzt wird Ihnen sagen, ob dies auf Sie zutrifft. Teilen Sie Ihrem Arzt nach einer Zevalinbehandlung mit, dass Sie mit Zevalin behandelt wurden, insbesondere wenn er eine Behandlung mit einem anderen Antikörper plant. Dadurch können eventuell mögliche allergische Reaktionen (Hypersensitivität) verhindert werden.

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Während oder nach einer Behandlung mit Rituximab kann es zu schweren Infusionsreaktionen kommen. Rituximab ist das Arzneimittel, das Ihnen an Tag 1 oder direkt vor der Behandlung mit Zevalin verabreicht wird (siehe 3, „Wie ist Zevalin anzuwenden“?). Die mit einer solchen Infusionsreaktion verbundenen Symptome können Schmerzen in der Brust, Herzversagen, Herzinfarkt, Atembeschwerden, schwere Atemnot, Bronchospasmus, Ansammlung von Gewebsflüssigkeit, die eine Schwellung meist im Gesicht zur Folge hat (Angioödem), Hitzewallungen, Absinken des Blutdrucks sein. Wenn bei Ihnen derartige Symptome auftreten, informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt. Das Auftreten derartiger infusionsbedingter Symptome während oder nach der Behandlung mit Zevalin ist weniger häufig und weniger schwerwiegend. Wenn Sie während oder nach der Behandlung mit Zevalin eine Haut- und Schleimhautreaktion an sich feststellen, setzen Sie unverzüglich Ihren Arzt davon in Kenntnis, da in seltenen Fällen berichtet wurde, dass sich solche Reaktionen zu schwerwiegenden Fällen mit möglicher Todesfolge entwickelt haben. Derartige Reaktionen können innerhalb von Tagen bis Monaten nach der Gabe von Zevalin und/oder Rituximab auftreten. Wenn Sie eine Reaktion Ihrer Haut- und Schleimhaut feststellen, sollte Ihr Arzt Ihnen keine Bestandteile der Zevalin-Therapie mehr verabreichen. Die Sicherheit einer Immunisierung mit Vakzinen (Impfstoffen), insbesondere lebenden Vakzinen, im Anschluss an die Behandlung mit Zevalin, wurde bislang nicht untersucht. Die Fähigkeit des Körpers, eine Immunantwort auf ein beliebiges Vakzin auszubilden, wurde ebenfalls nicht untersucht. Wenn Sie während der Behandlung mit Zevalin Schmerzen, Brennen, Stechen oder eine andere Reaktion an der Infusionsstelle bemerken, informieren Sie Ihren Arzt. Er wird die Infusion sofort beenden und unter Verwendung einer anderen Vene erneut beginnen. Ihr Arzt wird Sie während der Infusion von Zevalin sorgfältig beobachten, um ein Austreten in das umliegende Gewebe (Extravasation) zu vermeiden. Bei Anwendung von Zevalin mit anderen Arzneimitteln: Bitte informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden bzw. vor kurzem eingenommen/angewendet haben, auch wenn es sich dabei nicht um verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt. Bei Anwendung von Zevalin zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken: Zevalin wird als Infusion in eine Vene verabreicht. Ein Einfluss von Nahrungsmitteln und Getränken ist daher nicht zu erwarten. Schwangerschaft:

• Wenn Sie schwanger werden können, müssen Sie eine zuverlässige Schwangerschaftsverhütung praktizieren (z.B. orale Kontrazeptiva (Pille), Hormonimplantate, Portiokappen, Kondome oder Intrauterinpessare (Spirale)). Eine Schwangerschaft muss vor Beginn der Behandlung, während der Behandlung sowie bis zu einem Jahr nach Abschluss der Behandlung ausgeschlossen werden.

• Zeugungsfähige Männer, die Zevalin erhalten haben, müssen während der Behandlung und bis zu einem Jahr nach Abschluss der Zevalin-Behandlung zuverlässige Verhütungsmaßnahmen anwenden.

Stillzeit: Fragen Sie bitte Ihren Arzt, wenn Sie nach Abschluss der Behandlung stillen möchten, da Antikörper in die Muttermilch übergehen.

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Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen: Möglicherweise kann Zevalin ihre Fähigkeit zum Steuern eines Fahrzeuges bzw. Bedienen von Maschinen beeinträchtigen, da Schwindel häufig als Nebenwirkung auftritt. Seien Sie daher vorsichtig, und setzen Sie sich nicht an das Steuer eines Fahrzeugs, und bedienen Sie keine Maschinen bis Sie sicher sind, dass Zevalin Ihr Reaktionsvermögen nicht beeinträchtigt. Kinder und Jugendliche: Zevalin darf nicht bei Kindern und Jugendlichen angewendet werden. Ob die Anwendung von Zevalin bei Kindern und Jugendlichen sicher ist und wie Zevalin bei diesen wirkt, wurde bislang nicht untersucht. 3. WIE IST ZEVALIN ANZUWENDEN? Die Anwendung und der Umgang mit Zevalin darf nur durch einen erfahrenen Arzt und entsprechend qualifiziertes Klinikpersonal erfolgen. Bevor Sie Zevalin erhalten, wird man Ihnen zunächst ein anderes Arzneimittel (Rituximab) verabreichen, das die Wirkung von Zevalin verbessert. So erhalten Sie bei den ersten beiden Infusionen Ihrer Behandlung Rituximab. Sie werden gebeten, zweimal im Abstand von einer Woche in die Klinik zu kommen:

• Bei Ihrem ersten Klinikbesuch (an Tag 1) erhalten Sie o eine Infusion Rituximab.

• Bei Ihrem zweiten Klinikbesuch (an Tag 7, 8 oder 9) erhalten Sie o eine Infusion Rituximab o und direkt anschließend eine Infusion Zevalin.

Ingesamt erhalten Sie 3 Infusionen. Damit ist die Behandlung abgeschlossen. Zevalin wird in Form einer Lösung über eine Vene direkt in den Blutkreislauf eingebracht. Dies bezeichnet man als intravenöse Infusion. Eine Zevalin-Infusion dauert in der Regel etwa 10 Minuten. Die Rituximab-Infusionen können ein bis zwei Stunden in Anspruch nehmen. Wie viel Zevalin wird verabreicht? Ihr Arzt wird die für Sie angezeigte persönliche Dosis berechnen. Diese hängt von Ihrem Körpergewicht und der Zahl Ihrer Blutplättchen ab. Hinweise für die Zeit nach der Anwendung von Zevalin Die Strahlenmenge, der Ihr Körper während eines Behandlungszyklus mit Zevalin ausgesetzt sein wird, ist geringer als die bei einer Radiotherapie. Bei dieser Art von Radioaktivität erfolgt keine direkte Strahlenwirkung außerhalb Ihres Körpers. Sie setzen daher andere Menschen keiner radioaktiven Strahlung aus. Ein kleiner Teil der Radioaktivität wird von Ihrem Körper über den Urin ausgeschieden. Der Rest wird vollständig im Körper zerfallen, ohne radioaktive Rückstände zu hinterlassen. Aufgrund der Radioaktivität ist eine einfache Vorsichtsmaßnahme zu beachten:

• Waschen Sie Ihre Hände besonders sorgfältig nach jedem Toilettengang über einen Zeitraum von einer Woche nach der Zevalin-Infusion.

Ihr Arzt wird bei Ihnen in regelmäßigen Abständen geringe Mengen Blut abnehmen, um die Zahl der Blutplättchen und weißen Blutzellen zu überwachen. Diese Blutproben werden wahrscheinlich etwa um den 60. Tag nach Beginn der Behandlung erniedrigte Zellwerte aufweisen. Im Zusammenhang damit wird Ihr Arzt sicherstellen, dass im Falle infektiöser Ereignisse alle erforderlichen Maßnahmen getroffen werden.

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Wenn Ihnen eine größere Menge von Zevalin verabreicht wurde, als Sie bekommen sollten: Falls Ihnen zu viel Zevalin verabreicht wurde, wird ihr Arzt die Gabe von Zevalin sofort beenden und ihre Symptome behandeln (z. B. mit Wachstumsfaktoren). In einem solchen Fall kann es auch sein, dass Sie Stammzellen erhalten, um die toxischen Wirkungen auf ihre Blutzellen zu bewältigen. Falls Ihnen nur die radioaktive Substanz Yttrium verabreicht wurde, wird Ihr Arzt Sie wie in der Gebrauchsinformation von Yttrium-90 beschrieben behandeln. 4. WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH? Wie alle Arzneimittel kann Zevalin Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen. Da viele Nebenwirkungen den Symptomen der Erkrankung ähneln, ist nicht immer klar, ob eine in den klinischen Prüfungen beobachtete Reaktion auf Zevalin zurückzuführen ist oder nicht.

• Wenn Sie durch eine der im folgenden aufgeführten Nebenwirkungen beunruhigt sind, fragen Sie bitte Ihren Arzt um Rat.

Im Rahmen von klinischen Prüfungen oder Anwendungsbeobachtungen nach der Marktzulassungen wurde für einige Nebenwirkungen sogar ein tödlicher Verlauf berichtet. Diese Nebenwirkungen sind mit einem Sternchen (*) gekennzeichnet. Informieren Sie Ihren Arzt umgehend, wenn Sie eines der nachfolgend für diese Nebenwirkungen beschriebenen Symptome bei sich feststellen. • Informieren Sie umgehend Ihren Arzt,

wenn Sie eine Infektion (z. B. Fieber, Schüttelfrost), Symptome einer Blutvergiftung (z. B.

Fieber und Schüttelfrost, Bewusstseinstrübungen, beschleunigte Atmung, Herzrasen, verminderte Harnproduktion, Blutdruckabfall, Schock, Probleme mit Blutungen oder der Blutgerinnung) oder Atemnot bei sich feststellen.

wenn Sie bei sich ungewöhnliche blaue Flecken, eine ungewöhnlich starke

Blutungsneigung nach Verletzungen oder Fieber feststellen, oder wenn Sie sich außergewöhnlich abgeschlagen fühlen oder unter Atemnot leiden.

Bei einem geringen Prozentsatz der Krebspatienten, die an bestimmten Studien zu Zevalin teilnahmen, wurde von anderen Krebsarten des blutbildenden Systems berichtet: myelodysplastisches Syndrom oder akute myeloische Leukämie (AML)*, die unter Umständen einen tödlichen Verlauf nehmen kann. Das Risiko dieser sekundären Kebsarten, die nach einer Therapie mit Alkylanzien auftreten, ist den Ärzten bereits gut bekannt. Eine Vorbehandlung mit Alkylanzien ist jedoch ein weit verbreitetes Verfahren vor einer Behandlung mit Zevalin. Es ist daher schwierig zu beurteilen, welche Rolle Zevalin bei der Entwicklung dieser sekundären Krebserkrankungen spielt, da diese auch durch die Bestrahlung verursacht werden könnten. Ihr Arzt wird vor einer Behandlung Ihrer Krankheit mit Zevalin die möglichen Risiken sorgfältig gegen den zu erwartenden Nutzen abwägen. Im Folgenden sind mögliche Nebenwirkungen nach befallenem Körperteil/ Organsystem und Häufigkeit geordnet aufgelistet: • Sehr häufig bedeutet, dass bei 10 oder mehr von 100 mit Zevalin behandelten Personen diese

Nebenwirkungen auftreten können:

- blaue Flecken, geringe Zahl an Blutplättchen, roten oder weißen Blutkörperchen*, - Übelkeit (Nausea), - Schwäche, Fieber, Schüttelfrost (Rigor). • Häufig bedeutet, dass bei 1 bis 10 von 100 mit Zevalin behandelten Personen diese

Nebenwirkungen auftreten können:

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- Infektionen*, Blutvergiftung (Sepsis)*, Infektionen der Lunge, die zu Atemnot führen können

(Lungenentzündung)*, Harnwegsinfektionen, die zu Schmerzen beim Wasserlassen führen können, Pilzinfektionen der Mundhöhle wie Soor,

- Tumorschmerzen, myelodysplastisches Syndrom / akute myeloide Leukämie (siehe unten)*, - Verlust weißer Blutzellen, der Fieber zur Folge haben kann (febrile Neutropenie); verminderte

Zahl sämtlicher Blutkörperchen, was möglicherweise zu Abgeschlagenheit, häufigen Infektionen, Blutungsneigung und Fieber (Panzytopenie)* führen kann; Rückgang der Zahl von Lymphozyten (Lymphozytopenie),

- Überempfindlichkeitsreaktionen, - Starke Appetitlosigkeit, die zu Gewichtsverlust führt (Anorexie), - Angstgefühl, Schlafstörungen, - Schwindel, Kopfschmerzen, - Blutungsneigung aufgrund der niedrigen Zahl von Blutplättchen*, - Husten, laufende Nase, - Erbrechen, Magenschmerzen, Durchfall, Verdauungsprobleme, Rachenreizungen, Verstopfung, - Ausschlag, Juckreiz, - Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen, Rückenschmerzen, Nackenschmerzen, - Schmerzen, grippeartige Symptome, allgemeines Unwohlsein, Schwellungen durch

Flüssigkeitsansammlungen in den Armen und Beinen und sonstigen Geweben, vermehrtes Schwitzen.

• Gelegentlich bedeutet, dass wahrscheinlich bei 1 bis 10 von 1000 mit Zevalin behandelten

Personen diese Nebenwirkungen auftreten können:

- Herzrasen. • Selten bedeutet, dass bei 1 bis 10 von 10.000 mit Zevalin behandelten Personen diese

Nebenwirkungen auftreten können: - ein spezieller gutartiger Hirntumor (Meningiom), - Blutung im Kopf aufgrund der niedrigen Zahl von Blutplättchen*. Anwendungsbeobachtungen nach Marktzulassung: Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Selten: Es wurde über Haut- und/oder Schleimhautreaktionen mit Todesfolge berichtet (Stevens-Johnson-Syndrom). Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Einige Fälle wurden berichtet, bei denen Zevalin aus der Vene in das umliegende Gewebe austrat. Daraufhin entzündete sich das Gewebe (Dermatitis an der Infusionsstelle) und an der Infusionsstelle entstanden Narben auf der Haut (Desquamatio an der Infusionsstelle). Die Zevalin-bedingte Strahlung kann eine Schädigung des Gewebes in der Umgebung des Lymphsystem-Tumors und Komplikationen infolge einer Schwellung eines solchen Tumors des Lymphsystems verursachen.

• Informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker, wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind.

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5. WIE IST ZEVALIN AUFZUBEWAHREN? Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf der Packung angegebenen Verfallsdatum nicht mehr anwenden. Im Kühlschrank lagern (2°C bis 8 °C). Nicht einfrieren. In der Originalpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nach der Radiomarkierung: Bei 2°C bis 8°C (im Kühlschrank) und lichtgeschützt aufbewahren. Die Lagerung sollte in Übereinstimmung mit den nationalen Vorschriften für radioaktive Stoffe erfolgen. 6. WEITERE INFORMATIONEN Was Zevalin enthält Der Wirkstoff ist Ibritumomab-Tiuxetan (3,2 mg/2 ml). Die sonstigen Bestandteile sind: - in der Durchstechflasche mit Ibritumomab-Tiuxetan-Lösung: Natriumchlorid, Wasser für

Injektionszwecke - in der Durchstechflasche mit Natriumacetatlösung: Natriumacetat, Wasser für Injektionszwecke - in der Durchstechflasche mit Formulierungspufferlösung: Humanalbumin-Lösung,

Natriumchlorid, Dinatriumhydrogenphosphat 12 H2O, Natriumhydroxid, Kaliumdihydrogenphosphat, Kaliumchlorid, Pentetinsäure, Salzsäure (verdünnt), Wasser für Injektionszwecke

Wie Zevalin aussieht und Inhalt der Packung Zevalin ist ein Kit für ein radioaktives Arzneimittel zur Infusion. Klare, farblose Lösung. Inhalt: - Eine Durchstechflasche mit Ibritumomab-Tiuxetan-Lösung - Eine Durchstechflasche mit Natriumacetatlösung - Eine Durchstechflasche mit Formulierungspufferlösung - Eine leere Reaktionsflasche Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller: Bayer Schering Pharma AG, 13342 Berlin, Deutschland

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Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit dem örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung. België/Belgique/Belgien Bayer S.A./N.V. Tel. + 32 (0)2-535 63 11

България Байер България ЕООД Тел: + 359 02 81 40101

Česká republika Bayer Schering Pharma

Schering s.r.o.

Tel: +420 2 71 73 06 61

Danmark Bayer A/S Tel.+ 45 45 23 50 00

Deutschland Bayer Vital GmbH Tel. +49 (0)214-30 513 48

Eesti UAB Bayer Eesti filiaal Tel. +37 26 55 85 65

Ελλάδα (Elláda) Bayer Ελλάς ΑΒΕΕ Tηλ. +30 210-618 75 00

España. Química Farmacéutica Bayer S.L. Tel: +34 93-495 65 00

France Bayer Santé Tel. +33 3 - 20 20 80 80

Ireland Bayer Limited Tel. +353 1 299 93 13

Ísland Icepharma Tel: + 354 540 8000

Italia Bayer S.p.A. Tel. +39 02 397 81

Κύπρος (Kypros) NOVAGEM Limited. Τηλ: +357 22 74 77 47

Latvija UAB Bayer Latvijas filiāle Tel.: +371 67 84 55 63

Lietuva UAB Bayer, Bayer Schering Pharma Tel.: +370 5 23 36 868

Luxembourg/Luxemburg see also België/Belgique/Belgien:

Bayer S.A./N.V.

Tél/Tel.+32-(0)2-535 63 11

Magyarország Bayer Hungária Kft Tel. +36 14 87-41 00

Malta Alfred Gera & Sons Ltd Tel. +35 621 44 62 05

Nederland Bayer B.V., Bayer Schering Pharma Tel. +31 (0)297-28 06 66

Norge Bayer AS Tlf: + 47 24 11 18 00

Österreich Bayer Austria Ges.m.b.H. Tel. +43-(0)1-711 46-0

Polska Bayer Sp z.o.o. Tel. +48 22 57 23 500

Portugal Bayer Portugal S.A. Tel. +351 21 416 42 00

Romania SC Bayer SRL Tel.: +40 21 528 59 00

Slovenija Bayer d.o.o. Tel. +38 61-58 14 400

Slovenská republika Bayer, spol. s r.o. Tel. +42 12 59 21 31 11

Suomi/Finland Bayer Oy, Bayer Schering Pharma Puh./Tel.: +358 20 785 21

Sverige Bayer AB Tel. +46 (0) 8 580 223 00

United Kingdom Bayer plc Tel.: +44 -(0)1 635-56 30

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Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt genehmigt im {MM/JJJJ} Dieses Arzneimittel wurde unter „Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen. Das bedeutet, dass es aus ethischen Gründen nicht möglich war, vollständige Informationen zu diesem Arzneimittel zu erhalten. Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMEA) wird jegliche neuen Informationen, die verfügbar werden, jährlich bewerten, und falls erforderlich, wird die Packungsbeilage aktualisiert werden.