Anmerkungen zum Umgang mit - uniklinik-ulm.de · Es handelt sich um niedermolekulare, kompetitive Enzym-Inhibitoren, die direkt, also ohne Mitwirkung von Antithrombin wirksam sind

Universitätsklinikum Ulm AG Gerinnung der AMK

Direkte Orale Antikoagulantien

Erstellt von Version 2.0 / 08.12.2015 Seite 1 von 27 Dieser Ausdruck ist eine unkontrollierte Kopie! Für die Übereinstimmung mit der im Intranet hinterlegten Version trägt jeder Benutzer selbst die Verantwortung.

Anmerkungen zum Umgang mit

Direkten Oralen AntiKoagulantien

Durch die Anwendung der direkten oralen Antikoagulantien Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban

und Edoxaban haben sich bei der Primärprävention der venösen Thrombembolie nach Hüft- und

Kniegelenkersatz, bei der Prävention von Schlaganfällen beim nicht valvulärem Vorhofflimmern,

bei der Therapie der tiefen Beinvenenthrombose und Lungenarterienembolie sowie deren

Prophylaxe weitreichende Änderungen ergeben. Mit dem Verzicht auf Vitamin K-Antagonisten und

der Anwendung von direkten oralen Antikoagulantien sind gravierende Veränderungen bisher

üblicher Vorgehensweisen und die Abkehr von gewohnten Laborkontrollen verbunden. Noch

bedeutender sind die Auswirkungen auf die Notfallversorgung bei einer dringlichen Intervention

bzw. die Therapie einer DOAK-assoziierten Blutung.

Im Auftrag der Arzneimittelkommission erarbeitete eine interdisziplinäre Arbeitsgruppe im April

2013 „Anmerkungen und Tipps zum Umgang mit DOAK“ als Hilfestellung zu Fragen des klinischen

Alltags. Die vorliegende zweite Auflage wurde mit den bis zum Dezember 2015 verfügbaren

Aktualisierungen ergänzt. In der Sitzung der AMK vom 8. Dezember 2015 wurde die vorliegende

Version verabschiedet.

Für die Arbeitsgruppe

G. Fischer

Mitglieder der interdisziplinären Arbeitsgruppe Gerinnung Abteilung NN DECT 500- Email …[email protected] Stand 12/2015

Innere II A. Imhof - 45066 armin.imhof@...

Innere III C. Langer - 45743 christian.langer@...

Neurochirurgie T. Kapapa - 55005 thomas.kapapa@…

Kardioanästhesiologie G. Fischer - 55415 guenther.fischer@...

M. Petscher - 55432 matthias.petscher@...

Klinische Anästhesiologie S. Hafner - 60289 sebastian.hafner@...

B. Urban - 60288 benjamin.urban@ …

Klinische Chemie G. Steinbach - 67571 gerald.steinbach@...

Apotheke L. Maier - 67200 ludwig.maier@...

R. Grüner - 67234 regina.gruener@...


Direkte Orale Antikoagulantien

Erstellt von G. Fischer Version 2.0 / 08.12.2015 Seite 2 von 27 Dieser Ausdruck ist eine unkontrollierte Kopie! Für die Übereinstimmung mit der im Intranet hinterlegten Version trägt jeder Benutzer selbst die Verantwortung.

Inhalt

Pharmakologische Grunddaten der DOAK .................................................................................................... 3 Angriffspunkte indirekter bzw. direkter Antikoagulantien ............................................................................... 3 Pharmakologische Eigenschaften .................................................................................................................. 3

Tab: Pharmakologische Eigenschaften im Vergleich ................................................................................. 3 DOAK Medikamenteninteraktionen ................................................................................................................ 4

DOAK in der Inneren Medizin .......................................................................................................................... 6 Aktuelle Leitlinienempfehlungen zum Vorhofflimmern ................................................................................... 6

American Heart Association ....................................................................................................................... 6 European Society of Cardiology: ................................................................................................................ 6 Deutsche Gesellschaft für Kardiologie: ...................................................................................................... 6

ESC Leitlinie Vorhofflimmern 2012 ................................................................................................................ 6 Prävention von Thromboembolien bei nicht-valvulärem VHF ........................................................................ 7

DOAK in der operativen Medizin..................................................................................................................... 8 Empfohlene Einnahmepause vor Intervention / Operation ............................................................................ 8 DOAK-Therapie bei neuroaxialer Punktion bzw. Katheter-Entfernung .......................................................... 9 Postoperativer Beginn .................................................................................................................................... 9

Übersicht der DOAK-Einzelsubstanzen ....................................................................................................... 10 DOAK Indikationen und Dosierungen .......................................................................................................... 10 Dabigatran, Pradaxa®, Faktor IIa -/ Thrombin-Inhibitor ............................................................................... 10 Rivaroxaban, Xarelto®, Faktor Xa Inhibitor .................................................................................................. 12 Apixaban, Eliquis®, Faktor Xa Inhibitor ........................................................................................................ 14 Edoxaban, Lixiana®, Faktor Xa Inhibitor ...................................................................................................... 16

Klinische Chemie und Laborkontrolle ......................................................................................................... 18 Gerinnungsparameter unter DOAK .............................................................................................................. 18 Beeinflussung der Laborparameter unter DOAK ......................................................................................... 18 Laborparameter unter Dabigatran ................................................................................................................ 19

Methode / Meßverfahren / Gerät .............................................................................................................. 19 Erwartungswerte für Dabigatran............................................................................................................... 19

Laborparameter unter Rivaroxaban ............................................................................................................. 19 Methode / Meßverfahren / Gerät .............................................................................................................. 19 Erwartungswerte für Rivaroxaban ............................................................................................................ 19

Laborparameter unter Apixaban ................................................................................................................... 19 Methode / Meßverfahren / Gerät .............................................................................................................. 19 Erwartungswerte für Apixaban ................................................................................................................. 19

Laborparameter unter Edoxaban ................................................................................................................. 19

Notfallmanagement bei Blutungen unter DOAK ......................................................................................... 20 Wichtige Aspekte bei DOAK-induzierter Blutung ......................................................................................... 20 Notfalldepots von Gerinnungsfaktoren ......................................................................................................... 20 Algorithmus: Blutung unter DOAK ................................................................................................................ 21 Besonderheiten und spezielle Aspekte bei Blutungen unter DOAK ............................................................ 22 Dabigatran-Antidot Idarucizumab, Praxbind® .............................................................................................. 23

Kennzeichen Idarucizumab ...................................................................................................................... 23 Darreichungsform Idarucizumab .............................................................................................................. 23 Zugelassene Indikation von Idarucizumab ............................................................................................... 23 Monitoring der Wirkung von Idarucizumab ............................................................................................... 23 Nebenwirkungen von Idarucizumab ......................................................................................................... 24 Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten ...................................................................................... 24 Dosisanpassung und Besonderheiten von Idarucizumab ........................................................................ 24 Wiederaufnahme der antithrombotischen Therapie nach Gabe von Idarucizumab ................................. 24

Bewertung und Zwischenergebnisse der RE-VERSE AD-Studie) ............................................................... 25 Ergebnisse der Zwischenauswertung (Stand 08/2015): .......................................................................... 25 Kritische Anmerkungen zur RE-VERSE AD-Studie: ................................................................................ 25

Literatur ........................................................................................................................................................... 26


DOAK – Pharmakologische Daten


Pharmakologische Grunddaten der DOAK Mit Direkten Oralen AntiKoagulantien, DOAK (auch NOAK = Nicht Vitamin-K-anhängige Antikoagulantien)

werden Hemmstoffe des Faktors IIa bzw. des Faktors Xa bezeichnet.

Es handelt sich um niedermolekulare, kompetitive Enzym-Inhibitoren, die direkt, also ohne Mitwirkung

von Antithrombin wirksam sind.

Angriffspunkte indirekter bzw. direkter Antikoagulantien

Aktuell sind folgende Präparate verfügbar:

Anti-IIa- (Thrombin)-Inhibitor: - Dabigatran Pradaxa® Anti-Xa-Inhibitor (“Xabane”):

- Rivaroxaban Xarelto®

- Apixaban Eliquis®

- Edoxaban Lixiana®

Pharmakologische Eigenschaften Alle DOAK besitzen im Regelfall eine den niedermolekularen Heparinen vergleichbare Halbwertszeit.

Dabigatran unterscheidet sich in zwei wesentlichen Aspekten von den Xa-Hemmern.

- als einzige Substanz liegt es als Prodrug mit sehr geringer Bioverfügbarkeit vor

- Dabigatran wird quasi ausschließlich renal eliminiert.

Auch wenn keine Notwendigkeit eines Routinemonitorings besteht, ist eine Abschätzung der renalen

Funktion mittels Bestimmung der Kreatinin-Clearance dringend empfohlen.

Tab: Pharmakologische Eigenschaften im Vergleich

Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban

Pradaxa® Xarelto® Eliquis® Lixiana®

Zielstruktur Thrombin IIa Xa Xa Xa

Prodrug Ja (-etexilat) nein nein nein

Applikation (1-) 2 TD 1 (-2) TD 2 TD 1 TD

Bioverfügbarkeit [%] 7 80-100 bei gleichz. Mahlzeit

66 50

Zeit bis Spitzenspiegel [h] 1,5-3 2-4 3-3,5 1-3

Halbwertszeit [h] 14-17 7-11 8-14 9-11

Elimination 80% renal 30% renal 70% hepatisch

25% renal 25% hepatisch 50% intestinal

30% renal 70% intestinal

Nach: Fachinformation der Substanzen, GerinnungsForum 4/2010, Eriksson. Annu. Rev. Med. 2011:41




DOAK Medikamenteninteraktionen Updated European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular

atrial fibrillation. 31 August 2015, doi:10.1093/europace/euv309




aus: http://europace.oxfordjournals.org/content/early/2015/08/29/europace.euv309


DOAK – Innere Medizin

Erstellt von ‚A. Imhof Version 2.0 / 08.12.2015 Seite 6 von 27 Dieser Ausdruck ist eine unkontrollierte Kopie! Für die Übereinstimmung mit der im Intranet hinterlegten Version trägt jeder Benutzer selbst die Verantwortung.

DOAK in der Inneren Medizin

Aktuelle Leitlinienempfehlungen zum Vorhofflimmern

American Heart Association • Oral Antithrombotic Agents for the Prevention of Stroke in Nonvalvular Atrial Fibrillation : A Science Advisory for

Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association “The American Academy of Neurology affirms the value of this statement as an educational tool for neurologists Stroke”

• Warfarin (Class I; Level of Evidence A), dabigatran (Class I; Level of Evidence B), apixaban (Class I; Level of Evidence B),

and rivaroxaban (Class IIa; Level of Evidence B) are all indicated for the prevention of first and recurrent stroke in

patients with nonvalvular AF.

“The selection of an antithrombotic agent should be individualized on the basis of risk factors, cost, tolerability, patient

preference, potential for drug interactions, and other clinical characteristics, including time in INR therapeutic range if

the patient has been taking warfarin.”

European Society of Cardiology: • 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation An update of the 2010 ESC

Guidelines for the management of atrial fibrillation

Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association European Heart Journal, published

online 21 August 2012. doi:10.1093/eurheartj/ehs253

Deutsche Gesellschaft für Kardiologie: • Kommentar: Fokus Update der Leitlinie der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) zum Management des

Vorhofflimmerns

Kardiologe 2013; 7:171–180. DOI 10.1007/s12181-013-0499-y. Online publiziert: 22. Mai 2013

ESC Leitlinie Vorhofflimmern 2012


DOAK – Innere Medizin

Erstellt von ‚A. Imhof Version 2.0 / 08.12.2015 Seite 7 von 27 Dieser Ausdruck ist eine unkontrollierte Kopie! Für die Übereinstimmung mit der im Intranet hinterlegten Version trägt jeder Benutzer selbst die Verantwortung.

Prävention von Thromboembolien bei nicht-valvulärem VHF

Empfehlungen zur Prävention von Thromboembolien bei nicht-valvulärem VHF – Allgemein Empfehlungs-

grad Evidenz-

grad

Die antithrombotische Therapie z. Verhinderung v. Thromboembolien wird allen Patienten mit VHF empfohlen, außer für Patienten (Männer & Frauen) mit niedrigem Risiko (Alter < 65 J. & alleiniges VHF) oder mit Kontra.

I

A

Die Auswahl der antithrombotischen Therapie sollte sich nach dem absoluten Risiko für Schlaganfall/Thromboembolie und Blutungen und dem klinischen Nettonutzen für den betreffenden Patienten richten.

I

A

Um das Schlaganfall-Risiko bei nicht-valvulärem VHF zu bestimmen, wird der CHA2DS2-VASc-Score empfohlen. I A

Bei Patienten mit einem CHA2DS2-VASc-Score von 0 (z.B. Alter < 65 Jahre mit alleinigem VHF), die ein niedriges Risiko mit keinem der Risikofaktoren haben, wird keine antithrombotische Therapie empfohlen.

I

B

Bei Patienten mit einem CHA2DS2-VASc-Score von ≥ 2 wird eine OAK-Therapie mit

– dosis-angepasstem VKA (INR 2–3) oder

– einem direkten Thrombin-Inhibitor (Dabigatran) oder

– einem oralen Faktor-Xa-Inhibitor (z.B. Rivaroxaban, Apixaban)* ... empfohlen, sofern keine Kontraindikationen vorliegen.

I

A

Bei Patienten mit einem CHA2DS2-VASc-Score von 1 sollte eine OAK-Therapie mit – dosis-angepasstem VKA (INR 2–3) oder

– einem direkten Thrombin-Inhibitor (Dabigatran) oder

– einem oralen Faktor-Xa-Inhibitor (z.B. Rivaroxaban, Apixaban)* ... in Betracht gezogen werden, nach der Abschätzung des Blutungsrisikos und der Präferenzen des Patienten.

IIa

A

Weibliche Patienten < 65 Jahre mit alleinigem VHF (die aber aufgrund ihres Geschlechts immer noch einen CHA2DS2VASc-Score von 1 haben), haben ein niedriges Risiko und es sollte erwogen werden, auf eine antithrombotische Therapie zu verzichten.

IIa

B

Wenn Patienten jegliche orale Antikoagulation ablehnen (egal ob VKA oder NOAK), sollte eine Plättchenhemmung mit einer Kombinationstherapie aus ASS 75–100 mg plus Clopidogrel 75 mg tgl. (bei niedrigem Blutungsrisiko) oder – weniger wirksam – mit ASS 75–325 mg tgl. erwogen werden. IIa

B


DOAK – operative Medizin

Erstellt von M. Petscher, S. Hafner, G. Fischer Version 2.0 / 08.12.2015 Seite 8 von 27 Dieser Ausdruck ist eine unkontrollierte Kopie! Für die Übereinstimmung mit der im Intranet hinterlegten Version trägt jeder Benutzer selbst die Verantwortung.

DOAK in der operativen Medizin

Empfohlene Einnahmepause vor Intervention / Operation Die in der Fachinformation angegebene Therapiepause von „mindestens 24 Stunden“ erlaubt keine frühere,

elektive OP. DOAK-Patienten sollten deshalb nicht an erster Stelle des OP-Planes stehen. Nimmt ein Patient

das DOAK am Morgen ein, bedeutet die Angabe „24h“ in untenstehender Tabelle also keine „echte“ Pause,

sondern lediglich ein Weglassen am OP-Morgen. Wird das Präparat aber abends eingenommen, bedeutet

dies nicht das Weglassen am Abend vor der OP – vielmehr darf die Einnahme letztmalig am Abend zwei

Tage vor OP erfolgen.

nur bei DOAK-Monotherapie

Nierenfunktion GFR [ml/min]

Halbwertszeit [Std]

OP-Blutungsrisiko

gering bis mittel hoch

Dabigatran > 80 13 (11-22) 24h 2-4d

> 50 bis ≤ 80 15 (12-34) 24h 2-4d

> 30 bis ≤ 50 18 (13-23) mind. 48h 4d

≤ 30 27 (22-35) 2-5d > 5d

≤ 15 kontraindiziert

Rivaroxaban > 80 9 (5-13) 24h 2-3d

> 30 bis ≤ 80 12 (11-13) 24h-48h 3-4d

≤ 30 unbekannt mind. 48h 4d

Apixaban > 50 12 24h 2-3d

> 30 bis ≤ 50 verlängert 24h-48h 3-4d

≤ 30 verlängert mind. 48h 4d

Edoxaban > 50 10 24h 2-3d

> 15 bis ≤ 50 verlängert 24h-48h 3-4d

≤ 15 unbekannt mind. 48h 4d

• bei eingeschränkter Nierenfunktion oder Eingriffen mit hohem Blutungsrisiko gilt grundsätzlich - Bestimmung der Thrombinzeit & Anti-IIa-Serumspiegel bei Einnahme von Dabigatran - Bestimmung Anti-Xa-Aktivität bei Einnahme von Xabanen

• zwischen Medikamentenspiegel und Blutungsneigung besteht keine Korrelation • im Einzelfall kann die Wirkdauer der Substanzen erheblich von der theoretisch erwarteten abweichen • alle Empfehlungen gelten nur für eine DOAK-Monotherapie – für die gleichzeitige Therapie mit

Thrombozytenaggregationshemmern existieren keinerlei Daten


DOAK – operative Medizin

Erstellt von M. Petscher, S. Hafner, G. Fischer Version 2.0 / 08.12.2015 Seite 9 von 27 Dieser Ausdruck ist eine unkontrollierte Kopie! Für die Übereinstimmung mit der im Intranet hinterlegten Version trägt jeder Benutzer selbst die Verantwortung.

DOAK-Therapie bei neuroaxialer Punktion bzw. Katheter-Entfernung Neuroaxiale Verfahren waren in keiner der DOAK-Zulassungsstudien Gegenstand der Untersuchung. Die

Empfehlungen zum Umgang mit neuroaxialen Blockaden beruhen einzig auf theoretischen Abschätzungen

auf Grund der pharmakokinetischen Eigenschaften der jeweiligen Substanz sowie aus Übertragungen der

gängigen Praxis mit bisherigen Antikoagulantien. Wegen des erhöhten und unkalkulierbaren Blutungsrisikos

sollte bei zusätzlicher Einnahme von Thrombozytenaggregationshemmern auf jegliches neuroaxiales

Verfahren verzichtet werden.

vor Punktion / Katheter-Entfernung nach Punktion / Katheter-Entfernung Labortests

Dabigatran max. 1 x 150 -220 mg/d 2 x 150mg/d

keine Angabe (FI) >28-34 h (1*/d) (S1) >56-85 h (2*/d) (S1)

2 h (FI) 6 h (S1) 6 h (S1)

TZ Anti-IIa Aktivität

Rivaroxaban 1 x 10 mg/d 2 x 15 oder 1 x 20 mg/d

18 h (FI) >22-26 h (S1) >44-65 h (S1)

6 h bzw. 24 h bei traumatischer Punktion (FI) >5-6 h (S1)

Anti-Xa Aktivität

Apixaban 2 x 2,5 mg/d 2 x 5 mg/d

48 h („Eingriff mit hohem Blutungsrisiko“ FI) >26-30 h (S1) >40-75 h (S1)

keine Angabe (FI) 5-7 h (S1) 5-7-h (S1)

Anti-Xa Aktivität

Edoxaban 1 x 30 mg/d 1 x 60 mg/d

„vorzugsweise mind. 24 h vor sonstigem Eingriff“ (FI) 20-28 h (S1) 40-60 h (S1)

keine Angabe 6-7 h (S1) 6-7 h (S1)

Anti-Xa Aktivität

FI=Fachinfo, S1=S1-Leitlinie Rückenmarksnahe Regionalanästhesien und Thrombembolieprophylaxe/antithrombotische Medikation Waurick 2014 Oben genannte Angaben sind nur gültig für Patienten mit:

normaler Nieren- bzw. Leberfunktion

ohne antikoagulatorische / plättchenhemmende Begleitmedikation

ohne interferierende Begleitmedikation

ohne sonstige Risikofaktoren (niedriges Körpergewicht, Alter, hämatologische Systemerkrankung)

Postoperativer Beginn Das individuelle Risiko der Blutung bzw. Thromboembolie bestimmen Zeitpunkt, Art und Ausmaß der

postoperativen Antikoagulation. Im Zweifel sollte der Behandler das ihm bestvertraute Vorgehen wählen.

Das DOAK muss nicht, kann aber mit einem niedermolekularen Heparin ersetzt werden. Die Dosierung des

NMH muss hierbei dem Risikoprofil des Patienten angepasst sein. Nach Erreichen eines stabilen Zustandes

kann dann das NMH beendet und zum Zeitpunkt der nächsten Gabe durch das DOAK ersetzt werden.

Beachtung erfordern insbesondere:

postoperative Einschränkungen der Nieren- bzw. Leberfunktion

erfolgte Drainagen-Entfernung in kritischer Lokalisation (zerebral, thorakal, perikardial, peritoneal)

ungestörte gastrointestinale Motilität

ungestörte Wundheilung

abgeschlossene Gerinnungsdiagnostik, Faktorenanalyse

Davon ausgenommen ist die Thromboseprophylaxe nach endoprothetischer Operation.

Nach Hüft- bzw. Knie-TEP wird ein postoperativer Therapiebeginn wie folgt empfohlen (siehe FI):

- Dabigatran 1-4 Stunden (sobald „ die klinische Situation dies erlaubt und eine ausreichende Hämostase wieder hergestellt wurde“)

- Rivaroxaban 6-10 Stunden (bzw. sobald die Hämostase als „angemessen beurteilt wird und es die klinische Situation erlaubt“)

- Apixaban 12 bis 24 Stunden (bzw. „unter Berücksichtigung der klinischen Situation und ausreichender Hämostase“)

- Edoxaban kein Zulassung zur postoperativen Thromboseprophylaxe beantragt („sobald eine entsprechende Hämostase erreicht ist“)


DOAK – Übersicht der Einzelsubstanzen

Erstellt von ‚A. Imhof, G. Fischer Version 2.0 / 08.12.2015 Seite 10 von 27 Dieser Ausdruck ist eine unkontrollierte Kopie! Für die Übereinstimmung mit der im Intranet hinterlegten Version trägt jeder Benutzer selbst die Verantwortung.

Übersicht der DOAK-Einzelsubstanzen Die derzeit verfügbaren DOAK sind für verschiedene Anwendungsgebiete zugelassen. Entscheidend vor

Beginn der Therapie sind die Prüfung der zugelassenen Indikation und die dafür vorgesehene Dosierung.

Der tabellarischen Übersicht über die Indikationen und Dosierungen folgt die Übersicht über die

Einzelsubstanzen

DOAK Indikationen und Dosierungen Dosierung [mg] (reduzierte Dosis)

Dabigatran

Pradaxa® Rivaroxaban

Xarelto® Apixaban

Eliquis® Edoxaban Lixiana®

TVT-Prophylaxe nach H-K-TEP

1 x 220 (1 x 150)

1 x 10 2 x 2,5

VH-Flimmern Schlaganfall-Prophylaxe

2 x 150 (2 x 110)

1 x 20 (1 x 15)

2 x 5 (2 x 2,5)

1 x 60 (30) 1 x 30 (15)

LAE bzw. TVT Akutbehandlung / Rezidivprophylaxe

5 Tage ther. NMH dann 2 x 150 (2 x 110)

2 x 15 für 21 d dann 1 x 20 (15)

2 x 10 für 7 d dann 2 x 5 nach 6 Mon 2 x 2,5

5 Tage ther. NMH dann 1 x 60 (30 / 15)

ACS 2 x 2,5 mg

Um in diesem DOAK-Dosierungsdschungel ein vollständiges Bild der Antikoagulation zu erhalten, müssen

bei der Erhebung der Anamnese folgende Fragen geklärt werden:

welches Präparat?

für welche Indikation?

in welcher Dosierung?

wann zuletzt eingenommen?

welche Komorbidität?

Dabigatran, Pradaxa®, Faktor IIa -/ Thrombin-Inhibitor

Zugelassene Indikation

• Thromboseprophylaxe beim Erwachsenen nach elektivem Hüft- oder Kniegelenksersatz • Prävention von Schlaganfällen und Embolien bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern mit ≥ 1

Risikofaktor • Akut- oder Langzeittherapie der TVT oder LAE

Nicht zugelassen • mechanische / biologische Herzklappen (Rote Hand-Brief 01/2013) • akutes Koronarsyndrom

Kontraindikation oder Einsatz nicht empfohlen Auswahl; siehe Fachinfo

• CrCl < 30 ml/min (berechnete GFR) • CrCl 30-50 ml/min (berechnete GFR): vorsichtige Anwendung • Akute Blutungen, Organläsionen, die mit einem hohen Risiko für schwere Blutungen

einhergehen, gleichzeitige Gabe anderer Antikoagulantien • Transaminasen 2-fach erhöht, Lebererkrankung mit reduziertem Überleben • systemisches Ketoconazol, Ciclosporin, Itraconazol oder Tacrolimus u. ä., Dronedaron • Kinder und Jugendliche; Schwangerschaft und Stillzeit

Dosis

Standard Dosierung • 150 mg 2x täglich

Reduzierte Dosierung • 110 mg 2x täglich (Alter >80 J., Ko-Medikation mit Verapamil)




Standard Dosierung oder reduzierte Dosierung nach Ermessen

bei erhöhtem Blutungsrisiko im Ermessen des Arztes: • 75–80 Jahre mit geringem thromboembolischem Risiko und hohem Blutungsrisiko • Gastritis, Ösophagitis, gastro-ösophagealer Reflux • Ko-Medikation mit ASS, Clopidogrel oder NSAR • CrCl 30–50 ml/min und hohem Blutungsrisiko • Nachweis einer erhöhten Dabigatran-Exposition im Gerinnungstest

Anwendungshinweis Nierenfunktion

die Nierenfunktion sollte überprüft werden vor Behandlung; sowie • während der Behandlung in klinischen Situationen, in denen mit einer Verschlechterung zu

rechnen ist (z. B. Hypovolämie, Dehydratation, bei bestimmten Ko-Medikationen) • mindestens einmal jährlich > 75 Jahre oder bei eingeschränkter Nierenfunktion

Anwendungshinweis • Einnahme mit viel Flüssigkeit oder nach Mahlzeit vermindert / lindert das Auftreten von

Dyspepsie

Kombinationstherapie

TAH Dabigatran plus ASS (≤ 100 mg) und/oder Clopidogrel ist erlaubt, sollte jedoch wegen einer potenziellen Erhöhung des Blutungsrisikos sorgsam abgewogen werden

Umstellung von …

VKA auf Dabigatran • Absetzen der bisherigen VKA-Therapie; Start von Dabigatran, sobald INR < 2,0

Dabigatran auf VKA • CrCl ≥ 50 ml/min: VKA-Start 3 d vor Dabigatran-Ende • CrCl ≥ 30 bis <50 ml/min: VKA-Start 2 d vor Dabigatran-Ende

NMH / Fondaparinux / UFH auf Dabigatran

• Dabigatran anstelle der nächsten vorgesehenen s.c.-Gabe von NMH / Fondaparinux • Dabigatran-Start beim Absetzen von i.v.-UFH

Dabigatran auf UFH / NMH / Fondaparinux

• 12 h nach der letzten Dabigatrangabe

Weitere Hinweise

Versäumte Einnahme • bis zu 6 h vor nächster planmäßiger Einnahm nachholen; nach 6 h sollte die versäumte Dosis nicht nachgeholt werden

• auf keinen Fall darf nach einer versäumten Dosis eine doppelte Dosis genommen werden

Nahrungsmittel • keine klinisch relevanten Nahrungsmittel-Interaktionen

Arzneimittel-Interaktionen

• keine Cytochrom-P450-Interaktion • Amiodaron, Chinidin und Verapamil (starke P-GP-Inhibitoren): Vorsicht, insbesondere bei

beeinträchtigter Nierenfunktion • Dronedaron: nicht empfohlen • Verapamil: niedrigere Dosierung von Dabigatran (2 x 110 mg) wählen; • Dabigatran und Verapamil sollten zur selben Zeit eingenommen werden • Clarithromycin: engmaschige Kontrollen bzgl. Blutung, insbesondere bei Beeinträchtigung

der Nierenfunktion • Kombination mit PPI ist möglich

Gerinnungskontrolle • nicht erforderlich

Gerinnungstests • siehe Abschnitt Gerinnungstests / Homepage Zentrale Einrichtung Klinische Chemie

Unterbrechung vor Eingriffen • Siehe Abschnitt DOAK in der operativen Medizin

Blutungen • Siehe Notfallmanagement bei Blutungen unter DOAK

Mit Argatroban, Argatra® existiert ein weiterer direkter Thrombininhibitor. Argatroban kommt

ausschließlich als i.v.-Substanz zur Anwendung. Hierzu verweisen wir auf die entsprechende SOP.




Rivaroxaban, Xarelto®, Faktor Xa Inhibitor

Zugelassene Indikation • Thromboseprophylaxe beim Erwachsenen nach elektivem Hüft- oder Kniegelenksersatz • Prävention von Schlaganfällen und Embolien bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern mit ≥ 1

Risikofaktor • Akutbehandlung von tiefen Venenthrombosen und Lungenarterienembolie • Rezidiv-Prophylaxe von TVT/LAE nach akuter TVT/LAE • akutes Koronarsyndrom

Nicht zugelassen • mechanische / biologische Herzklappen


• Kreatinin-Clearance <15 ml/min • akute Blutung; Lebererkrankungen mit Koagulopathie / Blutungsrisiko einschließlich Child

B/C • Schwangerschaft und Stillzeit; Kinder und Jugendliche • systemische Therapie mit Azol-Antimykotika (s. u.) oder HIV-Proteaseinhibitoren

Dosis

Standard-Dosierung • 20 mg 1x täglich

Reduzierte Dosierung • 15 mg 1 x täglich bei CrCl 15–49 ml/min. Ausnahme: Akuttherapie der TVT: hier 2 x 15 mg für 3 Wochen

Warnhinweis • bei CrCl <30 ml/min kann der Plasmaspiegel erhöht sein (≈1,6x) => erhöhtes Blutungsrisiko möglich

• bei CrCl 15–29 ml/min: Behandlung nicht empfohlen! In Studien wurden Schleimhautblutungen und Anämie häufiger beobachtet als unter VKA => angemessene klinische Überwachung und ggf. Hb-Kontrolle

Umstellung von …

VKA auf Rivaroxaban • INR-Bestimmung kann durch Rivaroxaban verfälscht sein – geringste Beeinflussung im Talspiegel nach 24 Stunden (s. u.)

• Absetzen der bisherigen VKA-Therapie; Start von Rivaroxaban bei INR < 2,0

Rivaroxaban auf VKA • Problematisch: Die INR-Bestimmung kann durch Rivaroxaban verfälscht sein – geringste Beeinflussung im Talspiegel nach 24 Stunden (s. u.)

• gleichzeitige Gabe von VKA in der üblichen Startdosis und Rivaroxaban für die ersten 2 Tage der Umstellung.

• dann VKA-Einstellung anhand der INR, die jeweils vor Rivaroxaban-Einnahme abgenommen wird.

• sobald Rivaroxaban abgesetzt ist, kann nach > 24 h eine (zuverlässige) INR-Bestimmung erfolgen

NMH / Fondaparinux / UFH auf Rivaroxaban

• Rivaroxaban anstelle der nächsten vorgesehenen s.c.-Gabe von NMH / Fondaparinux • Rivaroxaban-Start beim Absetzen von .iv.-UFH

Rivaroxaban auf UFH / NMH / Fondaparinux

• erste Dosis des parenteralen Antikoagulans sollte zu dem Zeitpunkt verabreicht werden, an dem die nächste Rivaroxabangabe geplant war, dann Rivaroxaban beenden


TAH • Vorsicht geboten. In therapeutischer Dosis bei dualer Plättchenhemmung nicht empfohlen

NMH / Fondaparinux • gleichzeitige Gabe nicht empfohlen / kontraindiziert (siehe Umstellung)




Weitere Hinweise

Versäumte Einnahme • Rivaroxaban sofort einnehmen, am nächsten Tag normal weiter; keine doppelte Dosis, um versäumte Dosis nachzuholen

• in den ersten 3 Wochen der Akutphase bei TVT-Behandlung: (2 x 15 mg): 30 mg Tagesdosis sicherstellen

Nahrungsmittel • keine klinisch relevanten Nahrungsmittel-Interaktionen • Therapiedosis nach Möglichkeit mit Mahlzeit einnehmen

Arzneimittel-Interaktionen • starke Inhibitoren sowohl von CYP3A4 als auch von P-GP können die Plasmakonzentration erhöhen (ca. 2,6-fach) erhöhtes Blutungsrisiko

=> systemische Azol-Antimykotika (Keto-, Itra-, Vori-, Posaconazol) oder HIV-Proteaseinhibitoren (z. B. Ritonavir) nicht empfohlen • Rivaroxaban selbst ist weder ein Inhibitor noch ein Induktor von CYP450 oder P-GP und

hat keinen Einfluss auf den Plasmaspiegel anderer Medikamente.


Gerinnungstests • siehe Abschnitt Gerinnungstests / Homepage Zentrale Einrichtung Klinische Chemie

Unterbrechung vor Eingriffen • siehe Abschnitt DOAK in der operativen Medizin

Blutungen • siehe Notfallmanagement bei Blutungen unter DOAK




Apixaban, Eliquis®, Faktor Xa Inhibitor

Zugelassene Indikation

• Thromboseprophylaxe beim Erwachsenen nach elektivem Hüft- oder Kniegelenksersatz • Prävention von Schlaganfällen und Embolien bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern mit ≥ 1

Risikofaktor • Akuttherapie der TVT / LAE • Rezidivprophylaxe nach TVT / LAE

Nicht zugelassen • mechanische / biologische Herzklappen • akutes Koronarsyndrom


• CrCl <15 ml/min • akute Blutung; Lebererkrankungen mit Koagulopathie / Blutungsrisiko einschließlich Child

B / C • Schwangerschaft und Stillzeit; Kinder und Jugendliche • systemische Therapie mit Azol-Antimykotika oder HIV-Proteaseinhibitoren(s. u.)

Dosis


Reduzierte Dosierung • 2,5 mg 2x täglich bei CrCl 15–29 ml/min und Patienten mit Serum-Kreatinin >1t5mg/dl, die >80 Jahre alt sind oder <60 kg wiegen Ausnahme: Akuttherapie der TVT: hier 2 x 10 mg für 7 Tage

Umstellung von …

VKA auf Apixaban • die INR-Bestimmung kann durch Apixaban verfälscht sein – geringste Beeinflussung im Talspiegel nach 24 Stunden (s. u.)

• Absetzen der bisherigen VKA-Therapie; Start von Apixaban bei INR < 2,

Apixaban auf VKA • problematisch: Die INR-Bestimmung kann durch Apixaban verfälscht sein – geringste Beeinflussung im Talspiegel nach 24 Stunden (s. u.)

• gleichzeitige Gabe von VKA in üblicher Startdosis und Apixaban für die ersten 2 Tage der Umstellung

• dann VKA-Einstellung anhand der INR, Bestimmung jeweils vor Apixaban-Einnahme

NMH / Fondaparinux / UFH auf Apixaban

• Apixaban anstelle der nächsten vorgesehenen s.c.-Gabe von NMH / Fondaparinux • Apixaban-Start beim Absetzen von i.v.-UFH

Apixaban auf UFH /NMH / Fondaparinux

• die erste Dosis des parenteralen Antikoagulans sollte zum Zeitpunkt verabreicht werden, an dem die nächste Apixabandosis geplant war


TAH • Vorsicht geboten. In therapeutischer Dosis bei dualer Plättchenhemmung nicht empfohlen




Weitere Hinweise

Versäumte Einnahme • Apixaban sofort einnehmen, und dann normal weiternehmen; keine doppelte Dosis, um versäumte Dosis nachzuholen

Nahrungsmittel • keine klinisch relevanten Nahrungsmittel-Interaktionen • Therapiedosis unabhängig von Mahlzeiten mit Wasser einnehmen

Arzneimittel-Interaktionen • starke Inhibitoren sowohl von CYP3A4 als auch von P-GP können die Plasmakonzentration erhöhen (ca. 2,6-fach) erhöhtes Blutungsrisiko beachten => systemische Azol-Antimykotika (Keto-, Itra-, Vori-, Posaconazol) oder HIV-Proteaseinhibitoren (z. B. Ritonavir) nicht empfohlen


Gerinnungstests siehe Abschnitt Gerinnungstests / Homepage Zentrale Einrichtung Klinische Chemie • Quickwert, INR, PT und aPTT werden in unterschiedlichem Maß und sehr variabel

beeinflusst, nicht zur Kontrolle geeignet • anti-Xa-Aktivität: Daten liegen nur für chromogenen Rotachrom-Heparin-Test vor

Unterbrechung vor Eingriffen • siehe Abschnitt DOAK in der operativen Medizin

Aktivkohle bei Überdosierung

bei Einnahme von Apixaban / Dabigatran <2 Stunden Aktivkohle 1g/kg erwägen; nicht bei möglichem Erbrechen bzw. zu erwartender Gastroskopie / Intubation 2 Stunden nach der Einnahme von Apixaban 20mg konnte durch die Gabe von Aktivkohle • die Apixaban-AUC um 50% (nach 2 Std) bzw. um 27% (nach 6 Std) und • die mittlere Halbwertszeit auf 5,3 Std, bzw. 4,9 Std vermindert werden „Maßnahme im Rahmen des ärztlichen Ermessens und der ärztlichen Verantwortung anwendbar. Es liegen beschränkte nicht-klinische Daten vor. Es liegen keine oder nur geringe Erfahrungen mit gesunden Probanden oder Patienten vor.“

Blutungen siehe Notfallmanagement bei Blutungen unter DOAK




Edoxaban, Lixiana®, Faktor Xa Inhibitor

Zugelassene Indikation • Prävention von Schlaganfällen und Embolien bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern mit ≥ 1 Risikofaktor

• Akutbehandlung von tiefen Venenthrombosen und Lungenarterienembolie • Rezidiv-Prophylaxe von TVT/LAE nach akuter TVT/LAE

Nicht zugelassen • mechanische / biologische Herzklappen


• CrCl <15 ml/min • akute Blutung; Lebererkrankungen mit Koagulopathie / Blutungsrisiko einschl. Child B/C • Schwangerschaft und Stillzeit; Kinder und Jugendliche • systemische Therapie mit Azol-Antimykotika (s. u.) oder HIV-Proteaseinhibitoren

Dosis


in der Akuttherapie der LAE / TVT initiale Antikoagulation mit Heparin über mindestens 5 Tage, dann Edoxaban 1 x 60 mg

Reduzierte Dosierung • 30 mg 1 x täglich bei - CrCl 15–49 ml/min - Körpergewicht <60kg - Behandlung mit P-GP-Inhibitoren: Ciclosporin, Dronedaron, Erythromycin, Ketoconazol

• Lixiana 15 mg als Monotherapie ist nicht angezeigt, da dies zu verminderter Wirksamkeit führen kann; nur in der Umstellung einer Behandlung mit 30 mg Lixiana vertretbar

Warnhinweis • die Nierenfunktion sollte bei allen Patienten vor Einleitung der Lixiana-Behandlung durch Berechnung der Kreatinin-Clearance (CrCl) bewertet werden

• bei CrCl <15 ml/min: Behandlung nicht empfohlen!

Umstellung von …

VKA auf Edoxaban • VKA absetzen und mit Lixiana beginnen, wenn die INR ≤ 2,5 beträgt

Edoxaban auf VKA während jeder Umstellung auf ein anderes Antikoagulans ist eine fortlaufend ausreichende Antikoagulation sicherzustellen - keine Aufsättigungsdosis zur schnellen Erzielung eines stabilen INR-Wertes • Patienten mit 60 mg, nehmen Lixiana 30 mg 1x täglich zusammen mit entspr. VKA-Dosis • Patienten mit 30 mg, nehmen Lixiana 15 mg 1x täglich zusammen mit entspr. VKA-Dosis • nach Erreichen eines INR-Wertes ≥ 2,0 sollte Lixiana abgesetzt werden.

„85 % der Patienten sollten einen INR-Wert ≥ 2,0 innerhalb einer 14-tägigen gleichzeitigen Anwendung von Lixiana und VKA erreichen. Es wird empfohlen, Lixiana nach 14 Tagen abzusetzen und die Titration des VKA fortzusetzen, um einen INR-Wert zwischen 2 und 3 zu erreichen“ (FI)

• „es wird empfohlen, während der ersten 14 Tage der gleichzeitigen Anwendung den INR-Wert mindestens 3 Mal zu messen, und zwar kurz vor der täglichen Einnahme von Lixiana, um den Einfluss von Lixiana auf die INR-Messungen zu minimieren. Die gleichzeitige Anwendung von Lixiana und VKA kann den INR-Wert nach der Einnahme von Lixiana um bis zu 46 % erhöhen“ (FI)

NMH / Fondaparinux / UFH auf Edoxaban

• NMH bzw. Arixtra absetzen und mit Lixiana zum Zeitpunkt der nächsten vorgesehenen Dosis des subkutanen Antikoagulans beginnen

• UFH: Infusion beenden und nach 4 Stunden mit Lixiana beginnen

Edoxaban auf UFH / NMH / Fondaparinux

• keine gleichzeitige Anwendung • Lixiana absetzen und zum Zeitpunkt der nächsten vorgesehenen Lixiana-Dosis mit dem

parenteralen Antikoagulans beginnen




Kombinationstherapie TAH • gleichzeitige Anwendung von ASS 100mg oder Thienopyridin als Monotherapie erlaubt;

dabei vermehrte, klinisch relevante Blutungen • nicht empfohlen wird die Anwendung von Edoxaban zusammen mit einer dualen

Thrombozytenaggregationshemmer-Therapie oder mit Fibrinolytika NMH / Fondaparinux • gleichzeitige Gabe nicht empfohlen / kontraindiziert (siehe Umstellung) Weitere Hinweise Versäumte Einnahme • Edoxaban sofort einnehmen, am nächsten Tag normal weiternehmen;

keine doppelte Dosis, um versäumte Dosis nachzuholen Nahrungsmittel • keine klinisch relevanten Nahrungsmittel-Interaktionen

• Therapiedosis kann zu den Mahlzeiten oder unabhängig davon eingenommen werden • Edoxaban wird vorwiegend im oberen GI-Trakt resorbiert. Somit besteht bei Arzneimitteln

oder Krankheitszuständen, welche die Magenentleerung beschleunigen oder die Darmmotilität steigern, die Möglichkeit einer verringerten Wirkstofffreisetzung und Resorption von Edoxaban

Arzneimittel-Interaktionen • die gleichzeitige Anwendung von Edoxaban und P-GP-Inhibitoren wie Ciclosporin, Dronedaron, Erythromycin, Ketoconazol oder Verapamil führt zu erhöhten Plasmakonzentrationen und erfordert eine Dosisreduktion auf 30 mg einmal täglich

• Die gleichzeitige Anwendung von Edoxaban und Chinidin, Verapamil oder Amiodaron erfordert nach den klinischen Daten keine Dosisreduktion

• Die Anwendung von Edoxaban zusammen mit anderen P-GP-Inhibitoren einschließlich HIV-Proteasehemmern wurde nicht untersucht

Gerinnungskontrolle • nicht erforderlich Gerinnungstests • siehe Abschnitt Gerinnungstests / Homepage Zentrale Einrichtung Klinische Chemie Unterbrechung vor Eingriffen • siehe Abschnitt DOAK in der operativen Medizin

Blutungen • siehe Abschnitt Blutungen unter DOAK


DOAK – Gerinnungslabor- Diagnostik

Erstellt von G. Steinbach Version 2.0 / 08.12.2015 Seite 18 von 27 Dieser Ausdruck ist eine unkontrollierte Kopie! Für die Übereinstimmung mit der im Intranet hinterlegten Version trägt jeder Benutzer selbst die Verantwortung.

Klinische Chemie und Laborkontrolle

Gerinnungsparameter unter DOAK • globale Gerinnungstests werden durch DOAK „empfindlich“ gestört

• aus den Standard-Laborwerten kann keine quantitative Angabe zur Wirksamkeit der Antikoagulantien

bzw. zur Wahrscheinlichkeit einer Blutungsneigung abgeleitet werden

• Absolutwerte können nicht im Sinne einer Korrelation mit der klinischen Wirkung interpretiert werden

• der Laborwert zeigt letztlich nur die Anwesenheit der Substanz im Blut an

• postoperative Gerinnungskontrollen (Endoprothetik) sind hinfällig

Beeinflussung der Laborparameter unter DOAK Infos zur Beeinflussung der Laborparameter unter DOAK finden sich im Intranet / Internet unter

Institute -> Klinische Chemie -> Umrechnungen/Interpretation -> Gerinnungsuntersuchungen www.uniklinik-ulm.de/struktur/institute/klinische-chemie/home/praeanalytik/umrechnungeninterpretation/gerinnunguntersuchungen.html#c103746


DOAK – Gerinnungslabor- Diagnostik

Erstellt von G. Steinbach Version 2.0 / 08.12.2015 Seite 19 von 27 Dieser Ausdruck ist eine unkontrollierte Kopie! Für die Übereinstimmung mit der im Intranet hinterlegten Version trägt jeder Benutzer selbst die Verantwortung.

Laborparameter unter Dabigatran - aPTT-Verlängerung erfolgt nicht dosisabhängig - Thrombinzeit wird bereits bei geringsten Mengen verlängert

eine normale TZ schließt eine relevante IIa-Wirksamkeit aus

Methode / Meßverfahren / Gerät Coagulometrische Methode (Hyphen), Hemoclot® Thrombin-Inhibitor-Test; Gerät BCS, Siemens

Erwartungswerte für Dabigatran

• bei 2mal täglicher Einnahme von 150 mg bei Nierengesunden ist 2-Std.-Spitzenkonzentration von

160µg/l (90,9-282,1µg/l; 90% Perz.) bzw. Talkonzentration von 77µg/l (43,1-138,2µg/l ;90% Perz.) zu erwarten

• bei effektiver Antikoagulation 2-3 Std. nach Einnahme Spitzenspiegel von maximal um 200 µg/l

• bei normaler Nierenfunktion ist Dabigatrankonzentration 12 Std. nach Einnahme < 100 µg/l

• höhere Konzentrationen gelten als Überdosierung , führen nur zur ca. 1,5-fachen aPTT-Verlängerung

Laborparameter unter Rivaroxaban - Quick / aPTT werden von Rivaroxaban verlängert, sind aber nicht für ein Monitoring geeignet

- in therapeutischer Konzentration fällt eine nur mäßige Verlängerung der aPTT auf (um 40 s)

Methode / Meßverfahren / Gerät Chromogener Anti-Xa-Test COAMATIC-Heparin, Gerät BCS, Siemens

Erwartungswerte für Rivaroxaban

• bei 10 mg Rivaroxaban sind bei Nierengesunden 2 Std. nach Einnahme Spitzenkonzentrationen um 172

µg/l zu erwarten

- Tal- zu Spitzenkonzentrationen schwanken zwischen 1:5 und 1:10

- Spitzenkonzentrationen > 500 µg/l scheinen sicher überdosiert

- zwischen 250 bis 500 µg/l dürfte das Blutungsrisiko steigen

- zur Thrombosepropylaxe scheinen Konzentrationen um 100 µg/l auszureichen

- für Rivaroxaban sind keine eindeutigen Empfehlungen für Abnahmezeitpunkt, Zielkonzentrationen und

Anpassung bei Niereninsuffizienz erhältlich

Laborparameter unter Apixaban

Methode / Meßverfahren / Gerät Chromogener Anti-Xa-Test COAMATIC-Heparin, Gerät BCS, Siemens. Kalibration mit Apixaban

Erwartungswerte für Apixaban

• bei 10 mg Apixaban sind bei Nierengesunden 3 Std. nach Einnahme Spitzenkonzentrationen um 150

µg/l zu erwarten

• bei Spitzenkonzentrationen zwischen 250 bis 500 µg/l dürfte das Blutungsrisiko steigen

• zur Thromboseprophylaxe scheinen Konzentrationen um 150 µg/l auszureichen

• Tal- zu Spitzenkonzentrationen schwanken zwischen 1:5 und 1:10

• bei der Gabe von 2*10 mg Apixaban wurde nach 9 Tagen Talspiegel von 111-145 µg/l erreicht

• Quick und aPTT werden von Apixaban verlängert, sind aber nicht für ein Monitoring geeignet

In therapeutischer Konzentration fällt eine nur mäßige Verlängerung der aPTT um 40 Sekunden auf

Laborparameter unter Edoxaban Für Edoxaban ist noch kein kommerzielles Testreagenz verfügbar. Eine Abschätzung der Wirkung kann

durch die Bestimmung der (nicht auf Edoxaban kalibrierten) anti-Xa-Aktivität erfolgen.


Blutungen unter DOAK


Notfallmanagement bei Blutungen unter DOAK

Wichtige Aspekte bei DOAK-induzierter Blutung • Blutungen sind unter DAOK nicht häufiger als unter Marcumar. Intrazerebrale Blutungen treten

geringer, schleimhautassoziierte und gastrointestinale Blutungen treten vermehrt auf.

• für die klinisch relevante, schwere Blutungssituation existieren keine validierten Algorithmen

• bei Blutungen unter DOAK ist nicht der Mangel, sondern die fehlende Aktivierung des Gerinnungs-

faktors entscheidend, so dass die Substitution von Gerinnungsfaktoren nicht per se wirksam ist

• das Routine-Gerinnungslabor aus Quick und PTT ist nicht verwertbar und erlaubt keine valide Aussagen

zur Blutungswahrscheinlichkeit

• bei unklarer Blutungssituation oder vermuteter Einnahme eines DOAK (frische Knie-, Hüft-TEP,

Vorhofflimmern, Beinvenenthrombose, Lungenarterienembolie) sollten Dabigatran- u/o „Xaban“-

Serumspiegel bestimmt werden

• die Thrombinzeit sowie die anti-Xa-Aktivität sollten in allen Notfallsituationen bestimmt werden

– eine normale TZ schließt eine relevante Dabigatranwirkung aus

– erhöhte anti-Xa-Spiegel weisen auf wirksame „Xaban“-Serumspiegel hin

• auf Grund der kurzen Halbwertszeiten aller Substanzen ist, in Abhängigkeit der Blutungssituation, ein

Abwarten unter klinischer, ggf. intensivmedizinischer Beobachtung angeraten

• die Elimination von Dabigatran kann mittels forcierter Diurese bzw. (Zitrat-) Dialyse verbessert werden

und sollte der Gabe von Idarucizumab bzw. der Substitution von Gerinnungsfaktoren zunächst

vorgezogen werden

• DOAK-assoziierte Blutungen können durch die (hochdosierte) Gabe von PPSB vermindert werden

• von einer prophylaktischen Gabe von Gerinnungsfaktoren oder FFP wird auf Grund des Risikos einer

Thromboembolie und der letztlich nicht gesicherten Wirksamkeit abgeraten

• der gerinnungshemmende Effekt von Dabigatran soll durch die Gabe von Idarucizumab rasch und

anhaltend antagonisiert werden - die durch Dabigatran veränderten Gerinnungstests werden rasch

normalisiert und reflektieren das „unverfälschte“ Ausmaß der Hämostase des Patienten

• als alleiniges Entscheidungskriterium zur Therapie einer Blutung unter DOAK bleibt die klinische

Blutungssituation

• alle üblichen Aspekte des Managements der akuten Blutung sollten in diesem Zusammenhang

uneingeschränkt zur Anwendung kommen

Notfalldepots von Gerinnungsfaktoren nach telefonischer Info bitte 2 Patientenkleber per Rohrpost an ausgebende Station schicken.

Anzahl Station Telefon Rohrpost OE

PPSB Beriplex P/N 500 IE 10 M3G 45405 1210

4 M1b 44638 1060

10 FU-Int Mb 58731

1000 IE 15 CF1 55424 2190

FEIBA S-TIM 4 AFL 1000 I.E. 20 M3G 45405 1210

Fibrinogen Haemocomplettan HS AFL 1 g 4 M3G 45405 1210

15 CG1 60308 2170

12 CF1 55424 2190

10 FU-Int Mb 58731

NovoSeven 250 KIE (5 mg) Eptacog α aktiviert 4 M3G 45405 1210

Fibrogammin P IFL 1250 I.E. 2 M3G 45405 1210

Idarucizumab Praxbind® 5 g (2x2,5g/50ml) 2 M3G 45405 1210




Algorithmus: Blutung unter DOAK




Besonderheiten und spezielle Aspekte bei Blutungen unter DOAK Stichwort Kommentar

ACS die aktuell übliche kombinierte Gabe von ASS & UFH muss bei sicherer Einnahme eines DOAK korrigiert werden: für ASS besteht weiterhin eine klare Indikation. Kein Heparin bei gesicherter DOAK-Einnahme. Bei Unsicherheit zur Einnahme bzw. klinisch ausgeprägtem Bild des ACS kann die halbe UFH-Dosis in Erwägung gezogen werden

PPSB die Gabe von PPSB stellt aktuell die Therapie der ersten Wahl bei schwerer DOAK-Blutung

dar – die Evidenz dieser Substitution ist gering, die Dosierungen sind nicht validiert und

orientieren sich an der Querschnittsleitlinie der BÄK

die verfügbaren PPSB-Präparate unterscheiden sich teilweise erheblich hinsichtlich des

Gehalts an Inhibitoren und Prokoagulatoren, weshalb Dosisempfehlungen nicht problemlos

übertragen und bei einem Wechsel des Präparates berücksichtigt werden müssen

von einer prophylaktischen PPSB-Gabe wird auf Grund des thromboembolischen Risikos und

der letztlich nicht gesicherten Wirksamkeit abgeraten

eine Normalisierung der globalen Gerinnungsparameter darf nicht als Surrogat des PPSB-

Effekts (fehl-) interpretiert werden

FEIBA Blutungen unter DOAK sind nicht durch den Mangel eines Gerinnungsfaktors, sondern durch die fehlende Aktivierung desselben charakterisiert. Deshalb erscheint FEIBA als „aktiviertes PPSB“ aus theoretischer Sicht angezeigt – die Evidenz zur Substitution mit FEIBA bei DAOK-induzierter Blutung ist minimal die aus der Therapie der Hemmkörperhämophilie stammende Dosis von 100 IU/kg erscheint überdosiert - Therapieerfolge wurden bereits mit Dosierungen von 25 IE/kg beschrieben. die bestmögliche hämostaseologische Expertise sollte eingeholt werden

Fibrinogen Fibrinogen und Thrombozyten sind Substrat jeglichen Gerinnsels, weshalb im Blutungsfall

Fibrinogen (unabhängig von der Blutungsursache) als erster Faktor defizitär wird. Als untere

Grenze wird ein Fibrinogenspiegel um 1–1,5 g/l postuliert. Die Bestimmung des Fibrinogens

nach Clauss kann durch Dabigatran falsch negativ beeinflusst werden

rFVIIa NovoSeven®

obwohl in allen Fachinformatinen als Therapieoption bei Blutung unter DOAK genannt, existieren nur unzureichende Erfahrungen, teilweise gänzlich negative Therapieergebnisse, rFVIIa wird nur in Ausnahmefällen im Sinne eines Therapieversuches empfohlen die bestmögliche hämostaseologische Expertise sollte eingeholt werden.

Idarucizumab Praxbind®

Idarucizumab ist ein spezifisches Antidot ausschließlich für Dabigatran – die Wirkung anderer Antikoagulantien wird nicht aufgehoben die durch Dabigatran veränderten Gerinnungstests werden rasch innerhalb von 4 Stunden

normalisiert (meist schon nach den ersten 2,5g) und anhaltend (12-24 Std) normalisiert Durch die Normalisierung der Thrombinwirkung kann das „unverfälschte“ Ausmaß der Hämostase des Patienten beurteilt werden verwertbare klinische Erfahrungen existieren weder für die Labordiagnostik noch für die Wirksamkeit einer Gerinnungstherapie

Gynäkologische Blutung

vereinzelt treten unter DOAK verstärkte Menstruationsblutungen auf - zum erwarteten Termin kann die Dosierung der Substanz für 2-3 Tage reduziert werden die orale Einnahme von Tranexamsäure (3x500mg) vermindert die Blutung i.d.R. deutlich

Heparin die gleichzeitige Anwendung eines DOAK und Heparin (UFH, NMH, Fondaparinux) ist kontraindiziert bei hohem thromboembolischen Risiko ist nach erfolgter Blutstillung eine Prophylaxe mit UFH oder NMH angezeigt

Schleimhautblutung Schleimhautblutungen unter DOAK können mit Tranexamsäure (oral, Mundspülung bzw. getränkte Tupfer) in der Regel gut kontrolliert werden


DOAK – Antidot Idarucizumab – Praxbind®


Dabigatran-Antidot Idarucizumab, Praxbind® Mit Idarucizumab, Praxbind® steht ab Januar 2016 ein spezifisches Antidot für Dabigatran zur Verfügung. Am erfolgte 25.11.2015 die Zulassung durch die EMA.

Praxbind ist ein spezifisches Antidot ausschließlich für Dabigatran – die Wirkung anderer Antikoagulantien wird nicht aufgehoben!

Kennzeichen Idarucizumab spezifisches humanisiertes (Fab-) AK-Fragment mit sehr hoher Affinität zu Dabigatran (ca. 300fach

höher als zu Thrombin)

keine Gerinnungsaktivierung oder Plättchenaggregation

sofortiger Wirkeintritt

kurze HWZ

keine Wechselwirkung mit anderen Medikamenten

Darreichungsform Idarucizumab Einzeldosis 5g i.v.

bestehend aus 2 x 2,5g / 50ml als Bolus oder zwei aufeinanderfolgende Kurzinfusion (je 5-10 Min)

die Anwendung einer zweiten Dosis von 5 g Praxbind kann … in Erwägung gezogen werden: - „bei erneutem Auftreten einer klinisch relevanten Blutung zusammen mit verlängerten Gerinnungszeiten“ (FI Praxbind) - „wenn eine mögliche erneute Blutung lebensbedrohend wäre und verlängerte Gerinnungszeiten beobachtet werden“ (FI Praxbind) - „bei Notwendigkeit einer zweiten Notfalloperation oder eines zweiten dringenden Eingriff bei verlängerten Gerinnungszeiten“ (FI Praxbind)

Zugelassene Indikation von Idarucizumab Die Gabe von Idarucizumab kann angezeigt sein, „bei mit Dabigatran behandelten erwachsenen Patienten, wenn eine rasche Aufhebung der antikoagulatorischen Wirkung erforderlich ist“ (FI Praxbind)

bei Notfalloperationen/dringenden Eingriffen

bei lebensbedrohlichen oder nicht beherrschbaren Blutungen

Monitoring der Wirkung von Idarucizumab Der gerinnungshemmende Effekt von Dabigatran soll durch die Gabe von Idarucizumab rasch und

anhaltend antagonisiert werden.

die durch Dabigatran veränderten Gerinnungstests werden nach i.v.-Gabe rasch normalisiert und reflektieren das „unverfälschte“ Ausmaß der Hämostase des Patienten

aPTT, Thrombinzeit und Ecarin-Clotting-Zeit sind wieder „verwertbar“ „In den Zulassungsstudien kam es zu einer vollständigen Aufhebung der antikoagulatorischen Wirkung von

Dabigatran, … anhand der quantitativen Bestimmung der Thrombinzeit in verdünnten Plasmaproben (dTT)

oder der Ermittlung der Ecarin Clotting Time (ECT) in den ersten 4 Stunden nach der Anwendung von 5 g

Idarucizumab.“ (Pressemitteilung BI)

„Die meisten Patienten zeigten eine bis zu 12 Stunden anhaltende Aufhebung der Dabigatran-

Plasmakonzentrationen (> 90 %). Bei einer Subgruppe von Patienten wurden … erneut Plasmaspiegel von

ungebundenem Dabigatran beobachtet, die von verlängerten Blutgerinnungstests begleitet waren. Dies

trat 2 - 24 Stunden und überwiegend ≥ 12 Stunden nach der Anwendung von Idarucizumab auf“ (FI

Praxbind®)




Nebenwirkungen von Idarucizumab Proteinurie: Praxbind® verursacht durch den sehr hohen Proteinbolus eine Proteinurie.

„Die vorübergehende Proteinurie ist kein Hinweis auf eine Nierenschädigung“ (FI Praxbind®)

Überempfindlichkeit: .Im Rahmen der Studien wurde über folgende „leichte Symptome einer möglichen Überempfindlichkeit“ (FI) berichtet Fieber, Bronchospasmus, Hyperventilation, Ausschlag oder Pruritus

Weitere Nebenwirkungen, die von mindestens 5 % der Patienten berichtet wurden: Hypokaliämie (7 %); Delirium (7 %); Obstipation (7 %), Pyrexie (6 %), Pneumonie (6 %).

Antikörperentwicklung nach Idarucizumab: Bei 4 % (9/224) der Probanden wurden therapiebedingte Anti-Idarucizumab-Antikörper mit niedrigen Titern beobachtet. Sechs Probanden erhielten zwei Monate nach der ersten Anwendung Praxbind® ein zweites Mal. Vor der zweiten Anwendung waren keine Anti-Idarucizumab-Antikörper nachweisbar. Nach der zweiten Anwendung wurden bei einem Probanden therapiebedingte Anti-Idarucizumab-Antikörper nachgewiesen.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten Interaktionsstudien liegen nicht vor, in den Zulassungsstudien traten keine Interaktionen auf mit

Volumenexpandern

Prothrombinkomplexpräparaten

rekombinanter Faktor VIIa

andere Antikoagulantien (Vitamin-K-Antagonisten, Heparine, Faktor-Xa-Hemmer)

Dosisanpassung und Besonderheiten von Idarucizumab keine Dosisanpassung notwendig bei:

- beeinträchtigter Nierenfunktion - beeinträchtigter Leberfunktion // aber: „Praxbind wurde bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion nicht untersucht“ (FI Praxbind), eine Klassifikation der „beeinträchtigten“ Leberfunktion wird nicht vorgenommen - Patienten > 65 Jahren

jede 50 ml Durchstechflasche enthält 2 g Sorbitol und 25 mg Natrium Verträglichkeit bei Fructoseintoleranz bisher nicht geklärt

nach Öffnen des Vials 60 Minuten haltbar Haltbarkeit: 6 Std unverpackt bei Raumtemperatur, 48 Std verpackt bei Raumtemperatur Lagerung bei 2-8 °C, 24 Monate

Wiederaufnahme der antithrombotischen Therapie nach Gabe von Idarucizumab Nach Aufhebung der Dabigatranwirkung unterliegt der Patient wieder dem thromboembolischen Risiko

seiner Grunderkrankung. Diese bestimmt zusammen mit der postoperativen klinischen Situation Ausmaß

und Umfang der möglichen Antikoagulation.

„Dabigatran kann 24 Stunden nach Anwendung von Praxbind wieder aufgenommen werden, wenn der Patient klinisch stabil ist und eine ausreichende Hämostase erzielt“ (FI Praxbind)

„Nach Anwendung von Praxbind kann jederzeit mit einer anderen antithrombotischen Therapie (z. B. mit niedermolekularem Heparin) begonnen werden, wenn der Patient klinisch stabil ist und eine ausreichende Hämostase erzielt wurde“ (FI Praxbind)




Bewertung und Zwischenergebnisse der RE-VERSE AD-Studie) Die offene, nicht plazebokontrollierte Zulassungsstudie soll die Sicherheit und Wirksamkeit des spezifischen Dabigatran-Antidots Idarucizumab nachweisen. Die Aufhebung des gerinnungshemmenden Effektes von Dabigatran wird an zwei mit Dabigatran behandelten Patientengruppen getestet. Eine Gruppe besteht aus Patienten mit schwerer, unkontrollierter Blutung (Gruppe A, n=51). Bei der zweiten Gruppe handelt es sich Patienten ohne Blutung mit der Notwendigkeit einer dringlichen OP / Intervention, die nicht länger als 8 Stunden verzögert werden konnte (Gruppe B, n=39).

Ergebnisse der Zwischenauswertung (Stand 08/2015): Idarucizumab i.v. 5g führte zu einer schnellen und kompletten Reversierung in 88-98%

(maximale prozentuale Aufhebung der verdünnten Thrombin- und Ecarin Clotting Time innerhalb von 4 Std)

dieser Effekt hielt 12-24 Stunden an

die mittlere Dauer bis zum Stopp der Blutung betrug 11,4 Stunden (Gruppe A: manifeste Blutung, für die der Einsatz eines spezifischen Antidots als notwendig erachtet wurde)

die perioperative Hämostase wurde in 92% der Fälle als „normal“ eingestuft (Gruppe B: erforderliche Notoperation/Noteingriff für eine andere Erkrankung als eine Blutung)

keine Unverträglichkeit / Hypersensibilität

es trat ein thromboembolisches Ereignis innerhalb 72 Std auf (ohne begleitende Antikoagulation)

im Median betrug die Zeit seit der letzten Dabigatran-Einnahme 15,4 Std.

Kritische Anmerkungen zur RE-VERSE AD-Studie: es handelt sich um Interimsanalyse von 90 Patienten (aus 184 Zentren, 35 Länder), wobei letztlich

nur in 71 Fällen eine klinische Bewertung möglich war

die sehr weit gefassten Einschlusskriterien unterlagen allein der subjektiven Bewertung des jeweiligen Untersuchers, der gleichzeitig die von ihm initiierte Antidotgabe bewerten sollte

der Stillstand einer Blutung ist klinisch schwierig beurteilbar; 11,4 Stunden bis zum Stillstand sind für eine „schwere, unkontrollierte Blutung“ inakzeptabel

eine klinische Einschätzung der Patienten ist nicht möglich, da wesentliche Angaben nicht genannt werden: - keine Angaben zum Blutverlust - Art der Erkrankung nur allgemein benannt bspw. „Intrazerebrale Blutung“: epidural – chron. subdural – SAB? - Therapie: konservativ, interventionell, OP - Gerinnungstherapie peri- und post-interventionell

die Aufhebung der Thrombinhemmung stellt nur einen Aspekt der Blutungshämostase dar und erfasst nicht die Genese der Blutung

Laboreffekte reflektieren nicht die klinische Blutungsproblematik Die Bewertung des Idarucizumab als Dabigatran-Antidot sollte in diesem Zusammenhang und nur unter diesen Einschränkungen erfolgen! Eine klinische Bewertung ist zum aktuellen Zeitpunkt nicht möglich.


DOAK – Literatur

Dieser Ausdruck ist eine unkontrollierte Kopie! Für die Übereinstimmung mit der im Intranet hinterlegten Version trägt jeder Benutzer selbst die Verantwortung.

Literatur Aledort. Factor VIII inhibitor bypassing activity (FEIBA) – addressing safety issues. Haemophilia 2008: 39

ASH 2011 Clinical Practice Guide on Anticoagulant Dosing and Management of Anticoagulant-Associated Bleeding Complications in Adults http://chestjournal.chestpubs.org/content/133/6_suppl/110S.abstract

Barthels. Gerinnungsfaktorenkonzentrate. Hämostaseologie 2008: 387

Boehringer Ingelheim. Idarucizumab reverses the anticoagulant effect of dabigatran within minutes in patient study. Press Release Archive, 22. Juni 2015. http://us.boehringer-ingelheim.com/news_events/press_releases/press_release_archive/2015/6-22-2015-idarucizumab-reverses-anticoagulant-effect-dabigatran-within-minutes-patient-study.html

Burghaus. Evaluation of the Efficacy and Safety of Rivaroxaban Using a Computer Model for Blood Coagulation. PLoS One. 2011 Apr 22; 6 (4):e17626.

Cui. Single- and multiple-dose pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of apixaban in healthy Chinese subjects.Clinical Pharmacology: Advances and Applications 2013:5 177–184

DGK. Kommentar: Fokus Update der Leitlinie der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) zum Management des Vorhofflimmerns. Kardiologe 2013; 7:171–180. DOI 10.1007/s12181-013-0499-y. Online publiziert: 22. Mai 2013

Eerenberg. Reversal of rivaroxaban and dabigatran by prothrombin complex concentrate: a randomized, placebo-controlled, crossover study in healthy subjects. Circulation 2011: 1573

Ehrlich. Safety of factor VIII inhibitor bypass activity (FEIBA®): 10-year compilation of thrombotic adverse events. Haemophilia 2002: 83

EHRA Practical Guide: Updated European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation on the use of new oral anticoagulants (NOAC) in patients with non-valvular atrial fibrillation. http://europace.oxfordjournals.org/content/early/2015/08/29/europace.euv309

Eikelboom. Idarucizumab The Antidote for Reversal of Dabigatran. Circulation. 2015;132:2412-2422. DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.115.019628

Eisert. Dabigatran: An Oral Novel Potent Reversible Nonpeptide Inhibitor of Thrombin; Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010, 30:1885-1889.

Eriksson. Novel oral factor Xa and thrombin inhibitors in the management of thromboembolism. Annu. Rev. Med. 2011: 41

ESC Guidelines 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. An update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. European Heart Journal, published online 21 August 2012. doi:10.1093/eurheartj/ehs253

European Medicines Agency: European Public Access Report: Pradaxa- Product information; updated 04/09/12; www.ema.europe.eu

FDA Drug Safety Communication. Update on the risk for serious bleeding events with the anticoagulant Pradaxa. Safety Announcement 11-02-2012. www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm326580.htm

FEIBA Hämophilie, Baxter. www.advate.de/Fachkreise/FEIBA

FEIBA NF 500 E; Fachinformation Fa. Baxter, Juli 2012

Francart. Performance of coagulation tests in patients on therapeutic doses of rivaroxaban. Thrombosis and Haemostasis 2014; 11:1133

Frost. Apixaban, an oral, direct factor Xa inhibitor: single dose safety, pharmacokinetics, pharmacodynamics and food effect in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 2012 / 75:2 / 476–487.

Gassanov. Apixaban: Pharmakologie und klinisches Wirkprofil. Dtsch. Med. Wochenzeitschrift. 2012: 137: 138- 141.

Glund. Safety, tolerability, and efficacy of idarucizumab for the reversal of the anticoagulant effect of dabigatran in healthy male volunteers: a randomized, placebo-controlled, double-blind phase I trial. The Lancet 2015 June published online, doi: 10.1016/S0140-6736(15)60732-2

Godier. Evaluation of Prothrombin Complex Concentrate and Recombinant Activated Factor VII to Reverse Rivaroxaban in a Rabbit Model. Anesthesiology 2012; 94

Gogarten. Regional anaesthesia and antithrombotic agents: recommendations of the European Society of Anaesthesiology. Eur J Anaesthesiol 2010; 27: 999

Grottke. Idarucizumab, a Specific Dabigatran Reversal Agent, Reduces Blood Loss in a Porcine Model of Trauma With Dabigatran Anticoagulation. J Am Coll Cardiol. 2015;66(13):1518-1519. doi:10.1016/j.jacc.2015.07.05

Hammerstingl. Resolution of giant left atrial appendage thrombus with rivaroxaban. Thromb Haemost 2013: 583

Harder. Renal Profiles of Anticoagulants; J Clin Pharmacol 2011: 1-9: May 24. [Epub ahead of print]

Hariharan. Clinical Pharmacology Basis of Deriving Dosing Recommendations for Dabigatran in Patients With Severe Renal Impairment. Journal of Clinical Pharmacology; 2011; Epub ahead of publishing.

Hoffman. A cell-based model of coagulation and the role of factor VIIa. Blood Rev 2003:S1

Jaeger. Spontaneous spinal epidural haematoma during Factor Xa inhibitor treatment (Rivaroxaban). Eur Spine J 2012: S433

Khadzhynov. Effective elimination of dabigatran by haemodialysis. Thromb Haemost 2013: 596 http://dx.doi.org/10.1160/TH12-08-0573

Klamroth. Update Hämostaseologie - Welche Therapie, wann und für wen? Klinikarzt 2012: 412

Koscielny. Blutungsrisiko und Blutungsnotfälle unter Rivaroxaban. Hämostaseologie 2012:287

Koscielny. Blutungen unter NOAK. Hämostaseologie 2015: 35 (Suppl 1): S43

Kozek-Langenecker. Management of NOAC-induced bleeding In: Intensivmedizin. 8. Ausg. ecomed MEDIZIN 2012

Kozek-Langenecker. New anticoagulants: perioperative considerations. Wien Med Wochenschr 2011: 63

Kreutz. Pharmacodynamic and pharmacokinetic basics of rivaroxaban. Fundam Clin Pharmacol. 2011 Aug 16. doi: 10.1111/j.1472-8206.2011.00981.x [Titel anhand dieser DOI in Citavi-Projekt übernehmen]. [Epub ahead of print] 1-6.

Kubitza. Effects of renal impairment on the pharmacokinetics, pharmacodynamics and safety of rivaroxaban, an oral, direct Factor Xa inhibitor. Br J Clin Pharmacol / 70:5 / 703–712.

Lehr. Dabigatran Etexilate in Atrial Fibrillation Patients with Severe Renal Impairment: Dose Identification Using Pharmacokinetic Modeling and Simulation. Journal of Clinical Pharmacology, Epub ahead of publishing.


DOAK – Literatur

Dieser Ausdruck ist eine unkontrollierte Kopie! Für die Übereinstimmung mit der im Intranet hinterlegten Version trägt jeder Benutzer selbst die Verantwortung.

Leitlinie der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ). Orale Antikoagulation bei nicht valvulärem Vorhofflimmern; Empfehlungen zum Einsatz der neuen Antikoagulantien Dabigatran (Pradaxa®) und Rivaroxaban (Xarelto®) Version 1.0, Sept. 2012

Levi. Reverse engineering for new oral anticoagulants: Non-specific reversal agents and the anticoagulant activity of dabigatran and rivaroxaban. Thromb Haemost 2012: 201

Lillo-Le Louet. Life-threatening bleeding in four patients with an unusual excessive response to dabigatran: Implications for emergency surgery and resuscitation. Thromb Haemost 2012: 583

Lip. Bleeding risk assessment and management in atrial fibrillation Patients. Thromb Haemost 2011: 997

Mannucci. Hemostatic drugs. N Engl J Med 1998; 339:245

Martinowitz. Guidelines for the use of recombinant activated factor VII (rFVIIa) in uncontrolled bleeding: a report by the Israeli Multidisciplinary rFVIIa Task Force. J Thromb Haemost 2005: 640

McLellan. Dabigatran elimination: is haemodialysis effective? Thromb Haemost 2013: 580

Mueck. Rivaroxaban. Population Pharmacokinetic Analyses in Pateints Treated for Acute Deep-Vein Thrombosis and Exposure Simulations in Patients with Atrial Fibrillation Treated for Stroke Prevention. Clin. Pharmocokinetics 2011: 50 (10): 675-686.

Ostermann. Pharmacokinetics of Beriplex P/N prothrombin complex concentrate in healthy volunteers. Thromb. Haemost. 2007: 790

Perzborn. The discovery and development of rivaroxaban, an oral, direct factor Xa inhibitor. Nature reviews Volume 10 January 2011: 61-75.

Pollack. Idarucizumab for Dabigatran Reversal. NEJM June 22, 2015, DOI: 10.1056/NEJMoa150200

PPSB Beriplex P/N 500 Fachinformation, CSL Behring

Praxbind Praxbind 2,5 g/50 ml Injektions-/Infusionslösung. Fachinformation 20.11.2015 Boehringer Ingelheim

Querschnitts-Leitlinien (BÄK) zur Therapie mit Blutkomponenten und Plasmaderivaten – 4. Auflage 2008

Schott. Orale Antikoagulation bei nicht valvulärem Vorhofflimmern. Empfehlungen zum Einsatz der neuen Antikoagulantien Dabigatran (Pradaxa®) und Rivaroxaban (Xarelto®).

Schulman. How I treat with anticoagulants in 2012: new and old anticoagulants, and when and how to switch. Blood 2012; 119(13): 3016-3023

Schulman. New oral anticoagulant agents – general features and outcomes in subsets of patients. Thromb Haemost 2014; 111: 575–582 doi:10.1160/TH13-09-0803

Siegal. Andexanet Alfa for the Reversal of Factor Xa Inhibitor Activity. NEJM November 11, 2015

Southworth. Dabigatran and Postmarketing Reports of Bleeding. NEJM.org March 13, 2013

Spahn. Novel oral anticoagulants: New challenges for anesthesiologists in bleeding patients. Anesthesiology 2012: 9

Spannagl. Therapie mit Dabigatran, Hämostaseologie 2012: 294

Spyropoulos. How I treat anticoagulated patients undergoing an elective procedure or surgery. Blood 2012; 120(15): 2954-2962

Steiner. Handlungsempfehlungen zum Notfallmanagement bei Therapie mit den direkten oralen Antikoagulantien Apixaban, Dabigatran und Rivaroxaban. Dtsch Arztebl 2012; 109(39): A-1928

van Ryn. Dabigatran etexilate- a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: Interpretation on coagulation assays and reversal of anticoagulant activity. Thromb Haemost 2010; 103: 1116-1127

van Ryn. Study to Evaluate the Safety, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of BI 655075 Administered Alone or With Dabigatran Etexilate. clinicaltrials.gov/show/NCT01688830 Poster ACC 2011

Warkentin. Recombinant factor VIIa (rFVIIa) and hemodialysis to manage massive dabigatran-associated postcardiac surgery bleeding. Blood 2012:2172

Weitz. Periprocedural Management and Approach to Bleeding in Patients Taking Dabigatran. Circulation 2012: 2428

Waurick. 3. überarbeitete Empfehlung der Deutschen Gesellschaft für Anästhesiologie und Intensivmedizin, S1-Leitlinie Rückenmarksnahe Regionalanästhesien und Thrombembolieprophylaxe/antithrombotische Medikation. Anästh Intensivmed 2014;55:464

Documents

Anmerkungen zum Umgang mit - uniklinik-ulm.de · Es handelt sich um niedermolekulare, kompetitive Enzym-Inhibitoren, die direkt, also ohne Mitwirkung von Antithrombin wirksam sind