AntibiotikaundPPI:WiekönnenwirunserMikrobiomschützen?

Assoz.Prof.Dr.VanessaStadlbauer-Köllner

MedizinischeUniversitätGraz

Bakterielle„Mitbewohner“

Mikrobiom

• MehrBakterienalsmenschlicheZellen• 100BillionenBakterien(1014)• Mehrals1000Spezies• Gewicht1.5-2kg• OhneBakterienLebenunmöglich

Verteilung

Einflussfaktoren

• Nahrung– Art der Lebensmittel (Ballaststoffe)– Mikroorganismen in der Nahrung

• Medikamente– Antibiotika, Protonenpumpenhemmer,

Statine, Betablocker….• Immunsystem• Genetische Faktoren• Umwelteinflüsse

– Infektionen• Frühkindliche Faktoren

– Sectio vs. natürliche Geburt– Stillen

(Zhernakova 2016)

Dysbiose

OpportunistischePathogene

ErhöhtePermeabilitätBakterielleTranslokation

Inflammation

Resilienz

ANTIBIOTIKA

Antibiotika-assoziierte Diarrhoe

• Definition– Durchfall während oder bis 2

Monate nach Antibiotikatherapie

• Häufigkeit 5-25%• Höchstes Risiko

– Kinderundältere Menschen

Häufig Selten

Cephalosporine (3./4.Generation)

Metronidazol

Ampicillin/Amoxicillin Fluorochinolone

Clindamycin Rifampin

AnderePenicilline

Makrolide

Tetrazykline

Trimethoprim/Sulph-methoxazol

Pathogenese

• ÜberwucherungpathogenerMikroorganismen– Clostridiumdifficile(10–20%)– C.perfringens,Staph.aureus,Klebsiellaoxytoca,Salmonellasp.

• BeeinflussungderFunktiondernormalenintestinalenFlora– Kohlenhydratmetabolismus– Gallensauremetabolismus

• DirekteNebenwirkungvonAntibiotika:– Allergisch/toxischerEffekt– pharmakologischeEinflusseaufDarm-Motilitat

EffektaufdasMikrobiom

(Modi,JCI2014)

Prophylaxe

• SinnvollerAntibiotika-Einsatz• Isolationbis48hnachSistierenderDiarrhoe• Händewaschen(SEIFE!,Desinfektionsmittelwirkungslosgegen

Sporen)• Kontakthygienemassnahmen

ModulationdesMikrobioms

(adaptiert nach Nature,2012)

Probiotische Stämme

• Lactobacillus– rheuteri– rhamnosus– casei– acidophilus

• Bifidobacterium– infantis– longum– breve– lactis– bifidum

• Streptococcusthermophilus

• E.coliNissle• Enterococcusfaecium• Lactococcus• Saccharomycesboulardii

WiewirkenProbiotika?

(Stadlbauer 2015)

Prophylaxe mit Probiotika

(Daneman,Goldenberg2013)

Wann?

• 19RCTs,C.difficileInfektionverhindern

• Effektamstärkstenwenninnerhalbderersten2TagenachAntibiotikastartgegeben

• 18%RisikoerhöhungmitjedemTag,andemdasProbiotikum spätergegebenwird

(Shen 2017)

Welche Präparate?

• Lactobacillus(rhamnosus,casei)

• Bifidobakterien• Enterococcusfaecium• Saccaromycesboulardii• einfacheProbiotika,

mehrstämmigeProbiotika,Multi-Spezies-Präparate?

(Steyer2012)

Welche Präparate?

• AufKeimzahl achten• Multispeziespräparate

– größere Überlebenschancen– bessere Chanceauf

Besiedelung– finden vonökologischen

Nischen– größere Vielfalt an

Eigenschaften

(Chapman2011-2014,Bischoff,Coning2008)

• additive/synergistischeWirkung

• SymbiosevonStämmen

Omnibiotic AAD

Verfügbare Präparate

Einfache ProbiotikaEnterococcusfaecium SF68(Bioflorin)

– Kapseln,Keimzahl 7.5x106/Kapsel

Lactobacilluscasei rhamnosus(LCR35)(Antibiophilus)

– Kapseln,Beutel,2,5x106/Kapsel bzw.1.5x109/Beutel

Saccharomycesboulardii (Yomogi)– Kapseln,2,5x109/proKapsel

MultispeziespräparateOmnibiotic 10AAD,Omniflora,Kijimea,Lactobact,Colomed,Sanfloral,Nutrimmun…

Mikrobiom-ModulationalsTherapie

• FäkaleMikrobiota-Transplantation• Abder3.Erkrankung/2.Rezidiv• NachadäquaterVortherapie• BeifulminanterC.diff Infektionnach

VersagenderStandardtherapienach48h(UltimaRatio)

• AuchsterilerStuhlwirkt• Bakteriophagen?

(Kump2014,Ott2017)

PROTONENPUMPENHEMMER

WiekönntenPPIsdasMikrobiombeeinflussen?

• DirekteundindirekteEffekte• Direkt

– PPIshemmenH+/K+P-TypATPase

– Bakterien,Pilze,ProtozoenhabendieseATPase auch

• Indirekt– pHÄnderungbeeinflusst

ZusammensetzungdesMikrobioms

• Bakterienkönnensichbesservermehren

• EingebrachteBakterienkönnennichtvernichtetwerden

• 45Patienten,18mitPPI– KeineÄnderunginalpha-DiversitätundtaxonomischerZusammensetzung

– Bakterienanzahl100xhöhermitPPI(Kultur)

– MitPPI:SputumundMagensaftclusternzusammen

VerändernPPIdieMikrobiomzusammensetzung?

(Tsuda 2015)

• Cross-sectional,PPI>5Jahre,61Probanden– KeineUnterschiedeinalpha-Diversity– Bacteroides ¯ Firmicutes­

VerändernPPIdieMikrobiomzusammensetzung?

(Clooney2016)

• 1815Individuen,211PPIEinnahme

• PPIvermindernDiversität• KeimederMundflora,

Enterococcus,Staphylococcus,E.coli ­

VerändernPPIdieMikrobiomzusammensetzung?

(Imhan 2016)

• Cross-over,12Probanden,4WochenPPI– Enterokokken,

Streptokokken,Mikrokokken,Staphylokokken­,Clostridiales ¯

• AnstieginGenen,diemitbakteriellerInvasionzutunhaben

• HöheresRisikofürC.diff?

VerändernPPIdieMikrobiomzusammensetzung?

(Freedberg,2015)

Clostridiumdifficile

• 23Studien:RR1.69• 47Studien:RR1.47,NNH1:3825/Jahr• USA:7-8MillionenVerschreibungen/Jahr• BeiKindern:Risiko10xhöheralsbeiH2Blockern

(Janarthanan AJG2012,Alhamdi PONE2016,Freedberg 2015)

AndereDarminfekionen

• ErhöhtesRisikofürSalmonellen,Campylobacter jejuni,E.coli,Vibrio cholerae,Listerien• Reisediarrhoe:OR6,9• pHimMagen,Translokation,bakteriellerOvergrowth,verminderteDiversität,

Immunmodulation

(Bavishi 2011)

Pneumonie

• Voralleminnerhalbderersten30TagederPPIEinnahme

• KeineRisikoerhöhungbeiH2Blockern• Gründe

– pH-Erhöhung– Mikrobiomveränderungen– Mikroaspiration– direkterEffektaufProtonenpumpenim

Respirationstrakt

(Johnstone 2010)

Pilzinfektionen

• PostoperativeintraabdominelleCandida-Infektionenhäufiger

• RisikofürCandidainfektioneninOropharynx undÖsophaguserhöht

(Liu2015,Cat 2008,Daniell 2015,Kim2013)

InfektionsrisikobeiZirrhose

• NACSELDKohorte• PPIEinnahme:OR2,94für

neuerlicheInfektion

(O´Leary2015)

SpontanbakteriellePeritonitis

(Trikudanathan,2011)

Ursache:BakterielleTranslokation

• Zirrhose:erhöhtePermeabilitätundTranslokation

• Magensäure-ReduktionerhöhtintestinalePermeabilitätundbakterielleTranslokationweiter

• Verschreibunghäufigwegenportal hypertensiverGastropathie undÖsophagusvarizen

(Sanchez2015,Merli 2015,Trikudanathan 2011)

KomplikationenundMortalität

• RisikofürHEsteigt• DosisabhängigerEffekt• Hypothese

– Mikrobiomveränderungen– Mikronährstoff-Mangel

• PPIsindunabhängigerPrädiktorfürMortalität

(Tsai 2017,Dultz 2015)

HypothesePPI

Oralisierung desDarm-Mikrobioms

IntestinaleInflammation Barriere-Störung

BakterielleTranslokation

HepatischeInflammationVerschlechterungderLeberfunktion

EntwicklungvonKomplikationen

Infektionen

Tod

Zusammenfassung

• Dysbiose – Resilienz• EinflussfaktorMedikamente

– Antibiotika– PPI

• KeinMedikamentohneNebenwirkungen– Indikationenbeachten– Risikogruppenbeachten

• PPIbeiZirrhose:besondersgefährlicheKombination

• ModulationdesMikrobioms– BeiAADetabliert– BeiPPIinEntwicklung