Arzneimittel im Bestandsmarkt –Wie erkenne ich therapeutischen Fortschritt,

„Me-too-Präparate und „Evergreening“-Strategien?

Wolf-Dieter LudwigHELIOS Klinikum Berlin-Buch

Klinik für Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie

Arzneimittel im Bestandsmarkt - Agenda

Arzneimitteltherapie – Status quo Zulassung neuer Arzneimittel:

Erkenntnisse zu Wirksamkeit und Sicherheit ausreichend? Nutzenbewertung von Arzneimitteln im Bestandsmarkt:

Chronologie des Aufrufes und der Einstellung Weshalb wäre eine Nutzenbewertung von Arzneimitteln des

Bestandsmarkt so wichtig gewesen? – am Beispiel von DDP-4-Inhibitoren (Gliptinen)

neuen oralen Antikoagulantien

onkologischen Wirkstoffen zur Behandlung des Nierenzellkarzinoms

Resümee/Tipps für Quellen zur rationalen Arzneimitteltherapie

Arzneimitteltherapie - Status quo

in verschiedenen Indikationen großer Bedarf an echten Innovationen/Therapieverbesserung

(Erkenntnis-)Defizite bei Zulassung neuer Arzneimittel Zeitraum für Zulassung neuer Arzneimittel verkürzt

( “Post-Marketing Surveillance“, Pharmakovigilanz) Anstieg der Kosten für neue Arzneimittel häufig rascher als

wissenschaftlich nachgewiesene(r) Wirksamkeit bzw. Nutzen nach Zulassung benötigt: weitere Evidenz für patientenrelevanten

(Zusatz-)Nutzen der neuen Wirkstoffe

Abnahme der Produktivität

8 neue onkologische Wirkstoffe, darunter 6 „orphan drugs“ (O) 2 monoklonale Antikörper, 3 „companion diagnostics“

5 Wirkstoffe mit „priority reviews“(P)

Neue Arzneimittel 2013 –Bewertung Arzneiverordnungs-Report/AMNOG

AVR 2014: 27 neue Arzneimittel, davon 6 als innovativ und 13 als Analogpräparate eingestuft; AMNOG: 6 mit beträchtlichem ZN und 15 ohne Zusatznutznutzen (in zumindest einer Indikation)

Neue Arzneimittel (AMNOG): Ausmaß des Zusatznutzens1.1.2011 – 6.11.2014

Stand6. November 2014

Anzahl Wirkstoffen = 140

Anzahl Beschlüsse:n = 90

Ausmaß Zusatznutzen

Erheblich: n = 0Beträchtlich: n = 19Gering: n = 26Nicht quantifizierbar: n = 7 Kein Zusatznutzen: n = 38Geringer als ZVT: n = 0

erheblich0%

beträchtlich21 %

gering29%

nichtquantifizierbar

8 %

kein ZN =nicht belegt

42 %

geringer als ZVT0 %

Produktivitätskrise oder Innovationskrisebei pharmazeutischen Unternehmern (pU)?

Abnahme der Produktivität pU (vor allem 2000-2010) wenig effiziente Aktivitäten der pU im Bereich R & D häufiges Scheitern neuer Wirkstoffe vor der Zulassung „Patent-Kliff“ („Ableben der Blockbuster“): Volkskrankheiten strategische Neuausrichtung „unmet medical need“, lukrative Märkte, „Orphan Drugs“ bedarfs- und patientenorientierte Arzneimittelentwicklung? Marktrücknahme von Wirkstoffen mit hohen Umsätzen

und häufiger Verordnung infolge schwerer Nebenwirkungen

Anforderungen an die Zulassung

Eichler H-G et al.: 7. Oktober 2008

QualitätWirksamkeit

Sicherheit AMNOG

Biopharmazeutika N=34 (18%)

„Orphan Drug“ Status N=31 (16,5%)„accelerated approval“ N=22 (11,7%)

Zeitraum: 2005-2012

Was fehlt?

45% der neu zugelassenen Wirkstoffe für: Onkologie > Infektionen > kardiovaskuläre Erkrankungen, Diabetes, Fettstoffwechselstörungen

insgesamt 448 zulassungsrelevante Studien randomisiert 89,3%, doppelblind 79,5% primärer Endpunkt: Surrogat 49%, patientenrelevant 29% mediane Studiendauer: 14 Wochen; > 6 Monate nur 25% 52% der Indikationen erfordern chronische Behandlung!Aussagen zur langfristigen Wirksamkeit/Sicherheit ???

• Voraussetzung für Zulassung: positives Wirksamkeit-Risiko-Profil

• keine eindeutigen Vorgaben für Zahl der Patienten, Dauer der Behandlung, minimale Beobachtungsdauer (Vorschläge ICH aus dem Jahr 1994)

• neue Arzneimittel, die länger als 6 Monate angewendet werden: mindestens 1000 - 1500 Pat., über 6 Mon. N=300, über 12 Mon. N=100

• ausgewertet N=200 neue Wirkstoffe (Zulassung 2000-2010)

• untersucht (Patienten) vor Zulassung: durchschnittlich N=1708 (Standardarzneimittel) bzw. N=438 („Orphan Drugs)

• chronische Anwendung untersucht (< N=1000) bei 46,4% (über 6 Mon.)/58,4% (über 12 Mon.)

Erkenntnislücken bei Arzneimittelzulassung und Marktüberwachung

• Klinische Studien (RCTs) nicht repräsentativ für Verordnung von Arzneimitteln nach Zulassung („real-life“ Patienten)

• Positive und negative Effekte (Nutzen) von Arzneimitteln bzw. Therapiestrategien unter Alltagsbedingungen i. R. von Zulassungsstudien nicht ausreichend beurteilbar

nach Zulassung von Arzneimitteln:– > 50% Änderungen von Fachinformation/Packungsbeilage– ca. 7,5% - 20% neue Warnhinweise („black box warnings“)– ca. 3% Marktrücknahmen

• Konsequenzen?; systematische Post-Marketing Studien (PAES, PASS) unverzichtbar und häufig neu # besser

Nutzenbewertung von ArzneimittelnInternet: www.bmg.bund.de/krankenversicherung/arzneimittelversorgung/arzneimittelmarktneuordnungsgesetz-amnog/infografiken-zum-amnog.html

InternationalerPreisvergleich

Nutzenbewertung des Bestandsmarkts§ 35a Abs. 6 SGB V

Arzneiverordnungs-Report 2012, Seite 12

Analog

Analog

Analog

Analog

AnalogAnalogAnalog

Einsparpotenzial von Analogpräparaten

Schwabe U, Paffrath D (Hrsg): Arzneiverordnungs-Report 2012. Springer Medizin Verlag Heidelberg 2012, Seite 159.

Internet: http://www.g-ba.de/downloads/34-215-439/08-2012-06-07-NB-Bestandsmarkt.pdf

Nutzenbewertung des Bestandsmarkts

Umsatz (80%) und Zahl der verordneten Arzneimittelpckg. (20%)

Analogpräparate: Einsparpotenzial nach Substitutionmit pharmakologisch-therapeutisch vergleichbaren Wirkstoffen 2013

Bestandsmarktaufruf nach § 35 a SGB V: Gliptine

Gründe aus Sicht des G-BA:

Stichtag 01.01.2011 führt zu ungleichen Voraussetzungen für die Preisbildung

Wirkstoffe, die im Wettbewerb stehen mit Wirkstoffen, für die bereits ein Beschluss zur frühen Nutzenbewertung vorliegt (hier: Linagliptin)

erhebliche Bedeutung für die Versorgung von Diabetespatienten

Gründe aus Sicht der Krankenkassen:Vorgaben des SGB V

§ 2 (1) Die Krankenkassen stellen den Versicherten die im dritten Kapitel genannten Leistungen unter Beachtung des Wirtschaftlichkeitsgebots (§ 12) zur Verfügung, ... Qualität und Wirksamkeit der Leistungen haben dem allgemein anerkannten Stand der medizinischen Erkenntnisse zu entsprechen.

§ 12 (1) Die Leistungen müssen ausreichend, zweckmäßig und wirtschaftlich sein; sie dürfen das Maß des Notwendigen nicht überschreiten…

Bestandsmarktaufruf nach § 35 a SGB V: Gliptine

Gründe aus Sicht der AkdÄ: der Norm nahe Blutzuckersenkung durch Gliptine ohne Beleg

für patientenrelevante Endpunkt-Verbesserung (lediglich Hinweis auf Nutzen bei nicht-tödlichen Myokardinfarkten)

HbA1c nicht aussagekräftig als Surrogatparameter

inadäquates therapeutisches Vorgehen in Kontrollarmen;zu rasche Blutzuckersenkung auf normoglykämische Werte (Hypoglykämiegefahr)

kein wesentlicher Vorteil bei der Verhinderung von Hypoglykämien im Vergleich zu den Sulfonylharnstoffen (z. B. Linagliptin)

Signal für schwere Nebenwirkung Pankreatitis fehlender Beleg für Zusatznutzen unklares Schadenspotenzial

Bestandsmarktaufruf nach § 35 a SGB V: Gliptine

Gliptine in der frühen Nutzenbewertung nach § 35 a SGB V

Anzahl zugelassener Indikationen

Bewertung AkdÄ Bewertung G-BA

Linagliptin 4 kein Zusatznutzen kein Zusatznutzen

Saxagliptin 4 kein Zusatznutzen geringer Zusatznutzenin 1 Indikation

Sitagliptin 5 kein Zusatznutzen geringer Zusatznutzenin 2 Indikationen

Vildagliptin 5 kein Zusatznutzen kein Zusatznutzen

Nutzenbewertung des Bestandsmarkts

Schwabe U, Paffrath D (Hrsg): Arzneiverordnungs-Report 2014, S. 179.

Bestandsmarktreport 2014GLP-1-Analoga und DPP-4-Hemmer

Nationale Versorgungsleitlinie Typ-2-Diabetes 2014

Gliptine ohne gesicherte günstige Beeinflussung klinisch relevanter Endpunkte, auch wenn die antihyperglykämische Wirkung dieser Wirkstoffgruppen gut belegt ist.

Einsatz kann erwogen werden, wenn mit den Arzneimitteln der ersten und zweiten Wahl (Metformin, Sulfonylharnstoffe) keine ausreichende Plasmaglukosesenkung erreicht werden kann und zudem eine starke, durch medikamentöse Maßnahmen nicht zu beeinflussende Adipositas oder eine ausgeprägte Hypoglykämieneigung unter einer Insulingabe die Behandlung erschweren.

Nationale Versorgungsleitlinie Typ-2-Diabetes 2014

Neue orale Antikoagulantien (NOAK): Indikationen und Zeitpunkt der Zulassungen

Dabigatran (Pradaxa®)

Rivaroxaban (Xarelto®)

Apixaban (Eliquis®)

Prophylaxe von Venenthrombosen nach Hüft- oder Kniegelenksersatz

3/2008 10/2008 5/2011*

Vermeidung von Thromboembolienbei nicht valvulärem Vorhofflimmern

8/2011 12/2011 11/2012*

Behandlung und Prophylaxe von rezidivierenden tiefen Beinvenen-thrombosen und der akuten LE

6/2014 12/2011 bzw. 11/2012

7/2014*

Sekundärprävention nach akuten Koronarsyndrom

- 5/2013 -

* frühe Nutzenbewertung

Verordnungen der NOAK in definierten Tagesdosen (Defined Daily Doses, DDD) - 2011-2013

Boeschen et al., Bestandsmarktreport 2014

Schwabe U, Paffrath D (Hrsg): Arzneiverordnungs-Report 2014, S. 179.

NOAKs: Vor- und Nachteile

Pro Kontrakeine routinemäßige Kontrolle der Gerinnung nötig ?

keine routinemäßige Kontrolleder Gerinnung möglich

weniger Überwachung durch den Arzt

feste Dosis Dosisanpassung nur eingeschränkt möglich

im Vergleich zu VKA schnellerWirkungseintritt und kurze HWZ

Adhärenz entscheidend

Einnahme 2x/d bei Dabigatran und Apixaban

weniger zerebrale Hämorrhagien kein Antidot

bei KHK ASS nicht verzichtbar

keine Langzeiterfahrung

nicht bei Nieren-/Leberinsuffizienz

Kosten

Bestandsmarktreport 2014Neue orale Antikoagulantien

Pazopanib 2010, Axitinib 2012

7 neue Wirkstoffe seit 2006

Aktivierung vonRas/Raf/MEK/ERK

VEGFR

VEGFVEGF

PDGFR

PDGF

Aktivierung von PI3K/Akt/mTOR

Rezeptor-Autophosphorylierung

Anti-VEGF: Bevacizumab

Sorafenib Temsirolimus

Tumorzell-Proliferation + Apoptose -

Neovaskularisation +

SunitinibSorafenib

VEGFR = Vascular Endothelial Growth Factor Receptor; PDGFR = Platelet-derived Growth Factor Receptor

11

22

3333

Vom therapeutischen Nihilismus zurzielgerichteten Therapie beim Nierenzellkarzinom?

Bevacizumab +IFN-a: ca. 6000 €/Monat

SunitinibSorafenib

TemsirolimusEverolimusPazopanibAxitinib:

~ 46.890-63.540 €DDD-Kosten/Jahr

2009; 43:17-21

Everolimus

„What predicts the price of the next cancer drug is the price of the last cancer drug.

The only check on the system is corporate chutzpah.“

Arzneimittel im Bestandsmarkt - Resümee

institutionalisierte, systematische Bewertung des Zusatznutzens der Bestandsmarktarzneimittel nicht realisiert

Konsequenzen sowohl für die Arzneimittelausgaben aus als auch das Ziel einer „qualitativ hochwertigen Arzneimittelversorgung“

ungleiche Voraussetzungen für Arzneimittelpreisbildung zahlreiche Beispiele für teure „Scheininnovationen“ bzw.

„Me-too-Präparate“ mit zweifelhaftem Nutzen Vermarktung als umsatzträchtige Generika Marktpotenzial siehe NOAKs Probleme für EBM/Leitlinien/Patienten siehe Gliptine und

Nierenzellkarzinom

Informationen zu neuen Arzneimitteln im Internet:unabhängige Information

Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ): http://www.akdae.de• Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz – frühe Nutzenbewertung

nach § 35a SGB V: Stellungnahmen der AkdÄ: http://www.akdae.de/Stellungnahmen/AMNOG/index.html

• Neue Arzneimittel – Informationen für Ärzte über neu zugelassene Arzneimittel / neu zugelassene Indikationen in der EU: http://www.akdae.de/Arzneimitteltherapie/NA/index.html

• Zeitschrift Arzneiverordnung in der Praxis (AVP): http://www.akdae.de/Arzneimitteltherapie/AVP/index.html

Unabhängige Arzneimittel-Bulletins (ISDB):Zeitschriften in Deutschland

Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA)

AMNOG – frühe Nutzenbewertung nach § 35a SGB V: Stellungnahmen der AkdÄ

Informationen zu neuen Arzneimitteln im Internet:weitere Informationen in Deutschland

Unabhängige Informationsblätter (ISDB)

Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA): http://www.g-ba.de

• Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz – frühe Nutzenbewertung nach § 35a SGB V:

http://www.g-ba.de/informationen/nutzenbewertung/

Kassenärztliche Bundesvereinigung (KBV): http://www.kbv.de

• Arzneimittel-Infoservice (AIS) – Arzneimittelinformationsportal:

http://www.kbv.de/html/ais.php/ais.html

• G-BA: aktuelle Beschlüsse im Rahmen der frühen Nutzenbewertung:

http://www.kbv.de/html/2064.php