Gesundheitsreform: Ärztliche Selbstverwaltung muss nun zeigen, was ihr Qualitätssicherung bedeutet Seite 2

Antibiotika bei eitrigem Schnupfen? Seite 3Die altersabhängige Makuladegeneration (AMD) – gibt es eine wirksame medikamentöse Therapie? Seite 3Das Restless-legs-Syndrom Seite 4

Herzinsuffizienz nach akutem Myokardinfarkt – ist Losartan wirklich nicht wirksamer als Captopril? Seite 5

Effektive Blutdruckeinstellung bei hypertensiver Nierenerkrankung: Welcher Zielwert und welche Antihypertensiva? Seite 6

Grippe – Aktuelles zur Impfung, Therapie und Prophylaxe Seite 9

Indikation und Auswahl von Alpha1-Adrenozeptorantagonisten beim Benignen Prostatasyndrom (BPS) Seite 10

Intramuskuläre Therapie mit Wachstumsfaktoren bei chronischer Extremitätenischämie wirksam? Seite 13

Vorhofflimmern – Marcumar®, ASS oder keines von beiden? Seite 13

Teufelskralle und Voltar-Engel bei Arthrose und LWS-Syndrom? Seite 14

Stellenwert der Tumor-Nekrose-Faktor-(TNF-)Blocker in der Therapie der rheumatoiden Arthritis (RA) Seite 16

Gibt es neue Erkenntnisse zu D-Glucosaminsulfat? Seite 17

Voltaren K Migräne® zur Behandlung akuter Migräneattacken Seite 18

Thiaziddiuretika, eine Datenübersicht Seite 19

Ulkuskomplikationen bei Patienten mit Arthritis unter Celecoxib im Vergleich zu einer Kombinationstherapie mit Diclofenac und Omeprazol Seite 19

Ibuprofen hebt den kardioprotektiven Effekt von ASS auf – unter Umständen mit tödlichen Folgen! Seite 20

Zentralvenenverschluss unter Rofecoxib Seite 21

Missbildungen bei Kindern von Müttern mit Epilepsie Seite 21

Risperidon und Megakolon Seite 22

Kontrolle nach der Eradikationstherapie des Helicobacter pylori Seite 22

Herzinfarkt und Fernsehfußball Seite 23

Der NuvaRing®, eine neue Kontrazeptionsmethode Seite 24

Heinz Heidrich erhielt das Bundesverdienstkreuz 1. Klasse Seite 24

Therapie aktuell

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Arzneiverordnungin der Praxis

ImpressumHerausgeber:Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Prof. Dr. med. B. Müller-Oerlinghausen (Vorsitzender)Prof. Dr. med. H. Berthold (Geschäftsführer)Wissenschaftlicher Beirat:Prof. Dr. med. U. Schwabe, Prof. Dr. med. R. Lasek, J. D. Tiaden, Arzt und Apotheker, M. Voss, Arzt, Vorstand und Geschäftsführer der Arzneimittelkommission der deutschen ÄrzteschaftChefredakteur:Prof. Dr. med. D. HöfflerRedaktion:K. LuzarAnschrift der Redaktion:Arzneimittelkommission der deutschen ÄrzteschaftPostfach 41 01 25, 50861 Köln, Telefon: 02 21 / 40 04-528 Telefax: 02 21 / 40 04-539www.akdae.dee-mail: redaktion-avp@akdae.deISSN 0939-2017Realisation und Vertrieb:nexus GmbH, Hauptstraße 83, 51519 Odenthal,Telefon: 02174/746858, Telefax: 02174/746859Druck: Meinke GmbH, NeussAbonnement:Die Schutzgebühr des Jahresabonnements fürAVP einschl. Sonderhefte Therapieempfeh-lungen beträgt EUR 35,– (für Studenten/AiP:EUR 18,–; Nachweis erforderlich). Ihre Abo-An-forderung richten Sie bitte an die Arzneimittel-kommission.Wir möchten darauf hinweisen, dass die in „Arzneiver-ordnung in der Praxis“ erscheinenden Publikationenprinzipiell den Charakter von Autorenartikeln – wie injeder anderen Zeitschrift – haben. Die gemäß Arznei-mittel-Richtlinien des Bundesausschusses der Ärzteund Krankenkassen zu veröffentlichenden Therapie-empfehlungen in ihrer aktuellen Fassung werden alssolche gekennzeichnet.© Alle Rechte vorbehalten. AkdÄ, Köln 2003

Herausgegeben von der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Band 30 · Ausgabe 4 · November 2003

ARZNEIMITTELKOMMISSIONDER DEUTSCHEN ÄRZTESCHAFT

Arzneimittel – kritisch betrachtet

Aus der Praxis – Für die Praxis

… was uns sonst noch auffiel

In eigener Sache

Editorial

Zitate

Als Anfang des 20. Jahrhunderts die phar-mazeutische Industrie entstand und be-gann, für ihre Produkte zu werben, wurde1911 auf dem Kongress für Innere Medizinder Grundstein für die Arzneimittelkommis-sion der deutschen Ärzteschaft gelegt. DieAufgabe der seinerzeit berufenen Kommis-sion sollte es sein, die Ärzteschaft durchÄrzte unabhängig und objektiv zu informie-ren. Dieses Ziel verfolgen wir bis zum heuti-gen Tag, u. a. mit diesem Heft.

2 Arzneiverordnung in der Praxis ~ Band 30 · Ausgabe 4 · November 2003

Editorial

Gesundheitsreform: Ärztliche Selbstverwaltung muss nun zeigen,was ihr Qualitätssicherung bedeutet

Langsam verzieht sich der Pulverrauchüber der Walstatt der Auseinanderset-zungen zur Gesundheitsreform, und eswerden Eckpunkte des am 26.09.2003vom Deutschen Bundestag beschlosse-nen Reformgesetzes sichtbar. Nichtalles, was sich in Umrissen jetzt zeigt,gibt aus Sicht der Arzneimittelkommis-sion der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ)Anlass zu ungetrübter Freude. Wichtige,von uns mitgetragene Ansätze zur För-derung einer rationalen Arzneitherapiesind im parteipolitischen Tauziehen aufder Strecke geblieben, so etwa die Positiv-liste, deren unselige Anhänge wirbekämpft haben, deren Hauptteil aberein sinnvolles Steuerungsinstrumentgewesen wäre. Wir sind erleichtert, dassdas Institut für Qualität in der Medizin inseiner ursprünglich angedachten, sicherunpraktikablen Form als politisches Ver-satzstück versenkt wurde. Dass jetzt aberim Rahmen der „4. Hürde“ (die Regie-rung nimmt Abstand von diesem Begriff)nur noch der Nutzen, nicht aber die Kos-ten (!) in die Bewertung von Arzneimit-teln eingehen sollen, ist aus Sicht desAkdÄ-Vorstandes ein schwer akzeptablesZurückweichen vor einer sicher schwerzu realisierenden, aber gesellschaftlichunabweisbaren Forderung der Zeit.

Es darf vermutet werden, dass sich imfreien Spiel der gesellschaftlichen Kräftenicht nur kritisch-ärztliche Vernunft –wie zum Beispiel in der neuen Verbind-lichkeit interessenunabhängiger Fort-bildung –, sondern auch Interessen derPharmaindustrie durchsetzen werden.Die ärztliche Selbstverwaltung abersteht damit unter einem noch nie da ge-wesenen Erfolgsdruck: Sie muss jetztzeigen, ob sie es mit der Qualitätssiche-rung so selbstkritisch und ernst meintund ob sie darin so kompetent ist, wie siees der Politik gegenüber behauptet hat.Die Parole „Durch Verändern bewahren“des Falkauer Kreises* muss jetzt im Be-reich der Arzneitherapie konkretisiert

werden. Dazu gehören in erster Linie dietatkräftige Förderung der Arbeit derAkdÄ und der entschlossene Transferihrer Ergebnisse an die ärztliche Basis.Es kann nicht länger angehen, dass dieseallseits als kompetent und unabhängigarbeitende, in der ärztlichen Praxis er-fahrene Institution der verfassten Ärzte-schaft ihr Licht unter den Scheffel stel-len muss, weil weder der kollektive Willenoch die Mittel da sind, ihre Produktejeder Ärztin/jedem Arzt zugänglich zumachen. Wenn es keine Positivlistegeben soll, müssen die „Arzneiverord-nungen“ (derzeit in der 20. Auflage imHandel) noch engmaschiger aktualisiertherausgegeben werden, stets kritischwertend und verstärkt unter Einbezie-hung ökonomischer Aspekte – und siemüssen jeder Ärztin/jedem Arzt zur Ver-fügung gestellt werden. Das Buch stelltmit seiner engen Auswahl von circa 800von der AkdÄ ausdrücklich empfohlenenWirkstoffen ohnehin eine wesentlich re-striktivere „Positivliste“ dar als es die ge-setzliche Liste je sein könnte. DiesesBuch muss das Informationsangebot derverfassten Ärzteschaft werden, das heißtihre verbindliche Antwort auf die Nebel-werfer-Aktionen der Industrie und mitihr kooperierender ärztlicher „Mei-nungsbildner“.

Unsere Leitlinienarbeit, auch wenn sieschon jetzt zu der qualitativ in Deutsch-land höchststehenden gehört, mussnoch verstärkt werden, um die Grundla-ge für Entscheidungen im Institut desgemeinsamen Bundesausschusses dar-stellen zu können. Auf mehrheitlich eh-renamtlicher Basis kann dies auf Dauerund in der europäischen Konkurrenznicht betrieben werden! Und auch diesesProdukt muss als Beitrag der verfasstenÄrzteschaft zur Qualitätssicherung (zu-sammen mit den AVP) noch viel aktiververbreitet und vor allem durchgesetztwerden. Hier stehen die Landesärzte-kammern, aber insbesondere die poli-

tisch bedrängten Kassenärztlichen Ver-einigungen in der Pflicht; beide werdennach dem Willen des Gesetzgebers vo-raussichtlich für die industrieunabhän-gige Fortbildung in Arzneitherapie ver-antwortlich sein. Der Vorstand der AkdÄhält dafür, dass für die Fortbildung (wieauch für die Ausbildung der Medizin-Studierenden) das von der AkdÄ erarbei-tete Material („Arzneiverordnungen“,Leitlinien, AVP, Diaserien von Therapie-symposien etc.) breiter als bisher überausgewählte pharmakritische Referen-ten an die ärztliche Basis herangebrachtwird als dies bisher geschehen ist. SeitJahren hat die AkdÄ vergeblich versucht,im Rahmen von Pilotprojekten diesesKonzept (SAMF = Strukturierte Arznei-mittel-Fortbildung ) zu realisieren; dasVorhaben scheiterte am Mangel an Fi-nanzmitteln.

Niedergelassene Ärzteschaft, KVen undLÄK haben angesichts der jetzigen ge-sellschaftlichen Herausforderung in derAkdÄ ihren stärksten Partner. Wenndiese Chance nicht genutzt wird, wirdsich der Bonus für die Selbstverwaltung,der aus den bisherigen politischen Aus-einandersetzungen resultiert, in einenPyrrhussieg verwandeln. Dann aberdürfte es heißen: Vae victis!

Prof. Dr. med. B. Müller-OerlinghausenVorsitzender der Arzneimittelkommissi-on der deutschen Ärzteschaft

* Der Falkauer Kreis ist ein unabhängiger Ge-sprächskreis von sieben bedeutenden Vertreternaus Politik, Wirtschaft und Medizin, dem auch derPräsident der Bundesärztekammer, ProfessorHoppe und der Hämatologe Professor Heimpel an-gehören. Ihre bemerkenswerte, zeitkritische unddetaillierte Denkschrift zur Reform des Gesund-heitswesens wurde soeben publiziert (ISBN 3-86057-014-5).

3Arzneiverordnung in der Praxis ~ Band 30 · Ausgabe 4 · November 2003

Therapie aktuell

Dass man bei einem unspezifischen In-fekt der oberen Luftwege und serösemNasensekret keine Antibiotika anwendensoll, ist eine allgemein akzeptierte Auf-fassung. Was aber, wenn der Schnupfeneitrig wird? In einer Übersicht (1) ist auf-geführt, dass man das Symptom, näm-lich den eitrigen Schnupfen, von zweiWochen (Plazebo) auf neun Tage (Amo-xicillin) senken kann (2). Eine EB (evi-dence based) Richtlinie in der Pädiatrie(3) empfiehlt eine antibakterielle Thera-pie erst, wenn ein eitriger Schnupfenzehn bis 14 Tage bestanden hat. In einerStudie (4) konnte nachgewiesen werden,dass nur etwa 20% derjenigen Patientenvon einer Amoxicillin-Clavulansäure-Kombination profitierten, die Strepto-coccus pneumoniae, Haemophilus influ-enzae oder Moraxella catarrhalis im Na-senschleim aufwiesen. Eine Cochrane-Studie über eine purulente Rhinitis, diezehn Tage oder länger dauerte, fandeinen Nutzen von Antibiotika mit einernumber needed to treat (NNT) von sechs(5). Diesem Nutzen steht natürlich dieUAW-Rate der Antibiotika, die Kostenund der Einfluss auf die Resistenzent-wicklung entgegen.

Antibiotika bei eitrigem Schnupfen?Was ist nun bei dieser etwas unüber-sichtlichen Datenlage zu tun? Zunächsteinmal muss der Patient mit dem un-komplizierten Infekt der oberen Luftwe-ge davon überzeugt werden, dass es sichum eine sich selbst begrenzende Erkran-kung handelt. Allein deren symptomati-sche Behandlung, zum Beispiel mit ASS,kann zu Nebenwirkungen führen. DemPatienten mit einer akuten purulentenRhinitis muss verdeutlicht werden, dassdie Heilungschancen mit Antibiotika beieins zu zehn liegen. Besteht die eitrigeRhinitis zehn Tage oder länger, liegt dieChance von einem Antibiotikum zu pro-fitieren, bei eins zu sechs (3).

Literatur

1. Arroll B; Kenealy T.: Antibiotics foracute purulent rhinitis. BMJ 2002, 325:1311–1312.

2. De Sutter A, De Meyere M, ChristiaensT et al.: Does amoxicillin improve outco-mes in patients with purulent rhi-norrhea? A pragmatic randomizeddouble-blind controlled trial in familypractice. J Fam Pract 2002; 51, 317–323.

3. Rosenstein N, Phillips R, Gerber M etal.: The common cold-principles of judi-cious use of antimicrobial agents. Pedia-trics 1998; 101: 181–184.

4. Kaiser L, Lew D, Hirschel B et al.: Ef-fects of antibiotic treatment in the sub-set of common-cold patients who havebacteria in nasopharyngeal secretions.Lancet 1996; 347: 1507–1510.

5. Morris P, Leach A.: Antibiotics for per-sistent nasal discharge (rhinosinusitis)in children (Cochrane Review). TheCochrane Library, Issue 3, 2003. Oxford.

FAZIT

Nur wenige Patienten mit einer akuteneitrigen Rhinitis profitieren von derGabe eines Antibiotikums (Amoxicillin,Amoxicillin plus Clavulansäure, Cepha-losporin). Besteht die eitrige Rhinitisüber zehn Tage, kann antibiotisch be-handelt werden mit einer NNT vonsechs.

Hö

Die altersabhängige Makuladegenerati-on (AMD) ist in den Industrieländern diehäufigste Erblindungsursache. DieStörung des Sehens entwickelt sich nachdem 50. Lebensjahr und betrifft das zen-trale Sehvermögen und die Lesefähig-keit. Die isolierten pathologischen Pro-zesse im Bereich des zentralen Augen-hintergrundes beziehen die Fotorezep-toren, das retinale Pigmentepithel(RPE), die Bruchsche Membran und dieAderhaut ein.

Die bisherigen therapeutischen Ansätzesind wenig wirksam und können dieschlechte Prognose des Leidens nichtgrundsätzlich beeinflussen. Etabliert istdie Laserfotokoagulation bestimmterStadien der neovaskulären Form. Teilwei-se wird diese Methode neuerdings durchdie schonendere fotodynamische Thera-pie mit systemisch appliziertem Fotosen-sitiver (Benzoporphyrinderivat) ersetzt.Weitere chirurgische und bestrahlendeMaßnahmen werden versucht.

Für eine wirksame medikamentöse The-rapie gibt es bisher keine gesicherten Be-lege. Dies ist bei dem bisher bekanntenKenntnisstand zur Ätiopathogenese derAMD auch nicht anders zu erwarten. Dadie pathologische chorioidale Neovasku-larisation ein zentrales Problem dar-stellt, werden im Rahmen von StudienAngiogeneseinhibitoren, das Interferonalfa-2 sowie monoklonale Antikörper zurHemmung des „vascular endothelialgrowth factor (VEGF)“ eingesetzt.

Die altersabhängige Makuladegeneration (AMD) – gibt es einewirksame medikamentöse Therapie?

4 Arzneiverordnung in der Praxis ~ Band 30 · Ausgabe 4 · November 2003

Weitere alternative Präventions- bezie-hungsweise Therapieansätze berück-sichtigen hypothetisch den mit dem Ri-sikofaktor „Alter“ einhergehenden Man-gel an bestimmten reparativen und anti-oxidativen Enzymen. Mit der Lichtexpo-sition erzeugte freie Radikale könnten inder äußeren Netzhaut zu einer Peroxida-tion von Membranlipiden führen unddamit die Entwicklung einer AMD unter-stützen. Auf diesem Gedanken beruhtder Einsatz von Substanzen mit antioxi-dativer Wirkung. Dazu gehören Vitami-ne (unter anderem C, E), Flavonoide(Rutin), Karotinoide, besonders das Ma-kulapigment Xanthophyll mit den Kom-ponenten Lutein und Zeaxanthin, mi-kronutritive anorganische Bioelemente(unter anderem Spurenelemente wieKupfer, Selen, Zink), Polyphenole undweitere Nahrungsergänzungskompo-nenten. Alle bisher bekannten Studienhaben keinen Beleg für die präventiveWirksamkeit dieser Substanzen ge-bracht. Auch jüngste randomisierte kli-nische vergleichende Studien mit derGabe von Antioxidantien und/oder Spu-renelementen führten zu unterschiedli-chen Ergebnissen. So konnte – bis aufeinen geringen Effekt der KombinationAntioxidans und Zink – in allen anderenvon Evans (1) erfassten Studien kein po-sitiver Einfluss dieser Nahrungsergän-zungsmittel auf die Prävention oder denVerlauf der AMD gesichert werden. Diegleiche Erkenntnis ist einer Übersichtvon Christen (2) zu entnehmen. Immer-hin gibt es einige Autoren, die eine Wirk-samkeit verschiedener Vitamin- undSpurenelement-Kombinationen be-haupten. Bisher konnten sie nicht über-zeugen. Gerade aber wegen der Bedeu-tung der AMD als führende Erblindungs-ursache in den Industrieländern sindhier weiterführende überzeugende klini-sche Studien zur Abklärung des Effektesvon antioxidativen Nahrungsergän-zungsstoffen zu fordern.

Hierzu könnten neueste Erkenntnisseaus Laboruntersuchungen, tierexperi-mentellen und klinischen Studien zurRolle des Makulapigmentes Xanthophyll(Lutein und Zeaxanthin) beim Schutzvor lichtinduzierter oxidativer Fotore-zeptoren-Schädigung der zentralenNetzhaut die Grundlage bilden (3). Trotz

dieser neuen Studienergebnisse kannheute Patienten mit einer beginnendenoder frühen Ausbildung der AMD keinebegründete Hoffnung auf einen prophy-laktischen Effekt dieser Präparate, die alsNahrungsergänzungsmittel im Handelsind, gemacht werden. Andererseits isteine positive Wirkung der antioxidativenKarotinoide Lutein und Zeaxanthinnicht sicher auszuschließen. Da aberauch toxische Wirkungen bei hochdo-sierter Langzeitsubstitution mit antioxi-dativen Substanzen, insbesondere beimälteren Menschen, möglich sind, kanneine derartige Medikation zur Präventi-on oder Therapie der AMD vorerst nichtempfohlen werden.

Literatur

1. Evans JR (2002) Antioxidant vitaminand mineral supplements for age-relatedmacular degeneration. Cochrane-Data-base-Syst-Rev. 1: CD0002542. Christen WG: Antioxidant vitaminsand age-related eye disease. Proc AssocAm Physicians 1999; 111: 16–21.3. Snellen EL, Verbeek AL, Van Den Hoo-gen GW et al.: Neovascular age-relatedmacular degeneration and its relation-

ship to antioxidant intake. Acta Opthal-mol Scand 2002; 80: 368–371.

Dies ist die Kurzfassung einer größerenÜbersicht mit 35 Literaturstellen. Dieseumfassende Arbeit kann im Internetunter www.akdae.de abgerufen werden.

Prof. Dr. med. Hans-Gert Struck, Hallehans-gert.struck@medizin.uni-halle.de

FAZITDie Ätiopathogenese der altersbeding-ten Makuladegeneration ist bishernicht ausreichend aufgeklärt. Die Vor-stellung, man könne durch antioxidati-ve Substanzen, gegeben in Form vonNahrungsergänzungsmitteln, demKranken nützen, ist nicht belegt. Des-halb sind derartige Präparate zurPrävention oder Therapie der AMD ge-genwärtig nicht zu empfehlen. Weiter-führende breit angelegte Untersuchun-gen sollten insbesondere das Nutzen-Risiko-Potenzial der antioxidativen Ka-rotinoide Lutein und Zeaxanthin ab-klären.

Beim Restless-legs-Syndrom handelt essich um eine neurologische Erkrankungmit einer Prävalenz in der Allgemeinbe-völkerung zwischen 2,5 und 15%. DasKrankheitsbild ist charakterisiert durchquälende Dys- oder Parästhesien derBeine, die ausschließlich in Ruhesitua-tionen, besonders in den Nachtstundenauftreten und mit einem erheblichen Be-wegungsdrang und motorischer Unruheverbunden sind. In einer neueren Über-sicht im New England Journal of Medi-cine werden als Therapie der ersten Wahlfür Restless-legs-Beschwerden Dopa-minagonisten (Antiparkinson-Mittel), beisehr häufigem Auftreten der Beschwer-den auch Sedativa wie Clonazepam (Ri-

votril®, Antelepsin®) oder Oxazepam(Adumbran®, Generika) empfohlen (1).Bei nur gelegentlicher Manifestation desKrankheitsbildes soll Levodopa eventuellin Kombination mit Benserazid oder Car-bidopa (Madopar® oder Nacom® in retar-dierter Form) eingesetzt werden. Wennschmerzhafte Dysästhesien im Vorder-grund stehen, ist der Einsatz von Gaba-pentin (Neurontin®) in Dosierungen zwi-schen 1.500 und 3.600 mg indiziert. Sinddiese Maßnahmen nicht wirksam, könnenOpioide wie Tramadol oder Oxycodon inretardierter Form versucht werden.

Die vom Autor der Übersicht erwähntenTherapieempfehlungen entsprechen

Das Restless-legs-Syndrom

5Arzneiverordnung in der Praxis ~ Band 30 · Ausgabe 4 · November 2003

weitgehend den Leitlinien der Deut-schen Gesellschaft für Neurologie, publi-ziert auf der Homepage der AWMF(www.awmf-online.de). In Deutschlandist allerdings im Moment nur die Kom-bination von Levodopa mit Benserazid inStandard- oder Retardform als Restex®

oder Restex® retard zugelassen. Es liegenaber standardisierte, kontrollierte undplazebokontrollierte Studien, zum Teilallerdings nur in Abstract-Form vor, diedie Wirksamkeit der DopaminagonistenPergolid (Parkotil®), Cabergolin (Caba-seril®), Pramipexol (Sifrol®) und Ropini-rol (Requip®) belegen. Diese Antiparkin-son-Mittel sind aber für die Indikation„Restless legs“ bei uns noch nicht zuge-lassen. Unter Verweis auf das Urteil desBundessozialgerichtes zum Off-label-use wird leider bei vielen Patienten mitRestless-legs-Syndrom, die auf Levodo-

pa oder Opioide nicht ansprechen, dieKostenübernahme für Dopaminagonis-ten verweigert.

Literatur1. Earley CJ: Clinical practice. Restlesslegs syndrome. N Engl J Med 2003; 348:2103–2109.

Zur Behandlung dieses quälenden Lei-dens sind nur wenige Medikamente inDeutschland zugelassen, nämlich nurLevodopa und Benserazid (Restex® undRestex® retard). Nach heutigem Kennt-nisstand sind aber auch Dopamina-gonisten wirksam, können aber nur inForm des Off-label-use verordnet wer-

den. Wir empfehlen einen Einstieg mitLevodopa, bei fehlendem TherapieerfolgUmstellung auf Dopaminagonisten. Esist zu hoffen, dass diese in absehbarerZeit aufgrund valider Studien eine Zulas-sung erhalten und dass sich dadurch dasTherapiespektrum erweitern lässt.

FAZIT

Prof. Dr. med. H.C. Diener, Essenh.diener@uni-essen.de

Nachdem die CONSENSUS-, SOLVD-T-und SOLVD-P-Studien (1,2,3) bei Pati-enten mit verschiedenen Schweregra-den der Herzinsuffizienz und die SAVE-,GISSI-3- und ISIS-4-Studien (4,5,6) beiPatienten mit einem akuten Myokardin-farkt günstige Effekte bezüglich Morbi-dität und Mortalität durch ACE-Hem-mer zeigten, lag die Annahme nahe, dassdie stärkere Hemmung des AngiotensinII durch Angiotensin II-Antagonistensich noch günstiger auf den Verlauf vonPatienten mit akutem Myokardinfarktund einer Herzinsuffizienz auswirkte.

In der multizentrischen, randomisier-ten, doppelblinden Parallelgruppen-Ver-gleichsstudie OPTIMAAL (Optimal Trialin Myocardial Infarction with the Angio-tensin II-Antagonist Losartan) (7) wur-den 5.477 Patienten ≥ 50 Jahren, beidenen nach einem bestätigten akutenMyokardinfarkt Zeichen einer Herzin-suffizienz während der akuten Phaseauftraten, nach einer Titrationsphaseentweder mit täglich 1 x 50 mg Losartanoder 3 x 50 mg Captopril behandelt.Primärer Endpunkt war die Gesamtmor-talität, sekundärer Endpunkt der plötzli-

Herzinsuffizienz nach akutem Myokardinfarkt – ist Losartan wirklich nicht wirksamer als Captopril?

che kardiale Tod oder der reanimations-bedürftige Herzstillstand und tertiärerEndpunkt war ein tödlicher oder nichttödlicher Reinfarkt. Man ging davon aus,dass sich Losartan hinsichtlich desprimären Endpunktes um 20% günsti-ger auswirkt oder zumindest nicht un-terlegen ist gegenüber Captopril.

Die Gesamtmortalität war jedoch bei derIntention-to-treat-Analyse nach einermittleren Beobachtungsdauer von 2,7Jahren mit 18,2% im Trend (p = 0,069)höher als unter Captopril (16,4%).

Die Einzelendpunkte (plötzlicher kar-dialer Tod oder reanimationsbedürftigeHerzstillstand, sowie tödliche und nichttödliche Reinfarkte) waren im Trendaber unter Losartan nicht signifikantungünstiger als unter Captopril.

Auch andere Endpunkte, wie die kardio-vaskuläre Mortalität, die Inzidenz vonSchlaganfällen, operative koronare Re-vaskularisation und stationäre Aufnah-men, waren häufiger unter Losartan alsunter Captopril, wobei bei der kardiovas-kulären Mortalität sogar ein signifikan-

ter Unterschied bestand. Lediglich dieperkutane transluminale koronare An-gioplastie (PTCA) wurde nicht signifi-kant weniger häufig in der Losartan-Gruppe durchgeführt. Der Studienab-bruch erfolgte allerdings mit 22,8% sig-nifikant häufiger in der Captopril-Gruppe.

Losartan schneidet somit bei den meis-ten Endpunkten schlechter ab als Captopril, und auch die obere 95%-Kon-fidenzgrenze von 1,10 wird für das Risi-ko der Gesamtmortalität mit 1,28 ein-deutig überschritten, so dass man auchnicht von einer Nicht-Unterlegenheitvon Losartan ausgehen kann.

Zu berücksichtigen ist allerdings, dassLosartan nur in einer täglichen Dosisvon 1 x 50 mg, Captopril hingegen mit 3 x 50 mg verwandt wurde. Es ist damitnicht auszuschließen, dass Losartan beihöherer Dosis zumindest in seiner Wirk-samkeit bezüglich der Gesamtmortalitätgleichwertig ist.

Ferner ist zu berücksichtigen, dass dieAbbruchrate unter Captopril eindeutig

6 Arzneiverordnung in der Praxis ~ Band 30 · Ausgabe 4 · November 2003

höher lag. Der häufigste Abbruchgrundbei Captopril war Husten (4,1% ge-genüber 1,0% bei Losartan). Es folgtenHypotonie (2,2/1,7%), Hautausschlag(0,7/0,1%), Schwindel (0,6/0,4%), Ge-schmacksstörungen (0,6/0,0%) und An-gioödem (0,5/0,1%). Die bessere Tole-ranz von Losartan könnte sich zuguns-ten dieses Medikamentes auswirken,wenn sie bei höherer Dosis bestehenbliebe. Skeptisch stimmt allerdings, dassdie signifikante Senkung der Gesamt-mortalität unter Losartan gegenüberCaptopril bei Patienten mit einer chroni-schen Herzinsuffizienz in der ELITE-Studie, in der ELITE-II-Studie und inder Val-Heft-Studie (8,9,10) nicht be-stätigt werden konnten. Auf das Problemder Therapietreue (compliance), die beieinem dreimal täglich einzunehmendenMedikament zwangsläufig schlechtersein muss als bei einem Medikament, dasnur einmal täglich gegeben wird, gehendie Autoren nicht ein.

Literatur

1. The CONSENSUS Trial Study Group:Effects of enalapril on mortality in severecongestive heart failure. Results of theCooperative North Scandinavian Enala-pril Survival Study (CONSENSUS). NEngl J Med 1987; 316: 1429–1435.2. The SOLVD Investigators: Effect ofenalapril on survival in patients with re-duced left ventricular ejection fractionsand congestive heart failure. N Engl JMed 1991; 325: 293–302.

3. The SOLVD Investigators: Effect ofenalapril on mortality and the develop-ment of heart failure in asymptomaticpatients with reduced left ventricularejection fractions. N Engl J Med 1992;327: 685–691.4. Pfeffer M, Braunwald E, Moyé L et al.:Effect of captopril on mortality and mor-bidity in patients with left ventriculardysfunction after myocardial infarction.Results of the survival and ventricularenlargement trial. N Engl J Med 1992;327: 669–677.5. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardio:GISSI-3: effects of lisinopril and trans-dermal glyceryl trinitrate singly and to-gether on 6-week mortality and ventri-cular function after acute myocardial in-farction. Lancet 1994; 343: 1115–1122.6. ISIS-4 (Fourth International Study ofInfarct Survival) Collaborative Group:ISIS-4: a randomised factorial trial as-sessing early oral captopril, oral mono-nitrate, and intravenous magnesium sul-phate in 58,050 patients with suspectedacute myocardial infarction. Lancet1995; 345: 669–685.7. Dickstein K, Kjekshus J, and the OP-TIMAAL Study Committee, for the OPTI-MAAL Study Group: Effects of losartanand captopril on mortality and morbidi-ty in high-risk patients after acute myo-cardial infarction: the OPTIMAAL ran-domised trial. Lancet 2002; 360: 752–760.8. Pitt B, Segal R, Martinez F et al.: Ran-domised trial of losartan versus captoprilin patients over 65 with heart failure

(Evaluation of Losartan in the ElderlyStudy, ELITE). Lancet 1997; 349:747–752.9. Pitt B, Poole-Wilson PA, Segal R et al.:Effect of losartan compared with capto-pril on mortality in patients with symp-tomatic heart failure: randomised trial ofthe Losartan Heart Failure SurvivalStudy ELITE II. Lancet 2000; 355:1582–1587.10. Cohn JN, Tognoni G, Valsartan HeartFailure Trial Investigators: A random-ized trial of the angiotensin-receptorblocker valsartan in chronic heart fail-ure. N Engl J Med 2001; 345: 1667–1675.

Prof. Dr. med. Konrad Wink, GengenbachKwink@t-online.de

FAZITBezüglich der meisten Endpunkte warLosartan (50 mg/d) dem Captopril (150mg/d) unterlegen. Jedoch kam es unterCaptopril häufiger zu Therapieab-brüchen. Weitere Studien mit höherenDosen von Losartan bei Patienten mitHerzinsuffizienz sind notwendig, umden endgültigen Stellenwert von An-giotensin II-Antagonisten bei Patientenmit akutem Myokardinfarkt und Herzin-suffizienz zu ermitteln.

Eine der führenden Ursachen der termi-nalen Niereninsuffizienz ist die Hyperto-nie. Afroamerikanische Patienten erlei-den dieses Schicksal sechsmal häufigerals weiße Amerikaner. Kann man diesesRisiko mit einer besonders aggressivenBlutdrucksenkung oder der Wahl einesbestimmten Antihypertensivums ver-kleinern? Hiermit beschäftigt sich eineamerikanische Studie (1).

Effektive Blutdruckeinstellung bei hypertensiver Nieren-erkrankung: Welcher Zielwert und welche Antihypertensiva?

Studiendesign

Zur Klärung dieser Frage wurden 1.094hypertensive afroamerikanische Patien-ten zwischen 18 und 70 Jahren mit einerglomerulären Filtrationsrate zwischen20 und 65 ml/min und dem Verdacht aufeine hypertensiv bedingte Nierenerkran-kung prospektiv untersucht. Ausschluss-kriterien waren: bekannter Diabetes

mellitus, Eiweiß-/Kreatininquotient imUrin > 2,5 (entspricht ungefähr einerProteinurie von 3 g/24 h), maligne Hy-pertonie, sekundäre Hypertonie, Hin-weise für andere Ursachen der Nierener-krankung, schwere Systemerkrankun-gen, manifeste Herzinsuffizienz oderKontraindikationen gegen eine der Stu-dienmedikationen.

7Arzneiverordnung in der Praxis ~ Band 30 · Ausgabe 4 · November 2003

Die Patienten wurden zwischen Februar1995 und September 1998 rekrutiertund bis September 2001 verfolgt. Siewurden randomisiert für einen Blut-druckzielwert (mittlerer arteriellerDruck) zwischen 102 bis 107 mm Hg(„Normal-Blutdruckgruppe“) oder ei-nem Wert von 92 mm Hg und niedriger(„Niedrig-Blutdruckgruppe“). Außer-dem wurden sie einem Betablocker (Me-toprolol in retardierter Form, 50–200mg/Tag), einem ACE-Hemmer (Rami-pril, 2,5–10 mg/Tag) oder einem Kalzi-umantagonisten vom Dihydropyridin-typ (Amlodipin, 5–10 mg/Tag) zugeord-net. Wurde der Blutdruckzielwert nichterreicht, war die zusätzliche Gabe vonanderen Antihypertensiva (Furosemid,Doxazosin, Clonidin, Hydralazin, Mino-xidil) erlaubt. Thiaziddiuretika kamenwegen der eingeschränkten Nierenfunk-tion nicht in Betracht. Die Studienmedi-kation (Metoprolol, Ramipril, Amlodi-pin) war für Teilnehmer und Untersu-cher verblindet, nicht jedoch der er-reichte Blutdruck.

Gemessen wurden Ruheblutdruckwerte,die glomeruläre Filtrationsrate (GFR)mit der 125J-Iotalamatclearance, Serum-und Urinkreatinin sowie Eiweiß im Urinalle sechs Monate.

Primäres Analyseziel war der Abfall derGFR in den ersten drei Monaten (akutePhase) und nach drei Monaten (chroni-sche Phase). Ein sekundärer zusammen-gesetzter Endpunkt waren deutlicheNierenfunktionsverschlechterung (GFR-Abfall von mehr als 50%), das Erreicheneiner terminalen Niereninsuffizienz undTod. Ebenfalls untersucht wurden derEiweiß-/Kreatininquotient (als Maß derProteinurie) im Urin sowie alle kardio-vaskulären Ereignisse.

Ergebnisse

Der Blutdruck wurde in der „Niedrig-Blutdruckgruppe“ von 152/96 auf 128/78mm Hg und in der „Normal-Blutdruck-gruppe“ von 149/95 auf 141/85 mm Hggesenkt. Durch Amlodipin ließ sich derBlutdruck im Mittel um 2 mm Hg mehrals in den beiden anderen Medikamen-tengruppen senken.

Primäre Analyse (Tabelle 1):

Niedrig- gegen Normal-Blutdruckgrup-pe: In der akuten Phase wurde ein signi-fikanter (p < 0,001) Abfall der GFR in der„Niedrig-Blutdruck-“ gegenüber der„Normal-Blutdruckgruppe“ festgestellt(siehe Tabelle 1). In der chronischenPhase oder in der gesamten Beobach-tungszeit wurden jedoch keine signifi-kanten Unterschiede mehr nachgewie-sen. Beides ist verständlich: Bei stärkererBlutdrucksenkung sinkt zunächst derFiltrationsdruck stärker, erreicht dannaber eine Stabilisierungsphase.

Ramipril gegen Metoprolol: Vorteilezeigten sich für Ramipril sowohl in derakuten Phase als auch in der gesamtenBeobachtungszeit (siehe Tabelle 1).

Amlodipin gegen Metoprolol: In der aku-ten Phase stieg die GFR in der Amlodi-pingruppe gegenüber der Metoprolol-gruppe, um dann in der chronischenPhase signifikant schneller abzufallen.Aufgrund dieses „Drei-Monats-Effektes“war die Amlodipingruppe auch im Ge-samtbeobachtungszeitraum von dreiJahren der Metoprololgruppe überlegen.

Zusammengesetzte Endpunkte(Tabelle 1):Niedrig- gegen Normal-Blutdruckgrup-pe: Keine signifikanten Unterschiede.Ramipril gegen Metoprolol: 126 Patien-ten in der ACE-Hemmer- und 155 in derBetablockergruppe erreichten den zu-sammengesetzten Endpunkt. Dies ent-spricht einer Risikoreduktion von 22%für Ramipril (p = 0,04, siehe Tabelle 2).Würde man 1.000 Patienten für ein Jahrmit Ramipril statt mit Metoprolol be-handeln, würde sich bei acht Patientendie Nierenfunktion nicht verschlech-tern, eine Dialyse nicht nötig sein oder eswürden sogar acht Patienten wenigersterben.

Metoprolol gegen Amlodipin: Kein signi-fikanter Unterschied für den zusammen-gesetzten Endpunkt, aber signifikantbesseres Abschneiden von Metoprololgegenüber Amlodipin bezüglich Errei-chen einer terminalen Niereninsuffizi-enz oder Tod.

Ramipril gegen Amlodipin: In sämtli-chen Punkten war Ramipril signifikantüberlegen.

Proteinurie

Proteinurie zu Studienbeginn war einguter Prognoseparameter: Je schwererdie Proteinurie, desto schneller die Nie-renfunktionsverschlechterung (GFR-Abfall 1,35 ml/min/Jahr bei Protein-/Kreatininquotient ≤ 0,22 [entspricht ca.300 mg/24h] und 4,05 ml/min/Jahr,wenn der Quotient > 0,22 war).

Lediglich ein Trend zu besserem Ab-schneiden bestand bei höherer Protein-urie in der „Niedrig-Blutdruckgruppe“.

Der günstigere Effekt des Amlodipin aufden Abfall der Nierenfunktion war nurfür Patienten mit einer niedrigen Pro-teinurie (≤ 0,22 Protein/Kreatinin)nachweisbar. Bei größerer Proteinuriewar sowohl in der akuten Phase als auchin der Gesamtbetrachtung Metoprololsignifikant besser.

Der Vergleich Metoprolol und Ramiprilwurde durch die Höhe der Proteinurienicht beeinflusst.

Veränderungen der Proteinurie

Zwischen null und sechs Monaten er-höhte sich die Proteinurie in der Amlo-dipingruppe um 58%, während sie in derMetoprololgruppe um 14% sank. In der„Normal-Blutdruckgruppe“ stieg die Ei-weißausscheidung um 7%, während siein der „Niedrig-Blutdruckgruppe“ um 17% abfiel. Es gab keinen signifikantenUnterschied zwischen Ramipril und Me-toprolol.

Unerwünschte Arzneimittel-wirkungenAngioödem und Husten traten vermehrtin der Ramiprilgruppe, Ödeme häufigerin der Amlodipingruppe auf.

Kommentar

In einem Editorial (2) weist Aldermanauf folgende Punkte hin: Der mittlereGFR-Abfall von nur 2 ml/min/Jahr war

8 Arzneiverordnung in der Praxis ~ Band 30 · Ausgabe 4 · November 2003

FAZIT

Die entscheidenden Erkenntnisse die-ser umfangreichen und vielschichtigenStudie sind:

1. Bei Patienten mit hypertensiver Nie-renerkrankung bietet eine aggressiveBlutdrucksenkung keine Vorteile fürden Erhalt der Nierenfunktion, mögli-cherweise aber zur Abwendung vonGefäßkomplikationen.

2. ACE-Hemmer (Ramipril) und Beta-blocker (Metoprolol) sind bessernephroprotektiv wirksam als Kalzium-antagonisten (Amlodipin) und sollten,falls nötig, um ein Schleifendiuretikumergänzt werden.

3. Inwieweit diese Ergebnisse auf an-dere Bevölkerungsgruppen (hier wur-den Afroamerikaner untersucht) über-tragbar sind, bleibt offen.

4. Thiaziddiuretika und ihre Analogawurden in dieser Studie nicht unter-sucht, da sie bekanntlich bei Nierenin-suffizienz keine sichere Wirkung mehrhaben.

relativ niedrig. Deshalb war es schwierig,wirklich signifikante Unterschiede fest-zustellen. Dennoch: Senkt man denBlutdruck weiter als „normal“ (141/85mm Hg), hat dies keine Vorteile für denErhalt der Nierenfunktion bei Patientenmit hypertensiver Nierenerkrankung.Lediglich bei Patienten mit größererProteinurie könnte dies anders sein:Hier war ein leichter Vorteil (nicht signi-fikant) in der „Niedrig-Blutdruckgrup-pe“ zu sehen. Obwohl die höchste Morbi-dität und Mortalität bei Nierenpatientendurch kardiovaskuläre Ereignisse verur-sacht wird, war dies allein kein Studien-endpunkt. In der „Normal-Blutdruck-gruppe“ traten solche Ereignisse aberum 18% häufiger als in der „Niedrig-Blutdruckgruppe“ auf. Ein klarer Vorteilder mit Metoprolol behandelten Patien-ten gegenüber Amlodipin bezüglich Er-reichen einer terminalen Niereninsuffi-zienz, Tod oder beidem führte zu einemvorzeitigen Abbruch des Amlodipinar-mes.

Ramipril war deutlich besser bei den se-kundären Endpunkten als Amlodipin(38–59% Risikoreduktion), aber auch alsMetoprolol (21–22% Risikoreduktion).Die Beurteilung der Wirkung von Amlo-dipin auf die Nierenfunktion wird durchdie sehr unterschiedlichen Kurzzeit-und Langzeitwirkungen kompliziert.Für die langfristige Nephroprotektionscheinen aber eher die Langzeitwirkun-gen wichtig zu sein.

Wie kann man nun diese Ergebnisse imklinischen Alltag umsetzen? Es bestehen

leichte Vorteile für Ramipril gegenüberMetoprolol (nur für die sekundären End-punkte). Es ist sinnvoll, einen ACE-Hemmer mit einem Diuretikum zu er-gänzen (wie bei mehr als 2/3 der Patien-ten der Studie geschehen). Sollte eindrittes Medikament benötigt werden, istdie Gabe von Metoprolol eine gute Wahl,da es besser war als Amlodipin (in Bezugauf terminale Niereninsuffizienz undTod). Auch sind kardioprotektive Wir-kungen für die kardioselektiven Beta-blocker im großen Umfang bewiesen.Kalziumantagonisten und Alphablockersollten bei hypertensiven Nierenerkran-kungen nur in Betracht gezogen werden,falls die anderen Therapiemöglichkeitenausgeschöpft sind.

Literatur

1. Wright JT, Bakris G, Greene T et al.: Ef-fect of blood pressure lowering and an-tihypertensive drug class on progressionof hypertensive kidney disease: resultsfrom the AASK trial. JAMA 2002; 288:2421–2431.2. Alderman MH: Hypertension controland kidney disease: some questions an-swered, many remain. JAMA 2002; 288:2466–2467.

Dr. med. Michael Zieschang, Darmstadtmzieschang@alicepark.de

Für die kritische Durchsicht des Manus-kriptes sind wir Herrn Prof. Dr. med.Dipl.-Math. R. Repges, Aachen, zu Dankverbunden.

Tabelle 1: Vergleich des Abfalls der mittleren glomerulären Filtrationsrate:

Akute Phase Chronische Phase Gesamt (ml/min/1,73 m2/3 Monate) (ml/min/1,73 m2/Jahr) (ml/min/1,73 m2/Jahr)

Vergleich @ P @ P @ PMittel* (SD) Mittel* (SD) Mittel* (SD)

„Niedrig- gegen Normal-Blutdruck“ –1,82 (0,54) <0,001 +0,21 (0,22) 0,33 –0,25 (0,22) 0,24

Ramipril gegen Metoprolol +1,50 (0,59) 0,01 +0,25 (0,22) 0,26 +0,61 (0,22) 0,007

Metoprolol gegen Amlodipin –5,76 (0,76) <0,001 +0,89 (0,38) 0,02 –1,08 (0,38) 0,004

Ramipril gegen Amlodipin –4,19 (0,79) <0,001 +1,16 (0,38) 0,002 –0,34 (0,38) 0,38

*@ Mittel = Unterschied im Mittel

Tabelle 2: Vergleich der sekundären Endpunkte:

„Niedrig- gegen Ramipril gegen Metoprolol gegen Ramipril gegenNormal-Blutdruck“ Metoprolol Amlodipin Amlodipin

Endpunkt: % RR*** P % RR P % RR P % RR P(95% Konfidenz- (95% Konfidenz- (95% Konfidenz- (95% Konfidenz-intervall) intervall) intervall) intervall)

GFR_50%*, 2 (–22 bis 21) 0,85 22 (1 bis 38) 0,04 20 (–10 bis 41) 0,17 38 (14 bis 56) 0,004TNI** oderTod

GFR_50% –2 (–31 bis 20) 0,87 22 (–2 bis 41) 0,07 24 (–9 bis 47) 0,13 40 (14 bis 59) 0,006oder TNI

TNI oder Tod 12 (–13 bis 32) 0,31 21 (–5 bis 40) 0,11 42 (17–60) 0,003 49 (26 bis 65) <0,001

TNI 6 (–29 bis 31) 0,72 22 (–10 bis 45) 0,16 59 (36 bis 74) <0,001 59 (36 bis 74) <0,001

* Verschlechterung der glomerulären Filtrationsrate um mindestens 50%** Terminale Niereninsuffizienz*** Risikoreduktion

9Arzneiverordnung in der Praxis ~ Band 30 · Ausgabe 4 · November 2003

Jährlich sterben rund 5.000 bis 7.000Bundesbürger an den Folgen einer Influ-enza. Im Vergleich zur grippefreien Zeitsuchen in der Influenzasaison etwa 4,5Millionen mehr Menschen ihren Arztauf, und es gibt 15.000 bis 20.000 zu-sätzliche Krankenhauseinweisungen.Vor diesem Hintergrund ist eine recht-zeitige Influenzaimpfung von immensergesundheitspolitischer Bedeutung. DieAnzahl der Patienten, die sich gegen In-fluenza impfen ließ, lag in den Jahren2000/2001 mit 15 Millionen nur halb sohoch wie es zu wünschen war: Es solltensich nämlich alle Menschen über 60Jahre, Patienten mit chronischen Grund-erkrankungen und Menschen aus medi-zinischen Berufen impfen lassen.

Drei aktuelle Übersichtsarbeiten be-leuchten Prophylaxe und Therapie einerInfluenza für verschiedene Bevölke-rungsgruppen und unterstreichen dieBedeutung einer Schutzimpfung.

Nichol et al. (2003) untersuchten ineiner Kohortenstudie, ob eine Influen-zaimpfung Patienten vor Krankenhaus-einweisungen wegen Pneumonie oderInfluenza, aber auch wegen Herzerkran-kungen und zerebrovaskulären Erkran-kungen schützen kann (1). Einge-schlossen waren Mitglieder von ameri-

kanischen Managed Care Organisatio-nen. Zwischen 1998 bis 1999 wurde eineKohorte von 140.055 Patienten und zwi-schen 1999 bis 2000 eine mit 146.328 Pa-tienten, alle 65 Jahre oder älter, in dieUntersuchung eingeschlossen. Davonwaren jeweils 55,9% und 59,7% gegenGrippe geimpft. Alter und Geschlechtsowie der Gesundheitsstatus bezüglichHerz- Kreislauferkrankung, Lungen-und endokrinologischer Erkrankung,aber auch neurologischer Erkrankun-gen wie Demenz oder Schlaganfall wur-den als Ausgangsvariable berücksichtigt.Endpunkte der Kohortenstudie warendie Anzahl von Krankenhauseinweisun-gen wegen Herzerkrankungen, Schlag-anfall oder Pneumonie beziehungsweiseGrippe. Als weiterer wichtiger Endpunktwurde die Sterberate erfasst. Die geimpf-ten Patienten waren im Mittel kränker,häufiger beim Arzt und wiesen in ihrerVorgeschichte häufiger einen sta-tionären Krankenhausaufenthalt wegeneiner Lungenentzündung auf als dienicht geimpften. In beiden Beobach-tungszeiträumen verringerte die Influ-enzaimpfung die Anzahl an stationärenAufenthalten aufgrund von Herz-Kreis-lauf-Erkrankungen (19%), zerebrovas-kulären Erkrankungen (16% bzw. 23%)und von Lungenentzündungen sowie In-fluenza (32% bzw. 29%). Beeindruckend

war in beiden Untersuchungszeiträu-men die halb so hohe Sterberate bei dengeimpften Patienten. Kritisch merkendie Autoren den fehlenden Pneumokok-kenimpfstatus bei den Patienten an. Ins-gesamt unterstützt das Ergebnis derStudie massiv den Appell an die ältereBevölkerung und an Patienten mit chro-nischen Erkrankungen, sich gegen In-fluenza impfen zu lassen.

Eine andere Übersichtsarbeit stellt elfStudien über Kosten-Nutzen-Bewertun-gen einer Influenzaimpfung bei gesun-den Erwachsenen vor (2). Hier wurdenMitarbeiter von Industrieunternehmenaus Kanada, den USA, Brasilien, Groß-britannien und Finnland eingeschlos-sen. Das Design der Studien reicht vonplacebokontrolliert und randomisiert(zwei Studien) über Verlaufsbeobach-tungen (fünf Studien) bis hin zu Studi-ensimulationen (vier Studien), was ins-gesamt die Aussagefähigkeit der Über-sichtsarbeit einschränkt. Im Ergebniszeigt diese Übersicht jedoch, dass das Kosten-Nutzen-Verhältnis einer Influen-zaimpfung entscheidend von den indi-rekten Kosten bestimmt wird: Wenndurch eine Influenzaimpfung zum Bei-spiel Arbeitszeitausfall und damit Pro-duktionsverlust vermieden werdenkann, überwiegt der Nutzen die Kosten.

Grippe – Aktuelles zur Impfung, Therapie und Prophylaxe

10 Arzneiverordnung in der Praxis ~ Band 30 · Ausgabe 4 · November 2003

FAZIT

Diese Übersichtsarbeiten bekräftigenden Aufruf zu einer konsequenten Influ-enzaimpfung entsprechend den Emp-fehlungen der ständigen Impfkommis-sion am Robert-Koch-Institut, um unterUmständen lebensbedrohliche Influen-zakomplikationen zu vermeiden. DerNutzen einer Therapie mit Neurami-nidaseinhibitoren, insbesondere bei Ri-sikogruppen, ist nicht ausreichenddurch Studien abgesichert. Bei gesun-den Erwachsenen verkürzt sie die Grip-pesymptome um einen Tag. Eine post-expositionelle Prophylaxe ist mit denNeuraminidasehemmern möglich, esfehlt aber der spezielle Beleg für dieWirksamkeit bei Risikogruppen. Insge-samt bedarf der pharmakoökonomi-sche Nutzen aller genannten Maßnah-men noch einiger Untersuchungen,dürfte aber für die Impfung schon heuteals sicher gelten.

Damit spielen das mittlere Einkommenund die Influenzainzidenz eine entschei-dende Rolle bei Überlegungen für einImmunprophylaxeprogramm für Men-schen im Erwerbsleben.

Therapie und Prophylaxe der Influenzamit Neuraminidaseinhibitoren in dreirelevanten Bevölkerungsgruppen wieKinder unter zwölf Jahre, gesunde Er-wachsene bis 65 Jahre und Patientenüber 65 Jahre beziehungsweise Men-schen mit chronischen Erkrankungenwerden in einer dritten Übersichtsarbeitdargestellt (3) und von Lucy Hansen vonder Universität Edinburgh kommentiert(4). Die Arbeit beinhaltet eine Metaana-lyse mit randomisierten, kontrolliertendoppelblinden Studien und klinisch re-levantem Endpunkt wie Symptombesse-rung oder Anzahl an vermiedenen Grip-peepisoden, die vor dem 31.12. 2001 pub-liziert wurden. Siebzehn Studien zur Behandlung und sieben Studien zurPrävention der Influenza mit den Neura-minidaseinhibitoren Zanamivir bezie-hungsweise Oseltamivir wurden in derAuswertung berücksichtigt. Im Ver-gleich zu Placebo verringerte sich beiden Kindern und den gesunden Erwach-senen die Grippesymptomdauer umetwa einen Tag (zum Beispiel von fünfauf vier Tage). In der älteren Bevölke-rung und bei den Risikopatienten ist die-ser Nutzen sowohl für Oseltamivir als

auch für Zanamivir nicht sicher nach-weisbar. Für diese Bevölkerungsgruppesind weitere Studien erforderlich. Beigesunden Erwachsenen verringertenbeide Neuraminidasehemmer das Auf-treten einer Influenza um 70 bis 90%,wenn sie nach Kontakt mit Grippeer-krankten, also postexpositionell, oderauch über einen vier- bzw. sechswöchi-gen Zeitraum in der Grippesaison pro-phylaktisch gegeben werden. Darüberhinaus reduzierte Oseltamivir auch beiälteren Heimbewohnern das Auftreteneiner Influenza um 92%, auch wenn einGroßteil von ihnen bereits gegen Influ-enza geimpft war. Für die prophylakti-sche Gabe fehlen allerdings ausreichen-de Daten in den entscheidenden Risiko-gruppen, das heißt bei älteren Patien-ten, Patienten mit chronischen Erkran-kungen sowie bei Kindern.

Literatur

1. Nichol KL, Nordin J, Mullooly J et al.:Influenza vaccination and reduction inhospitalizations for cardiac disease andstroke among the elderly. N Engl J Med2003; 348: 1322–1332.2. Evidence points to influenza vaccina-tion being cost-saving in healthy work-ing adults. Drugs & Therapy Perspec-tives 2003; Vol. 19 No. 3.3. Cooper NJ, Sutton AJ, Abrams KR etal.: Effectiveness of neuraminidase inhi-

bitors in treatment and prevention of in-fluenza A and B: systematic review andmeta-analyses of randomised controlledtrials. BMJ 2003; 326: 1235–1239.4. Hansen L: We need to determine whobenefits most from flu treatments. BMJ2003; 326: 1239–1240.

PD Dr. med. Stephanie Läer, Hamburglaeer@uke.uni-hamburg.de

Zur medikamentösen Behandlung desBenignen Prostatasyndroms (BPS, ehe-mals: BPH) stehen zwei Arzneimittel-gruppen zur Verfügung, die sich grund-legend in ihrem Wirkmechanismus un-terscheiden: 58-Reduktasehemmer undAlpha1-Adrenozeptorantagonisten (81-Blocker). Während Finasterid (Proscar®)in erster Linie die Typ 2 58-Reduktasehemmt, wurde kürzlich ein weiterer 58-Reduktasehemmer eingeführt, der zu-sätzlich auch den Typ 1 der 58-Redukta-se hemmt (Dutasterid, Avodart®). Ob die

Hemmung beider Isoenzyme klinischrelevante Vorteile hat, muss in direktvergleichenden Studien geprüft werden.58-Reduktasehemmer inhibieren dieBildung von Dihydrotestosteron. Damitverlangsamen sie das androgenabhängi-ge Wachstum der Prostata beziehungs-weise „verkleinern“ sie im Verlaufe vondrei bis sechs Monaten um ca. 25%. Siesind insbesondere bei größerem Prosta-tavolumen (>30–40 ml) indiziert undkönnen langfristig die Progression derErkrankung aufhalten. Der Einfluss auf

den PSA-Blutspiegel (Reduktion um ca.50%) ist zu beachten.

81-Blocker (Übersicht siehe Tabelle) wir-ken rasch (innerhalb von einigen Tagen)und verbessern die BPS-assoziierte Symp-tomatik (LUTS = Lower Urinary TractSymptoms), unter anderem durch Re-duktion des adrenerg vermittelten Tonusder glatten Muskulatur im Bereich derProstata und prostatischen Harnröhre.81-Blocker haben keinen Einfluss aufden PSA-Spiegel. Es ist unerlässlich,

Indikation und Auswahl von Alpha1-Adrenozeptorantagonistenbeim Benignen Prostatasyndrom (BPS)

11Arzneiverordnung in der Praxis ~ Band 30 · Ausgabe 4 · November 2003

dass bei jeder Form der medikamentösenTherapie des BPS vor Behandlungsbe-ginn der Grad einer eventuellen Ob-struktion urologisch beurteilt wird.

In Deutschland stehen vier 81-Blockerals Originalpräparate zur Verfügung(siehe Tabelle). Einige 81-Blocker sind inFormulierungen mit modifizierter Frei-setzung („extended release formula-tion“) sowie in mehreren Wirkstärken er-hältlich. Die kürzlich eingeführten Ge-nerika von Doxazosin (siehe Tabelle) ent-halten den Wirkstoff in nicht modifizier-ter Formulierung. Angesichts der termi-nalen Halbwertszeit von 22 Stunden istaus pharmakologischer Sicht der Nut-zen einer modifizierten Formulierungvon Doxazosin jedoch zu bezweifeln. Im-merhin könnte ein Vorteil der modifi-zierten Formulierung in der langsame-ren Anflutung bestehen. Ob dies auch inder langfristigen klinischen Anwendungrelevant ist, muss im Einzelfalle ent-schieden werden.

81-Adrenozeptoren sind nicht nur imUrogenitaltrakt, sondern auch in peri-pheren Blutgefäßen vorhanden, was dieblutdrucksenkende Potenz der 81-Blo-cker erklärt. So wurden Doxazosin, Tera-zosin und Alfuzosin ursprünglich für dieHypertonie-Behandlung entwickelt. Al-fuzosin wurde erst später aufgrund klini-scher Beobachtungen als „uroselektiv“bewertet und ausschließlich für die BPS-Behandlung zugelassen. Tamsulosinweist eine Subselektivität für 81A/D-Rezep-toren auf, die im Urogenitaltrakt höherals in den peripheren Gefäßen expri-miert werden, und wurde daher gezieltfür die BPS-Behandlung entwickelt.

Es gibt hinreichende Evidenz dafür, dassdie Wirkung der 81-Blocker auf die uro-logische Symptomatik bei ausreichen-der Dosierung vergleichbar ist: Redukti-on des Symptomen-Scores (IPSS, Inter-nationaler Prostata-Symptomen-Score)um 30–40%, Erhöhung der maximalenHarnflussrate (Qmax) um 16–25%. Aller-dings betrug in diesen Studien auch diePlacebo-Antwort bis zu 25%.

Bei Gleichwertigkeit der erwünschtenEffekte werden für den Vergleich des the-rapeutischen Stellenwertes die Neben-

wirkungsprofile ausschlaggebend. Bei81-Blockern stehen im Vordergrund diekardiovaskulären Nebenwirkungen(zum Beispiel orthostatische Hypotensi-on, Abgeschlagenheit, Benommenheit,Herzklopfen, Schwindel, Kopfschmerz,„Rhinitis“), die sich auch in allen Fach-informationen in ähnlicher Weise wiederfinden. Häufigkeit und Schwere-grad dieser Nebenwirkungen sind nacheiner umfangreichen Übersicht bei den„uroselektiven“ 81-Blockern, insbeson-dere bei Tamsulosin, aber auch bei demnicht subselektiven Alfuzosin, geringerausgeprägt als bei Terazosin oder Doxa-zosin. Allerdings beruht diese Einschät-zung kaum auf direkt vergleichendenStudien, sondern auf indirekten Verglei-chen, in denen zum Beispiel der Unter-schied zur Placebobehandlung in dereinen Studie mit dem Unterschied zuPlacebo in der anderen Studie vergli-chen wird. Besonders für den aus Kos-tengründen wichtigen Vergleich der„uroselektiven“ Substanzen mit Doxa-zosin fehlen bisher valide klinische Stu-dienergebnisse. Ebenfalls nicht durchdirekte Vergleichsstudien ist die Ein-schätzung belegt, dass das nicht modi-fizierte Doxazosin über das ungünstigsteNebenwirkungsprofil verfügt. Auch diese

Präparate werden im klinischen Alltagvon vielen Patienten gut vertragen. Obdies an einer relativen Unterdosierungliegt, muss im Einzelfall, zum Beispielbei unbefriedigendem therapeutischenEffekt, geklärt werden.

Aufgrund ihres blutdrucksenkenden Po-tenzials sollten Doxazosin (4–8 mg/Tag)und Terazosin (5–10 mg/Tag) mit ein-schleichender Dosis verordnet werden.Bei unretardiertem Alfuzosin (3 x 2,5 mgbzw. 2 x 5 mg/Tag) ist eine Dosisanpas-sung an Alter und Nierenfunktion erfor-derlich. Retardiertes Alfuzosin (10 mg)und Tamsulosin (0,4 mg) werden in fixerDosierung verordnet. Bei Co-Medikationmit blutdrucksenkenden Pharmaka müs-sen alle 81-Blocker mit Vorsicht einge-setzt werden.

Literatur 1. Bartsch G, Rittmaster RS, Klocker H:Dihydrotestosteron und die Rolle der58-Reduktasehemmer bei der benignenProstatahyperplasie. Urologe-A 2002; 41:412–424.

2. Berges RR, Michel CC, Jonas U: 81-Re-zeptorblockade zur Therapie des BPH-

FAZIT

81-Blocker sind neben den 58-Redukta-sehemmern eine Bereicherung für diepharmakologische Behandlung des Be-nignen Prostatasyndroms (BPS). Die 81-Blocker Alfuzosin, Doxazosin, Tamsulo-sin und Terazosin haben bei der Be-handlung des BPS eine vergleichbareWirksamkeit. Unterschiede wurden hin-sichtlich ihrer Nebenwirkungen be-schrieben. So können Tamsulosin undretardiertes Alfuzosin vor allem einge-setzt werden, wenn Doxazosin- oderTerazosin-Präparate aufgrund kardio-vaskulärer Symptome nicht vertragenwerden. Für die grundsätzliche Bevor-zugung modifizierter Formulierungenvon Doxazosin bei der BPS-Behandlunggibt es keine hinreichenden Gründe.Aus praktisch-klinischen Erwägungenkann die tägliche Einmalgabe und einefixe Dosierung ohne Einschleichphasevon Vorteil sein. Bei richtiger Indikationfür 58-Reduktasehemmer ist eine Subs-

titution durch 81-Blocker nicht sinnvoll.Es sei an dieser Stelle darauf hingewie-sen, dass einige Doxazosin-Generikanicht in der für die beim BPS bei mehrals der Hälfte der Patienten erforderli-chen höchsten Dosierung (8 mg) zuge-lassen sind, andere nur für die Indikati-on „Hypertonie“.Der Versuch, mit Doxazosin bezie-hungsweise Terazosin „gleichzeitig“das BPS und eine bestehende Hyperto-nie zu behandeln, ist nicht sinnvoll, daaufgrund von Vorergebnissen der ALL-HAT-Studie (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent HeartAttack Trial) 81-Blocker zumindest zurMonotherapie der arteriellen Hyperto-nie nicht mehr empfohlen werden.Auf eine einschleichende Dosierungbesonders von Doxazosin ist zur Ver-meidung von Schwindelzuständendurch Blutdruckabfall sorgfältigst zuachten.

12 Arzneiverordnung in der Praxis ~ Band 30 · Ausgabe 4 · November 2003

Syndroms. Richtige Dosierung für opti-male Wirkung. Urologe-A 2002; 41: 452–457.

3. Berges R, Dreikorn K, Höfner K et al.:Leitlinien der deutschen Urologen zurTherapie des benignen Prostatasyndroms(BPS). Urologe-A 2003; 42: 722–738.

4. Djavan B, Marberger M: A meta-analy-sis on the efficacy and tolerability ofalpha1-adrenoceptor antagonists in pa-tients with lower urinary tract symptomssuggestive of benign prostatic obstruc-tion. Eur Urol 1999; 36: 1–13.

5. Michel MC, Berges RR, Dreikorn K etal.: BPH-Behandlung mit Doxazosinge-

nerika: Eine medizinisch sinnvolle Opti-on zur kostengünstigen Therapie? Uro-loge-B 2002; 42: 524–526.

6. Mühlbauer B, Osswald H: Urologika.In: Schwabe U, Paffrath D (Hrsg): Arz-neiverordnungs-Report 2003; S. 807–830, Springer Verlag Berlin-Heidelberg-New York 2003.

7. Oelke M, Höfner K, Berges RR, JonasU: Medikamentöse Therapie des benig-nen Prostatasyndroms mit 81-Rezeptor-blockern. Grundlagen und klinische Erkenntnisse. Urologe-A 2002; 41:425–441.

8. Palmtag H: Kann Finasterid die Mor-

bidität der benignen Prostatahypertro-phie (BPH) beeinflussen? AVP 1998; 4: 15

9. Roehrborn CG, Boyle P, Nickel JC etal.: Efficacy and safety of a dual inhibitorof 5-alpha-reductase types 1 and 2 (du-tasteride) in men with benign prostatichyperplasia. Urology 2002; 60: 434–441.

Prof. Dr. med. Kurt Dreikorn, Bremendreikorn@uni-bremen.de

Prof. Dr. med. Bernd Mühlbauer, Bremenmuehlbauer@klinpharm-bremen.de

Auswahl derzeit verfügbarer Alpha1-Adrenozeptorantagonisten

Inhaltsstoff Handelsname Erhaltungs- Dosis- Apo.-Verkaufspreis [€] TTK (€)

dosis* Anpassung N3 (Stück)

nötig

Alfuzosin UroXatral Filmtbl. (2,5 mg) 3 x 2,5 mg* teilweise 97,37 (100) 2,92

Urion FilmTbl. (2,5 mg)

UroXatral Uno 10 mg Retardtbl. 1 x 10 mg* nein 121,60 (100) 1,22

Urion Uno 10 mg Retardtbl.

Doxazosin Alfamedin 4 mg Tbl. 1 x 4 mg ja 54,98 (100) 0,55 bis 1,10

Cardular Uro 4 mg Tbl. bis 104,41 (100) 1,04 bis 2,09

Diblocin Uro 4 mg Tbl. 1 x 8 mg* 104,41 (100) 1,04 bis 2,09

Doxamax 4 mg Tbl. 55,15 (100) 0,55 bis 1,10

Doxa Uro 4 mg Tbl. 54,98 (100) 0,55 bis 1,10

Doxazomerck 4 mg Tbl. 60,68 (100) 0,61 bis 1,21

Doxazosin STADA 4 mg 60,73 (100) 0,61 bis 1,21

Uriduct 4 mg Tbl. 54,98 (100) 0,55 bis 1,10

Mit verzögerter

Wirkstofffreisetzung:

Cardular PP Uro 4 mg Tbl. 83,23 (98) 0,85 bis 1,70

Diblocin PP Uro 4 mg Tbl. 83,23 (98) 0,85 bis 1,70

Tamsulosin ALNA 0,4 mg Retardkaps. 1 x 0,4 mg* nein 116,07 (100) 1,16

Omnic 0,4 mg Retardkaps. 116,07 (100) 1,16

Terazosin Flotrin Uro 5 mg Tbl. 1 x 5 mg ja 90,03–86,21 (84) 1,07

Terazoflo 5 mg Tbl. 76,50 (84) 0,91

Flotrin Uro 5 mg Tbl. 1 x 10 mg* ja 90,03 (84) 2,14

Flotrin Max 10 mg Tbl. 101,22 (84) 1,21

Terazoflo 5 mg Tbl. 76,50 (84) 1,82

Terazoflo 10 mg Tbl. 86,00 (84) 1,02

* Dosis, die in kontrollierten Studien zur Erreichung der optimalen Wirkung bei mehr als der Hälfte der Patienten verabreicht wurde.

Stand: April 2003

13Arzneiverordnung in der Praxis ~ Band 30 · Ausgabe 4 · November 2003

Vor kurzem wurde von einer taiwanesi-schen Arbeitsgruppe über erstaunlichgute Ergebnisse bei Patienten mit einerpAVK und einer chronischen kritischenExtremitätenischämie durch intramus-kuläre Gentherapie mit VEGF165 (endo-thelialer Gefäß-Wachstumsfaktor) be-richtet, die im Therapiespektrum für dasFontaine-Stadium III und IV interessantsind.

Bei 21 Patienten im Alter von im Mittel65 Jahren (21–84 Jahre), die in 24 Extre-mitäten durch eine Arteriosklerose oderThrombangiitis Ruheschmerzen, an 16Extremitäten nicht heilende Ulcera undan vier eine Gangrän hatten, wurden 400 µg (n = 2), 800 µg (n = 4), 1.200 µg(n = 4), 1.600 µg (n = 6) oder 2.000 µg (n = 8) zweimal im Abstand von vier Wo-chen direkt in die Muskulatur der ischä-mischen Extremität injiziert. Bei einerNachbeobachtungszeit von wenigstenssechs Monaten kam es in 83% zu einem

Verlust oder einer erheblichen Abnahmeder Ruheschmerzen, in 75 % zu einerHeilung oder deutlichen Besserung derUlcera und zu einer signifikanten Zu-nahme des Knöchelarterien-/Armblut-druck-Index von 0,58 ± 0,24 auf 0,72 ±0,28 (p < 0,001). Normal ist ein Knöchel-Armblutdruck-Index von > 0,9. Der Ef-fekt auf den Index war bei 1.600 µg sig-nifikant größer als bei Patienten, die400, 800 oder 2.000 µg erhielten. Gleich-zeitig kam es zu einer Verbesserung desdistalen Blutflusses bei 79% der Patien-ten in der Magnetresonanzangiographie.Bei zwei Patienten mussten Amputatio-nen durchgeführt werden. Als Nebenwir-kung trat in 25% ein vorübergehendesFußödem auf.

Literatur

1. Shyu KG, Chang H, Wang BW et al.:Intramuscular vascular endothelial growth factor gene therapy in patients

with chronic critical leg ischemia. Am JMed 2003; 114: 85–92.

Prof. Dr. med. Heinz Heidrich, Berlin

Intramuskuläre Therapie mit Wachstumsfaktoren bei chronischer Extremitätenischämie wirksam?

FAZITDie intramuskuläre Gentherapie mitVEGF165 könnte bei Patienten mit eineramputationsbedrohten chronischenkritischen Extremitätenischämie eineneue effektive Therapie werden, wennsich die Befunde von Shyu et al. ingrößeren Studien bestätigen (1).Gegenwärtig bleibt der Nutzen einersolchen Therapie aber offen, weil diePatientenzahlen klein sind, die Unter-suchung nicht kontrolliert gegen Place-bo oder Referenzbehandlung durchge-führt wurde und die Nachbeobach-tungszeit zu kurz ist, um Aussagen überden Langzeitverlauf und relevante un-erwünschte Wirkungen zu machen.

Vorhofflimmern kann mit und ohne val-vuläre Defekte, zum Beispiel einer Mit-ralstenose, zu arteriellen Embolienführen. Diese treten am häufigsten inden ersten Tagen und Wochen nach Ein-treten oder bei Rückbildung der Ar-rhythmie auf. Die Emboliehäufigkeitwird nicht durch die Art der Umstim-mung (spontan, elektrisch, medika-mentös) beeinflusst. Die medikamen-töse Therapie dieser in der Regel älterenPatientenpopulation muss deshalb einersorgfältigen Nutzen-Risiko-Abwägungunterzogen werden.

10–15% aller Schlaganfälle sind auf Vor-hofflimmern zurückzuführen, bei über75-Jährigen ist das Vorhofflimmern diehäufigste Ursache für Schlaganfälle. Pa-

tienten mit valvulärem Vorhofflimmernhaben das höchste Risiko für throm-boembolische Ereignisse. Eine Risiko-stratifizierung ist heute möglich:

Relatives Risiko

Früherer Schlaganfall/TIA 2,5Diabetes mellitus 1,7Anamnese Hypertonie 1,6Koronare Herzerkrankung 1,5Herzinsuffizienz 1,4Höheres Lebensalter, > 75 Jahre 1,4

Ein weiterer Risikofaktor ist eine einge-schränkte Ejektionsfraktion (< 35%)sowie die Hyperthyreose.

Aus diesen Daten ergibt sich, dassgrundsätzlich die Durchführung einerEchokardiografie zur Risikostratifizie-rung durchgeführt werden muss.

Vor kurzem erschien im JAMA eine Me-taanalyse, die die Daten von 4.052 Pati-enten erfasste. Nachfolgend sind diewichtigsten Ergebnisse dieser Studie zu-sammengefasst, so dass die Risiko-Kos-ten-Analyse im Einzelfall besser beur-teilt werden kann:

1. Das Risiko für schwere Blutungskom-plikationen unter Therapie mit oralenAntikoagulantien ist in allen Subgrup-pen, sowohl bei jüngeren wie auch älte-ren Patienten (< 75 bzw. > 75 Jahre),gleich hoch.

Vorhofflimmern – Marcumar®, ASS oder keines von beiden?

14 Arzneiverordnung in der Praxis ~ Band 30 · Ausgabe 4 · November 2003

2. Jüngere Patienten (< 75 Jahre) profi-tieren von einer Therapie mit oralen An-tikoagulantien versus einer Therapie mitASS etwas mehr, wenn man nur die Ver-hinderung ischämischer Insulte imAuge hat (p = 0,08). Über diese statisti-sche Signifikanz kann diskutiert werden,vor allem, ob Frauen tatsächlich stärkerals Männer davon profitieren.3. Die Patienten müssen darüber aufge-klärt werden, dass das Risiko, einenischämischen Schlaganfall zu erleiden,doppelt so hoch ist wie das Risiko, eineschwere Blutungskomplikation zu erlei-den.4. Grundsätzlich muss aber davon aus-gegangen werden, dass schwere Blu-tungskomplikationen generell ein hohesRisiko für einen letalen Ausgang zeigen.5. Eine differenzierte klinisch orientier-te Risikostratifizierung erfolgt in dieserArbeit nicht. Patienten mit einem höhe-ren Risiko für ischämische Insulte, wieältere Patienten mit einer Atherosklero-se, profitieren von der oralen Antikoagu-lation etwas mehr als von der antiaggre-gatorischen Therapie.

Dies hätte zur Folge, dass von 1.000 Pa-tienten mit Vorhofflimmern, die ein Jahrmit oralen Antikoagulantien behandeltwerden, 24 ischämische Ereignisse erlei-den, während bei Patienten unter an-tiaggregatorischer Therapie 45 Ereignis-se stattfänden. In der oralen Antikoagu-lationsgruppe finden sich andererseits22 schwere Blutungskomplikationen,während in der Acetylsalicylgruppe nur13 schwere Blutungskomplikationenvorliegen würden. Damit ergibt sich be-sonders für die oben genannten Risiko-gruppen eine Überlegenheit der Thera-pie mit oralen Antikoagulantien.6. Leider fehlen aber Hinweise zur Stabi-lität der antikoagulatorischen Einstel-lung und zur Begleitmedikation.

Literatur

1. van Walraven C, Hart RG, Singer DE etal.: Oral anticoagulants vs aspirin in non-valvular atrial fibrillation: an individualpatient meta-analysis. JAMA 2002; 288:2441–2448.

2. Gohlke-Bärwolf, C.: Antikoagulationbei Patienten mit Vorhofflimmern. Ma-nagement Hypertonie 2003; Nr. 01.3. Fuster V, Ryden LE, Asinger RW et al.:ACC/AHA/ESC guidelines for the man-agement of patients with atrial fibrilla-tion: executive summary. J Am Coll Car-diol 2001; 38: 1231–1266.

Prof. Dr. med. Ulrich T. Seyfert, Homburg/Saarhtallgem@med-rz.uni-sb.de

Prof. Dr. med. Hans-Joachim Gilfrich,Frankfurt

Therapieempfehlungen bei Vorhofflimmern nach ACC/AHA/ESC*Status Empfehlung< 60 Jahre, keine Herzerkrankung keine Therapie< 60 Jahre, mit Herzerkrankung, ohne zusätzliche ASSRisikofaktoren> 60 Jahre, mit Herzerkrankung, mit oder ohne weitere Phenprocoumon, z.B.Risikofaktoren Marcumar®, INR 2,0–3,0Jedes Alter, mehr als 1 Risikofaktor, valvuläre Ursache Phenprocoumon, z.B.wie Klappenerkrankung, -ersatz, Zustand nach Klappen- Marcumar®, INR 3operation

* ACC = American College of Cardiology, AHA = American Heart Association, ESC = European Society of Car-diology

FAZITOb und wie man bei Vorhofflimmerneine Antikoagulation durchführen soll,lässt sich nach einer Risikofaktoren-Stratifizierung (siehe Tabellen 1 und 2)festlegen. Im Rahmen der Therapieent-scheidung sollte ein ausführlichesArzt-Patienten-Gespräch über das Ri-siko von Schlaganfällen versus Blu-tungskomplikationen erfolgen. DieGabe von Phenprocoumon, zum Bei-spiel Marcumar®, ist zur Verhinderungvon Schlaganfällen wirksamer, führtaber auch zu häufigeren Blutungskom-plikationen als ASS. Ist eine sorgfältigeEinstellung und Überwachung derMarcumar®-Behandlung nicht absolutsicher, erscheint die Gabe von ASS derbessere Weg.

Arzneimittel – kritisch betrachtet

In Deutschland sind eine Vielzahl vonPräparaten im Handel, die Teufelskral-len-Wurzel-Extrakt enthalten. DiePräparate werden als „Adjuvans bei Ver-schleißerscheinungen des Bewegungs-apparates“ oder als „Unterstützende The-

rapie bei degenerativen Erkrankungendes Bewegungsapparates“ empfohlen. Eshandelt sich um den Extrakt aus Harpa-gophytum procumbens, einer südafrika-nischen Pflanze, die in der Naturheilme-dizin Südafrikas verwendet wird. Von drei

Teufelskrallen-Wurzel-Extrakten, näm-lich Rivoltan®, Teltonal® und Sogoon®,wurden 2001 insgesamt acht MillionenDDD verordnet (1). Insgesamt hatte dieVerordnung dieser Mittel um 48,5% ge-genüber 2000 zugenommen.

Teufelskralle und Voltar-Engel1 bei Arthrose und LWS-Syndrom?

15Arzneiverordnung in der Praxis ~ Band 30 · Ausgabe 4 · November 2003

Zu dieser Substanz liegen tierexperi-mentelle Arbeiten mit unterschiedli-chen Ergebnissen vor. In Dosen, diehundertmal größer waren als die, diebeim Menschen empfohlen werden,wurde keinerlei Wirksamkeit auf dasRattenpfoten-Ödem gefunden (2),während andere Autoren durchaus eineWirkung feststellten (3). Diese Autorenzeigten aber an der Ratte, dass nur in-traduodenal gegebener wässriger Ex-trakt beim Rattenpfoten-Ödem wirkt.Gibt man den Extrakt per os, verliert eroffenbar bei der Magenpassage an Akti-vität. Bei uns sind Tropfen, Tees, Pulverund Kapseln im Handel, wobei letzterenicht als magensaftresistent deklariertsind.

In einer offenen Studie wurde an 130 Pa-tienten eine deutliche Besserung vonRückenschmerzen geschildert (4). Ineiner anderen Studie werden Harpago-phytum procumbens-Kapseln mit Dia-cerhein bei 122 Patienten verglichen, dieeine Osteoarthritis des Knies oder derHüfte hatten (5). Die Studie ergab, dassbeide Mittel gleich wirksam sind. DiesesErgebnis hilft natürlich wenig, ein Ver-gleich mit Placebo oder einem NSARwäre hilfreicher gewesen. In einer dop-pelblinden, placebokontrollierten Stu-die wurden 197 Patienten mit unspezifi-schen Rückenbeschwerden dreimal täg-lich 200 mg (Gruppe 1), dreimal täglich400 mg Teufelskrallen-Extrakt (Gruppe2) und Placebo (Gruppe 3) verabreicht.In der letzten Studienwoche gaben beitäglicher telefonischer Befragung in derersten Gruppe zehn, in der zweitenGruppe sechs und in der dritten Gruppe(Placebo) nur drei Patienten Schmerz-freiheit an. Die anderen Studienend-punkte, nämlich der Arhus-Schmerzin-dex und die zusätzliche Gabe von Trama-dol unterschieden sich nicht signifikant.Nebenwirkungen wurden nicht festge-stellt (6). Die gleichen Autoren vergli-chen dann in einer randomisierten Dop-pelblind-Studie Harpagophytum-Extraktmit Rofecoxib (7). Es handelte sich um44 Patienten mit akut exazerbiertenRückenschmerzen. Bei 18 mit Harpago-phytum und 12 mit Rofecoxib behandel-ten Patienten reduzierten sich die Be-schwerden um mehr als 50%. Das zu-sätzlich erlaubte Tramadol wurde bei 21

Patienten mit Harpagophytum und 13mit Rofecoxib genommen. Obwohl eingroßer Unterschied zwischen beidenGruppen nicht zu zeigen war, schließendie Autoren daraus, dass die Äquivalenzbeider Substanzen an einer größeren Pa-tientengruppe gezeigt werden müsse.Insgesamt steht der Nachweis einerWirksamkeit dieses Phytopharmakonsin der klinischen Prüfung aus.

Im deutschen Spontanerfassungssystem(gemeinsame Datenbank des BfArM undder AkdÄ) finden sich 70 Fallberichteüber Harpagophytum-haltige Mono-Arzneimittel (Stand 24.4.03). Im Vor-dergrund stehen Meldungen über Ver-dachtsfälle von UAW im Bereich des Ver-dauungstraktes (Durchfall zwölfmal,Übelkeit zehnmal) sowie UAW der Haut(Ausschlag elfmal). Es finden sich aberauch acht Berichte über UAW im Bereichder Leber. In drei von diesen acht Fällenwird von einer cholestatischen Hepatitisberichtet. Wenn auch das Spontanerfas-sungssystem die Kausalität solcher UAWnicht eindeutig belegen kann, so er-scheint doch die Angabe in verschiede-nen Fachinformationen, dass Nebenwir-kungen nicht auftreten, ungerechtfer-tigt.

Einem Arztbrief einer orthopädischenGemeinschaftspraxis entnehmen wir beieinem Patienten die Diagnose „Heber-den-Arthrose“. Als Therapie wird emp-fohlen: Teufelskrallen-Extrakt und „Vol-tar-Engel“. Wenn man also Teufel undEngel gemeinsam einsetzt, dürfte zu-mindest der Himmel wieder besänftigtsein.

Literatur

1. Schwabe U, Paffrath D, Arzneiverord-nungsreport 2002; Springer Berlin/Hei-delberg

2. Whitehouse L, Znamirowska M, Paul Cet al.: Devil’s Claw (Harpagophytum pro-cumbens): no evidence for anti-inflam-matory activity in the treatment of ar-thritic disease. Can Med Assoc J 1983;129: 249–251.

3. Soulimani R, Younos C, Mortier F etal.: The role of stomachal digestion onthe pharmacological activity of plant ex-tracts, using as an example extracts ofHarpagophytum procumbens. Can JPhysiol Pharmacol 1994; 72: 1532–1536.

4. Laudahn D, Walper W. Efficacy and tolerance of Harpagophytum extract LI174 in patients with chronic non-radicu-lar back pain. Phytother Res 2001; 15: 621–624.

5. Chantre P, Cappelaere A, Leblan D etal.: Efficacy and tolerance of Harpago-phytum procumbens versus diacerheinin treatment of osteoarthritis. Phyto-medicine 2000; 3: 177–183.

6. Chrubasik S, Junck H, BreitschwerdtH et al.: Effectiveness of Harpagophytumextract WS 1531 in the treatment of exa-cerbation of low back pain: a random-ized, placebo-controlled, double-blindstudy. Eur J Anaesthesiol 1999; 16:118–129.

7. Chrubasik S, Model A, Black A et al.: Arandomized double-blind pilot studycomparing Doloteffin and Vioxx in thetreatment of low back pain. Rheumato-logy (Oxford) 2003; 42: 141–148.

Prof. Dr. med. D. Höffler, Darmstadtdhoeffler@t-online.de

FAZIT

Zur Wirksamkeit von Teufelskrallen-Ex-trakt gibt es keine überzeugenden klini-schen Beweise. Der AkdÄ liegen UAW-Berichte vor, die es möglich erscheinenlassen, dass diese Substanz nebenExanthemen und Durchfällen zu so gra-vierenden UAW wie einer cholestati-schen Hepatitis führen kann.

1 Gemeint ist Voltaren-Gel (Voltaren Emulgel®)

16 Arzneiverordnung in der Praxis ~ Band 30 · Ausgabe 4 · November 2003

Die rheumatoide Arthritis (RA) ist miteiner Prävalenz von etwa 1% die häufigs-te entzündliche Gelenkerkrankung. Inder medikamentösen Therapie werdenvor allem nichtsteroidale Antirheumati-ka, Kortikosteroide und so genannte Ba-sistherapeutika eingesetzt.

Mit Einführung der biologischenBlocker des TNF haben sich in den letz-ten Jahren die therapeutischen Möglich-keiten bei der RA deutlich verbessert.Gegenwärtig sind in Deutschland einmonoklonaler TNF-Antikörper (Inflixi-mab, Remicade®) und ein TNF-Rezep-tor-Konstrukt (Etanercept, Enbrel®) fürdie Therapie der RA zugelassen. Ein wei-terer vollständig humanisierter TNF-An-tikörper (Adalimumab, Humira®) ist vorkurzem zugelassen worden. Infliximabund Etanercept unterscheiden sichneben ihrer Struktur auch hinsichtlichPharmakokinetik und Applikationsform.Etanercept wird zweimal wöchentlichsubkutan in einer Dosierung von 25 mggegeben. Infliximab wird als Infusion in-travenös in einer Dosierung von 3 mg/kgverabfolgt; die weitere Gabe erfolgt zweiWochen und sechs Wochen nach der Ini-tialdosis und danach im Abstand vonacht Wochen. Da Infliximab noch einenMaus-Immunglobulin-Anteil aufweist,muss es zur Unterdrückung einer Im-munantwort in Kombination mit Me-thotrexat angewandt werden. In großenklinischen Studien ließ sich die Wirk-samkeit der TNF-Blocker bei Patienten,die auf konventionelle Basistherapeutikarefraktär waren, belegen (1, 2). Insbe-sondere konnte gezeigt werden, dass dieradiologische Progression der Gelenk-schädigung aufgehalten wird (3). DieWirkung der TNF-Blocker tritt bereitsnach ein bis zwei Wochen ein, was imVergleich zu konventionellen Basisthe-rapeutika deutlich schneller ist.

Die Mehrheit der RA-Patienten (70 bis 80%) spricht auf die TNF-Blocker gutan. Man kann von einem eindeutigenTherapiefortschritt bei dieser quälendenErkrankung sprechen.

Unerwünschte Arzneimittel-wirkungen (UAW)

1. Die häufigsten Nebenwirkungen sindinjektionsbezogen und treten vor allemin den ersten Therapiewochen auf. BeiEtanercept werden bei 30–37% der Pati-enten Reaktionen an der Injektionsstelle(Schmerzen, Schwellung, Juckreiz überca. drei Tage) registriert. Infliximabführt bei 17% der Patienten zu Reaktio-nen, die auf die Infusion zurückzuführensind. Hierzu gehören Fieber oder Schüt-telfrost, kardiopulmonale Ereignisseoder beides. Bei weniger als 2% der Pati-enten muss deshalb die Therapie abge-brochen werden. Die Reaktionen könnendurch Verlangsamung der Infusion oderdurch Gabe von Antihistaminika mini-miert werden.

2. Da TNF an der Infektionsabwehr be-teiligt ist, werden unter TNF-Hemmungvermehrt Infektionen beobachtet. EineBehandlung mit TNF-Blockern darfnicht begonnen beziehungsweise mussunterbrochen werden, wenn ernste loka-lisierte oder allgemeine, aktive Infektio-nen vorliegen oder auftreten. Nach Ver-schwinden der Infektion kann die Thera-pie fortgeführt werden. Bei ungefähr0,05% der behandelten Patienten tratenTuberkulosen auf, die reaktiviert wur-den. Deshalb müssen die Patienten voreiner TNF-Blocker-Therapie auf das Vor-liegen einer aktiven oder latenten Tuber-kulose beurteilt werden. Hierzu gehöreneine gründliche Anamnese auf Tuberku-losevorerkrankung oder -kontakt undImmunsuppressiva-Therapie, Röntgendes Thorax und Tuberkulinhauttest.Eine aktive Tuberkulose stellt eine Kon-traindikation für TNF-Blocker dar. Beieiner inaktiven Tuberkulose kann nachAbwägung des Nutzens beziehungsweiseRisikos eine TNF-Blocker-Therapieunter begleitender Tuberkulose-Präven-tion durchgeführt werden. Eine Vakzi-nation mit Lebendimpfstoffen solltewährend der TNF-Blocker-Therapienicht erfolgen.

3. Unter TNF-Blockern ist die Entwick-lung von antinukleären Antikörpern undAutoantikörpern gegen dsDNA bei bis zu23% der Patienten beschrieben worden.Das Risiko für das Auftreten einer Kolla-genose, insbesondere eines systemi-schen Lupus erythematodes, ist jedochsehr gering. Es wurden weiterhin sehrselten Fälle von demyelisierenden Er-krankungen und Panzytopenien unterTNF-Blockade berichtet.

Gegenwärtig gibt es keine gesichertenHinweise, dass die Entwicklung von Neo-plasien insbesondere von lymphoprolife-rativen Erkrankungen durch TNF-Blocker gefördert wird. Der bekannte Zu-sammenhang zwischen Immunsuppres-sion und Lymphomen gebietet eine sorg-fältige Langzeitbeobachtung bezüglichder Malignomentwicklung.

Kostenaspekte

Die TNF-Blocker sind deutlich teurer alsdie herkömmliche Therapie. Von derDeutschen Gesellschaft für Rheumatolo-gie wurden Empfehlungen zur Therapiemit TNF-hemmenden Wirkstoffen bei ent-zündlich-rheumatischen Erkrankungenerarbeitet – auch unter Kostengesichts-punkten. Sie können im Internet unterwww.DGRH.de nachgelesen werden.Diese Empfehlungen beruhen auf einemKonsenspapier einer internationalen Ex-pertengruppe (4). Danach ist die Therapiemit TNF-Blockern bei Patienten mit einergesicherten, aktiven RA indiziert, wenndie Erkrankung auf zumindest zwei kon-ventionelle Basistherapeutika (einesdavon MTX) oder in Kombination in adä-quater Dosis über einen ausreichend lan-gen Zeitraum (in der Regel sechs Monate)erfolgt war, nicht angesprochen hat.Wegen der differenzierten Indikationsstel-lung, der Notwendigkeit der kompetentenÜberwachung und der hohen Kosten soll-te die Behandlung durch Ärzte eingeleitetwerden, die umfangreiche Erfahrungenmit entzündlich-rheumatischen Erkran-kungen besitzen. Das ist in der Regel derinternistische Rheumatologe.

Stellenwert der Tumor-Nekrose-Faktor-(TNF-)Blocker in der Therapie der rheumatoiden Arthritis (RA)

17Arzneiverordnung in der Praxis ~ Band 30 · Ausgabe 4 · November 2003

Literatur

1. Maini R, St Clair EW, Breedveld F et al.:Infliximab (chimeric anti-tumournecrosis factor alpha monoclonal anti-body) versus placebo in rheumatoid ar-thritis patients receiving concomitantmethotrexate: a randomised phase IIItrial. ATTRACT Study Group. Lancet1999; 354: 1932–1939.2. Weinblatt ME, Kremer JM, BankhurstAD et al.: A trial of etanercept, a recom-binant tumor necrosis factor receptor:Fc fusion protein, in patients with rheu-matoid arthritis receiving methotrexate.N Engl J Med 1999; 340: 253–259.

3. Lipsky PE, van der Heijde DM, St ClairEW et al.: Infliximab and methotrexate inthe treatment of rheumatoid arthritis.Anti-Tumor Necrosis Factor Trial inRheumatoid Arthritis with ConcomitantTherapy Study Group. N Engl J Med2000; 343: 1594–1602.4. Furst DE, Breedveld FC, Kalden JR etal.: Updated consensus statement on bio-logical agents for the treatment of rheu-matoid arthritis and other rheumaticdiseases. Ann Rheum Dis 2002; 61: Suppl2: ii2–7.

Prof. Dr. med. Falk Hiepe, Berlinfalk.hiepe@charite.de

FAZIT

Die hochwirksamen biologischenHemmstoffe des TNF haben die thera-peutischen Möglichkeiten bei der RAdeutlich verbessert. Sie sind bei Pati-enten indiziert, die auf die üblichen Ba-sistherapeutika nicht ausreichend an-sprechen. Die Therapie ist entspre-chend dem Wirkmechanismus derSubstanz mit gefährlichen UAW belas-tet. Sie sollte in jedem Fall von einem internistischen Rheumatologen einge-leitet und überwacht werden.

Fünf Millionen Menschen beziehungs-weise 6% der Bevölkerung in Deutsch-land leiden an einer Arthrose. Mit der zu-nehmenden Alterung unserer Bevölke-rung dürften diese Zahlen weiter stei-gen. Zudem ändern sich die gesellschaft-lichen Wertvorstellungen. Eine Arthrosewird nicht mehr als Tribut an das Alternund als Schicksal hingenommen, viel-mehr will man „fit bis ins hohe Alter“sein. Damit werden an die Arzneimittel-therapie der Arthrose hohe Erwartungengestellt. So sollen die bei der Arthroseeinzusetzenden Arzneimittel möglichstkausal wirken und darüber hinaus denSchmerz und die Entzündung mit deut-lich weniger Nebenwirkungen hemmen,als dies derzeit beispielsweise mit dennichtsteroidalen Antiphlogistika mög-lich ist (1).

Es ist daher verständlich, dass das welt-weit erhältliche, nebenwirkungsarmeund rezeptfreie D-Glucosaminsulfat(zum Beispiel Dona®) Umsätze in Milli-arden US Dollar und Euro macht. Unddie Tendenz steigt. Je nach Land wird esals Arzneimittel, Nahrungsergänzungs-mittel oder „Nutriceutical“ vertrieben.Derzeit werden weltweit jährlich schät-zungsweise 4.000 bis 6.000 Tonnen Glu-cosamin verkauft. D-Glucosaminsulfatwird wahrscheinlich sogar der ersteWirkstoff sein, über den es mehr Meta-

Gibt es neue Erkenntnisse zu D-Glucosaminsulfat?

analysen und Kommentare gibt als Ori-ginalarbeiten mit Forschungsergebnis-sen. Dies hat zur Folge, dass mehr Ver-wirrung als Klarheit über die tatsächlichmit dieser Substanz erzielbaren Wirkun-gen existiert.

Bei D-Glucosaminsulfat handelt es sichum einen Arzneistoff, der wahrschein-lich eine mäßige, langsam einsetzendeund die Symptome der Arthrose lindern-de Wirkung besitzt. So liegen mehrereklinische Studien zur symptomatischenWirksamkeit vor, die nahezu alle vomselben Hersteller finanziert wurden.Diese Untersuchungen werden aufgrundvon methodischen Unzulänglichkeitenhäufig kritisiert, wobei die Qualität derneueren Studien wesentlich besser ist.Die Wahrscheinlichkeit einer durch ein-seitige Publikationen bedingten Verzer-rung (Publication bias), die mittels einesstatistischen Verfahrens (Funnel-Plot)ermittelt wurde (2), macht die objektiveBeurteilung der Datenlage noch schwie-riger. Zu einem Publication bias kommtes, wenn Negativstudien nicht veröffent-licht werden. Publizierte Analysen re-flektieren daher nicht immer dietatsächlich vorhandenen Erkenntnisseüber ein therapeutisches Verfahren. Indiesem Zusammenhang sei auch an zweirandomisierte und kontrollierte klini-sche Studien von recht kurzer Dauer er-

innert, die keine Überlegenheit von D-Glucosamin gegenüber Plazebo zeigenkonnten.

Angesichts des mittlerweile großen Ar-senals an Arzneimitteln mit analgeti-scher und/oder antiphlogistischer Wir-kung ist besonders die Frage wichtig, in-wiefern eine Substanz auch oder aus-schließlich eine strukturmodifizierende(chondroprotektive) und somit basisthe-rapeutische Wirkung bei Arthrosen ent-faltet. Hierunter versteht man einenArzneistoff, der beim Menschen klinischnachweisbar die fortschreitende Zer-störung des Gelenkes verlangsamt, auf-hält oder sogar rückgängig machenkann (1).

Anfang 2001 wurde im Lancet eine pros-pektive, randomisierte, doppelblind kontrollierte Langzeitstudie mit D-Glu-cosaminsulfat zur Behandlung der Gon-arthrose publiziert (3). An dieser Studienahmen 212 Patienten teil, die an einergering bis mäßig ausgeprägten,primären Gonarthrose litten. Diese Pati-enten erhielten täglich 1.500 mg D-Glu-cosaminsulfat peroral oder Plazebo überdrei Jahre. Am Studienende konnte inder mit D-Glucosaminsulfat behandel-ten Gruppe ein um ein drittel Millimetergünstigerer Effekt auf die radiologischgemessene durchschnittliche mediale

18 Arzneiverordnung in der Praxis ~ Band 30 · Ausgabe 4 · November 2003

Gelenkspaltverengung festgestellt wer-den. Die Gelenkspaltverengung wirdderzeit als möglicher Surrogatparame-ter für die progressive Knorpelzer-störung bei Arthrosen angesehen, wobeijedoch eine Korrelation mit der Be-schwerdesymptomatik epidemiologischnicht gesichert ist. Diese mit hohemWerbeaufwand bekannt gemachte Studie(3) legte zumindest die Vermutung nahe,dass D-Glucosaminsulfat die Progressi-on der Gonarthrose hemmen kann. EinJahr später veröffentlichte die Prager Ar-beitsgruppe um Pavelka in den Archivesof Internal Medicine eine vom selbenHersteller finanzierte Studie mit glei-chem Studiendesign, die zu ähnlichenErgebnissen führte und anscheinend dievon Reginster et al. erhobenen Befundezu bestätigen schien (4). Im klinisch-pharmakologischen Sinn kann man je-doch diese Studie nicht als Bestätigungsehen, da sie nahezu zeitgleich gestartetwurde. Bei beiden (3,4) handelt es sichvielmehr um explorative Studien mit re-lativ kleinen Patientenzahlen. Einigeneue radiologische Untersuchungen(5,6) deuten sogar daraufhin, dass die inbeiden Studien (3,4) eingesetzte Rönt-genmethode ungeeignet war, um dieHöhe des Gelenkspaltes korrekt zu mes-sen: So ist es denkbar, dass durch die an-tiphlogistische Wirkung von D-Glucosa-minsulfat, die in beiden Studien mitHilfe des WOMAC-Score1 festgestelltwurde, die Patienten nach drei Jahrendas Kniegelenk besser ausstreckenkonnten. Durch die veränderte Gelenk-stellung wäre jedoch dann am Ende der

Studie radiologisch eine andere Bildebe-ne des Kniegelenkes aufgenommen undsomit der Gelenkspalt an einer anderenanatomischen Stelle gemessen wordenals zu Beginn.

Literatur

1. Steinmeyer J: Medikamentöse Thera-pie der Arthrose. Orthopäde 2001; 11:856–865.2. McAlindon TE, LaValley MP, Gulin JPet al.: Glucosamine and chondroitin fortreatment of osteoarthritis: a systematicquality assessment and meta-analysis.JAMA 2000; 283: 1469–1475.3. Reginster JY, Deroisy R, Rovati LC etal.: Long-term effects of glucosaminesulphate on osteoarthritis progression: arandomised, placebo-controlled clinicaltrial. Lancet 2001; 357: 251–256.4. Pavelka K, Gatterova J, Olejarova M etal.: Glucosamine sulfate use and delay ofprogression of knee osteoarthritis. A 3-

year, randomized, placebo-controlled,double-blind study. Arch Intern Med2002; 162: 2113–2123.5. Mazzuca S, Brandt K, Lane K et al.:Knee pain reduces joint space width inconventional standing anteroposteriorradiographs of osteoarthritic knees. Ar-thritis Rheum 2002; 46: 1223–1227.6. Buckland-Wright J, Wolfe F, Ward R etal.: Substantial superiority of semiflexed(MTP) views in knee osteoarthritis: acomparative radiographic study, withoutfluoroscopy, of standing extended, semi-flexed (MTP), and schuss views. J Rheu-matol 1999; 26: 2664–2674

PD Dr. Jürgen Steinmeyer, Gießenjuergen.steinmeyer@ortho.med.uni-giessen.de

FAZIT

Die bisherigen Ergebnisse zur Behand-lung der Gonarthrose mit D-Glucosamin-sulfat leiden teilweise an methodischenUnzulänglichkeiten, wobei der Wir-kungsmechanismus ungenügend er-forscht ist. Eine langsam einsetzendeund die Symptome der Arthrose mäßiglindernde Wirkung ist jedoch wahr-scheinlich. Große Erwartungen werdenderzeit auf die in den USA gestartete undvom NIH (National Institutes of Health)

finanzierte, randomisierte, doppelblindeund plazebokontrollierte Multizenterstu-die gesetzt: Diese verfolgt das Ziel, end-gültig die Rolle von Glucosamin in derBehandlung der Gonarthrose zu definie-ren. Bis zu ihrem Vorliegen sollte man mitdem Einsatz dieses Medikamentes ab-warten. Eine strukturmodifizierende(chondroprotektive) Wirksamkeit von D-Glucosaminsulfat wurde bislang klinischnicht nachgewiesen.

1 Western Ontario and McMaster Universities kneeosteoarthritis index, der Schmerzen, Steifheit undFunktionsfähigkeit des Gelenkes bewertet.

Es gibt keinen Zweifel, dass sich nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) zurBehandlung leichter und mittelschwe-rer Migräneattacken gut eignen. Einigeder NSAR werden allerdings in der übli-chen Galenik langsam resorbiert, so dassder rasche Wirkungseintritt, der beieinem Teil der Triptane beobachtet undbei der Migräne gewünscht wird, nicht

erreicht werden kann. Aus diesem Grundwurde von der Firma Novartis Diclo-fenac-Kalium entwickelt (das üblicheDiclofenac liegt als Natriumsalz vor) undin zwei Studien zur Behandlung der Mi-gräne untersucht. In der ersten Studiezeigte sich eine eindeutige Überlegen-heit von Diclofenac-Kalium 150 mg imVergleich zu Placebo (1) und in der zwei-

ten Studie eine Äquivalenz zu 100 mgSumatriptan (Imigran®) (2). Aufgrunddieser Studienlage wurde Diclofenac-Kalium unter dem Markennamen Volta-ren K Migräne® zur Behandlung der Mi-gräneattacken zugelassen.

Sechs Tabletten Voltaren K Migräne® 50mg kosten € 19,92 und damit eine Tablet-

Voltaren K Migräne® zur Behandlung akuter Migräneattacken

19Arzneiverordnung in der Praxis ~ Band 30 · Ausgabe 4 · November 2003

Thiaziddiuretika, eine DatenübersichtSubstanz Präparat HWZ (h) Proteinbindung Bioverfüg- Elimination Dosis TTK (€) ca. Marktein-

barkeit führungHydrochlorothiazid Esidrix, 6–8 64% 70% 95% renal 12,5–50 mg 0,09–0,39 2/1959

GenerikaThiazid-AnalogaChlortalidon Hygroton 50 76% 64% 50–74% renal 12,5–50 mg 0,13–0,36 6/1989Indapamid Natrilix, 15–18 76–79% 93% 60–70% renal 2,5 mg 0,42 10/1976

GenerikaXipamid Aquaphor 7 99% 100% 30–40% renal; 5–40 mg 0,13–0,36–(0,50) 8/1971

inakt. Metabolit 50% renal

Bemerkung:Nur in Kombination verfügbar: Abkürzungen : HWZ = Halbwertszeit– Bemetizid, – Clopamid, TTK = Tagestherapiekosten– Bendroflumethiazid, – Mefrusid,– Butizid, – Trichlormethiazid

te € 3,32 (Rote Liste 2003/I). Das eben-falls rasch resorbierbare Voltaren® Disperskostet pro Dosis € 0,15 (Rote Liste 2003/II, N2-Packung). Unter diesem Aspekt ist essicher gerechtfertigt, zunächst diese lös-liche Form von Diclofenac-Natrium ein-zusetzen und nur beim Versagen dieserTherapie die deutlich teurere Kalium-Variante zu benutzen. Allerdings liegt fürdieses Handelspräparat keine expliziteZulassung für die Migräne-Therapie vor.

Literatur

1. Dahlöf C, Björkman R: Diclofenac-K(50 and 100 mg) and placebo in the acute

treatment of migraine. Cephalalgia1993; 13: 117–123.

2. The Diclofenac-K/Sumatriptan Mi-graine Study Group. Acute treatment ofmigraine attacks: efficacy and safety of anonsteroidal anti-inflammatory drug,diclofenac-potassium, in comparison tooral sumatriptan and placebo. Cephalal-gia 1999; 19: 232–240.

redaktion-avp@akdae.de

FAZITDiclofenac-Kalium ist bei Migrä-neattacken wirksam. Es ist zu einemrund 22-mal höheren Preis als die Stan-dardzubereitung auf dem Markt. EineVergleichsstudie zwischen dem billige-ren, auch rasch resorbierten Diclo-fenac-Natrium (Voltaren® Dispers)steht bisher aus. Wir sehen keineRechtfertigung, Diclofenac-Kalium ein-zusetzen, solange ein solcher Ver-gleich nicht vorliegt.

AkdÄ

Die angegebenen Preise beziehen sich aufdie niedrigste Dosierung aus einer N3-Packung des preisgünstigsten Anbieters.

Dr. rer. nat. Stephan Grossmann, Darmstadt

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Patienten mit einer Anamnese von Ul-kuskomplikationen, die auf die Einnah-me von nichtsteroidalen Antiphlogistika(NSAR) angewiesen sind, tragen einhohes Risiko, erneut gastrointestinaleBlutungen zu erleiden. Der Einsatz vonselektiven Cyclooxygenase-2-Inhibito-

ren (COX-2-Inhibitoren), wie zum Bei-spiel Celecoxib und Rofecoxib gegenüberden unselektiven, wie Diclofenac, ver-spricht für diese Patienten bei äquieffek-tiver antiinflammatorischer Wirkunggeringere gastrointestinale uner-wünschte Komplikationen.

Die Arbeitsgruppe um Francis Chan vonder Chinese Universität in Hongkong (1) untersuchte in einer prospektiven,randomisierten und doppelblinden Stu-die, ob eine Monotherapie mit Celecoxib(zweimal 200 mg pro Tag) gegenübereiner Kombinationstherapie von Diclo-

Ulkuskomplikationen bei Patienten mit Arthritis unter Celecoxibim Vergleich zu einer Kombinationstherapie mit Diclofenac undOmeprazol

wiesen. Da Ibuprofen bekanntlich re-zeptfrei erhältlich ist, müssen also Pati-enten, die ASS langfristig erhalten, sorg-fältig und wiederholt aufgeklärt werden.

Literatur

Mac Donald TM, Wie L.: Effect of Ibu-profen on cardioprotective effect of aspi-rin. Lancet; 2003; 361: 573–574.

20 Arzneiverordnung in der Praxis ~ Band 30 · Ausgabe 4 · November 2003

Hö

fenac (zweimal 75 mg retardiert pro Tag) mit dem ProtonenpumpeninhibitorOmeprazol (20 mg pro Tag) in gleicherWeise das Wiederauftreten von ulkusbe-dingten Blutungen bei diesen Hochrisi-kopatienten reduzieren kann.

Innerhalb von sechs Monaten traten beisieben von 144 mit Celecoxib behandel-ten (4,9%; 3,1–6,7 (95% CI)) und beineun von 143 mit Diclofenac/Omeprazol(6,4%; 4,3–8,4 (95% CI)) behandeltenPatienten erneut Blutungen auf. Renaleunerwünschte Wirkungen wie Hyperto-nie, periphere Ödeme und Nierenversa-gen waren mit 24,3% in der Celecoxib-gruppe und 30,8% bei Patienten unterder Kombinationstherapie häufig. Eszeigte sich kein signifikanter Unter-schied zwischen beiden Gruppen. Die gastrointestinalen Blutungen warenunter Celecoxib genauso häufig wieunter der Kombinationstherapie. Fürmultimorbide Patienten wäre die Gabevon Celecoxib mit dem Vorteil einer Re-duktion ihrer täglichen Tablettenanzahlverbunden.

David Y. Graham vom Veterans AffairsMedical Center in Houston, Texas,spricht in einem Editorial der gleichenAusgabe des New England Journal of Me-dicine u. a. zwei bedeutsame Aspekte imZusammenhang mit der Studie an (2).

1. Mit dem Studienendpunkt Ulkuskom-plikation wurde ein klinisch bedeutsa-mer und eindeutig interpretierbarerEndpunkt gewählt. Darin unterscheidetsich diese Studie von anderen, in denenals Endpunkt häufig nur der endoskopi-sche Ulkusbefund beschrieben wird, dernoch keine klinische Relevanz besitzenmuss.

2. Wie in anderen Studien auch, ist diePatientenpopulation heterogen undweist zwei Störgrößen auf, die das Risikovon erneuten Blutungen und damit denStudienendpunkt beeinflussen können.Das sind zum einen Patienten mit anam-nestisch bekanntem Helicobacter pylori-induzierten Ulkus und zum anderen Pa-tienten mit zusätzlicher Einnahme vonAcetylsalicylsäure zur Thrombosepro-phylaxe. Bei dieser zweiten Patienten-gruppe ist ein Blutungsrisiko von 1,5%bis 2,5% pro Jahr beschrieben. Beide Pa-tientengruppen sollten zukünftig ausdiesen Studien ausgeschlossen bezie-hungsweise separat untersucht werden,um eine mögliche Verzerrung der Er-gebnisse zu vermeiden.

Literatur

1. Chan FK, Hung LC, Suen BY et al.:Celecoxib versus diclofenac and omepra-zole in reducing the risk of recurrent

ulcer bleeding in patients with arthritis.N Engl J Med 2002; 347: 2104–2110.2. Graham DY: NSAIDs, Helicobacter py-lori, and Pandora’s Box. N Engl J Med2002; 347: 2162–2164.

PD Dr. med. Stephanie Läer, Hamburglaeer@uke.uni-hamburg.de

FAZIT

Hochrisikopatienten für Ulkuskompli-kationen, die auf die Einnahme vonNSAR angewiesen sind, kann entwe-der eine Monotherapie mit einem se-lektiven COX-2-Inhibitor oder aber eineKombination von Diclofenac plus Ome-prazol verordnet werden. Das Risiko fürerneute Ulkuskomplikationen ist ver-gleichbar hoch (zwischen 4 % bis 6 % ineinem Zeitraum von sechs Monaten).Die renalen unerwünschten Wirkun-gen sind mit 20% beziehungsweise 30 % häufig. Der Vorteil einer Monothe-rapie gegenüber einer Kombinations-therapie läge bei multimorbiden Patien-ten in der niedrigeren täglichen Tablet-tenanzahl. Bei einem Preisvergleich der N3-Packungen und, wenn möglich, bei derVerordnung von Generika, sind die The-rapiekosten der Monotherapie etwadoppelt so hoch.

FAZIT

Also noch einmal: Ibuprofen und ASSdürfen nicht zeitgleich gegeben wer-den, soll die kardioprotektive Wirkungvon ASS erhalten bleiben.

Englische Autoren berichten über 7.000Patienten, die wegen eines kardiovas-kulären Ereignisses stationär aufgenom-men worden waren und anschließendASS bekamen. Erhielten diese Patientenzusätzlich Ibuprofen, stieg deren Sterb-lichkeitsrate (all cause mortality) fastum das Doppelte. Diclofenac und andereNSAR hatten keinen messbaren Effekt.Wir hatten auf diese Zusammenhängebereits in AVP 3/2002, Seite 15, hinge-

Ibuprofen hebt den kardioprotektiven Effekt von ASS auf – unter Umständen mit tödlichen Folgen!

21Arzneiverordnung in der Praxis ~ Band 30 · Ausgabe 4 · November 2003

FAZIT

Eine antikonvulsive Therapie währendder Schwangerschaft bedeutet einMissbildungsrisiko – eine Lösung die-ses Problems gibt es bisher nicht.

Seit der VIGOR-Studie (Vioxx Gastroin-testinal Outcomes Research, (1) wissenwir, dass Rofecoxib als selektiver COX-2-Hemmer zu thrombotischen Komplika-tionen führen kann. In dieser Studienämlich wurden unter Rofecoxib fünf-mal häufiger Herzinfarkte gefunden alsunter dem vergleichsweise benutztenNaproxen.

Vor diesem Hintergrund überrascht fol-gender Fallbericht (2) nicht: Eine 72-jährige Patientin erhielt wegen einerrheumatoiden Arthritis (RA) 25 mg Ro-fecoxib täglich über sechs Monate. Dannwurde die Dosis auf 50 mg täglich ver-doppelt, und drei Tage später bemerkte

die Patientin eine Sehverschlechterungrechts. Die augenärztliche Untersu-chung ergab dann die klassischen Zei-chen einer Thrombose der zentralenVene. Die Autoren weisen darauf hin,dass bei der Patientin mit einer RA ge-wöhnlich schon der von Willebrand-Fak-tor, der Gewebe-Plasminogen-Aktivator,das Fibrinogen und die Plasmaviskositäterhöht sind. Somit besteht bei RA-Pati-enten per se ein erhöhtes Thromboseri-siko.

Während bei den meisten Patienten dieCOX-2-Inhibitoren wie Rofecoxib als si-cher gelten können, muss bei hohenDosen (50 mg sind nur zur Therapie von

Schüben und nur für fünf Tage zugelas-sen) und einer Prädisposition zu throm-botischen Ereignissen zur Vorsicht ge-mahnt werden.

1. Bombardier C, Laine L, Reicin A et al.:Comparison of upper gastrointestinal to-xicity of rofecoxib and naproxen in pa-tients with rheumatoid arthritis. VIGORStudy Group. N Engl J Med 2000; 343:1520–1528.2. Meyer, CH, Gehler R: Central retinalvein occlusion in a patient with rheuma-toid arthritis taking rofecoxib. Lancet2002; 360: 1100.

Zentralvenenverschluss unter Rofecoxib

Hö

Etwa 0,5–1% aller schwangeren Frauenleiden unter einer Epilepsie. Zum Zeit-punkt der Empfängnis nehmen etwa 80% dieser Frauen Antiepileptika ein, undbei den meisten muss die antikonvulsiveTherapie während der Schwangerschaftfortgeführt werden. Für eine Reihe vonAntikonvulsiva ist bereits eindeutig be-legt, dass sie zu vermehrten Missbildun-gen führen können, wie beispielsweiseValproinsäure, die mit einer erhöhtenRate einer Spina bifida assoziiert ist. Fin-nische Autoren (2) präsentieren jetzt Er-gebnisse von 970 Schwangerschaftenvon Frauen mit Epilepsie aus den Jahren1980 bis 1998. Bei 733 der Schwanger-schaften wurden im ersten TrimenonAntikonvulsiva eingenommen, bei 237Schwangerschaften nicht. Am Ende desersten Trimenons wurden bei allen Frau-en die Blutspiegel der Antikonvulsivaund die Serumspiegel von Folsäure ge-messen. Schwerwiegende Missbildun-gen fanden sich bei 3,8% der Neugebo-renen, deren Mütter Antikonvulsiva ein-nahmen im Vergleich zu 0,8% bei denen,die keine Antikonvulsiva einnahmen. ImRahmen einer logistischen Regressions-analyse waren schwerwiegende Missbil-

dungen assoziiert mit der Einnahme vonCarbamazepin, Valproinsäure, Oxcarba-zepin und niedrigen Serumspiegeln vonFolsäure. Die Missbildungen warennicht assoziiert mit der Häufigkeit undSchwere epileptischer Anfälle im erstenTrimenon.

Die Behandlung der Epilepsie in derSchwangerschaft ist und bleibt also eineHerausforderung. Auf der einen Seitesteht das Bemühen, die Missbildungsra-te so niedrig wie möglich zu halten,ohne dass es durch Absetzen von Anti-konvulsiva zu einem Anstieg der Anfalls-aktivität kommt. Leider sind nicht nurdie hier untersuchten Antikonvulsivateratogen, sondern auch Phenytoin undPhenobarbital (1,3). Für die modernenAntikonvulsiva wie Gabapentin, Lamot-rigin, Topiramat und Levetiracetam lie-gen noch nicht genügend Daten vor.Diese Studie zeigt allerdings wie die Me-taanalyse von Holmes et al. (1), dass An-fälle alleine das Missbildungsrisikonicht erhöhen. Daraus darf man natür-lich nicht den Schluss ziehen, in derSchwangerschaft Antikonvulsiva unkri-tisch abzusetzen, da man sonst mögli-

cherweise das Leben der Mutter aufsSpiel setzt.

Literatur

1. Holmes LB, Harvey EA, Coull BA et al.:The teratogenicity of anticonvulsantdrugs. N Engl J Med 2001; 344:1132–1138.2. Kaaja E, Kaaja R, Hiilesmaa V. Majormalformations in offspring of womenwith epilepsy. Neurology 2003; 60:575–579.3. Diav-Citrin O, Shechtman S, Arnon Jet al.: Is carbamazepine teratogenic? Aprospective controlled study of 210 preg-nancies. Neurology 2001; 57: 321–324.

Prof. Dr. med. H. C. Diener, Essenh.diener@uni-essen.de

Missbildungen bei Kindern von Müttern mit Epilepsie

22 Arzneiverordnung in der Praxis ~ Band 30 · Ausgabe 4 · November 2003

Das „atypische“ Antipsychotikum Ris-peridon (Risperdal®) wird in der Be-handlung der Schizophrenie häufigeingesetzt. Schon bei der klinischenPrüfung fiel auf, dass in 14–15% derFälle Obstipation beobachtet wurde.Diese UAW wird in der Fachinformationals seltenes Ereignis angegeben. Imdeutschen Spontanerfassungssystem(gemeinsame Datenbank von BfArMund AkdÄ) finden sich zu Risperidon1.012 Fallberichte, von denen sich aller-dings nur zwei auf eine Obstipation be-ziehen. Vermutlich gehen die melden-den Ärzte davon aus, dass diese UAW be-kannt und daher nicht „meldewürdig“sei.

Risperidon und Megakolon

Nun wurde über einen 44 Jahre altenChinesen berichtet, der wegen einerSchizophrenie anfangs mit 2 x 0,5 mgRisperidon täglich behandelt wurde. DieDosis wurde langsam auf 3,5 mg pro Taggesteigert. Der Patient äußerte zunächstkeine Beschwerden. Ab dem 25. Tag die-ser Dosierung entwickelte er einen auf-getriebenen Leib und eine Diarrhoe.Röntgenologisch wurde ein Megakolondiagnostiziert, das mit Einläufen undReduktion von Risperidon nicht be-herrscht werden konnte. Es war einechirurgische Dekompression erforder-lich. Der Patient wurde dann weiter mit1 mg Risperidon pro Tag behandelt, wasseine schizophrene Symptomatik sehr

gut beherrschte. Weitere gastrointesti-nale Probleme traten nicht auf.

Die Autoren weisen darauf hin, dass eineneuroleptische und eine anticholinergeMedikation bekanntermaßen zu einerObstipation und zu Störungen der gas-trointestinalen Motilität führt. Sie for-dern also Vorsicht bei Patienten miteiner vorbestehenden Obstipation.

Literatur

Lim DK, Mahendran R: Riperidone andmegacolon. Singapore Med J 2002; 43:530–532. Hö

Aus der Praxis – Für die Praxis

Die Infektion mit Helicobacter pylori(Hp) ist weltweit verbreitet und eine derhäufigsten Infektionen überhaupt. Hp-assoziierte Erkrankungen wie die chro-nische Gastritis, das Ulkusleiden oderdas Magenkarzinom sind gut dokumen-tiert, wobei sich die Rezidivhäufigkeitdurch eine adäquate Eradikation deut-lich reduzieren und unter Umständensogar eliminieren lässt.

Leitlinien zur Eradikationsindikationwurden im Maastricht Consensus Report2000 festgelegt und 2002 überarbeitet.Auch in AVP 3/2000, Seite 3, und 4/2002-1/2003, Seite 3–4, wurde darauf einge-gangen.

Welches Eradikationsregime?

Nach Möglichkeit sollte als 1st line-The-rapie die Antibiotika-Kombination Clari-thromycin und Amoxicillin gewählt wer-den, auch bekannt als so genanntes„French-Triple“ oder PCA-Schema (Pro-tonenpumpeninhibitor + Clarithromy-cin + Amoxicillin).

Eine Kombination mit Metronidazol er-zeugt bei nicht erfolgreicher Eradikati-on eine hohe Resistenzlage, so dass Me-tronidazol als Bestandteil der Quadru-pel-Therapie in der 2nd line nicht mehr so wirksam sein würde.

Weshalb Kontrolle?

Eine Kontrolle, ob die Eradikationsthe-rapie erfolgreich war, ist unbedingt an-zuraten:

Es gibt zunehmend resistente Hp-Stäm-me. Bei drei verschiedenen Tabletten-sorten und zweimal täglicher Einnahmeist die Therapietreue (compliance) sichernicht in jedem Falle gegeben. Hierauskann ein Therapieversagen resultieren.

Eine erfolgreiche Eradikation bringt dieSicherheit, dass bei Beschwerdefreiheitmit weiteren Problemen in der Regelnicht zu rechnen ist. Bei erfolgreicherEradikation und nicht gebesserten Be-schwerden kann eine weiterführendeTherapie eingeleitet werden.

Wie und wann sollte diese Kontrolle durchgeführt werden?

Lag ein Ulcus ventriculi vor, muss injedem Fall eine erneute Endoskopie vor-genommen werden, da ein Karzinomvorgelegen haben könnte, auch wenn dieinitiale Biopsie keinen entsprechendenBefund erbrachte.

Der 13C-Harnstoff-Atemtest hat sich alsnicht invasiver Test etabliert. Die Spezi-fität liegt je nach Studie zwischen 94– 96%, die Sensitivität zwischen 95–100%. Die Patienten erhalten oral 13C-markierten, nicht radioaktiven Harn-stoff. Hp spaltet den Harnstoff, wobei13CO2 entsteht, das von der Magenmuco-sa resorbiert und über die Lunge ausge-atmet wird. Im Fall einer Hp-Infektionwird dann ein Anstieg von 13CO2 in derExhalationsluft mittels Massenspektro-metrie gefunden. Bei Erwerb des Test-Kits ist die zur Auswertung notwendigeAnbindung an ein spezielles Zentrumbereits gebahnt. In der Regel wird das ge-samte benutzte Kit dorthin eingesandt,

Kontrolle nach der Eradikationstherapie des Helicobacter pylori

23Arzneiverordnung in der Praxis ~ Band 30 · Ausgabe 4 · November 2003

und das Ergebnis wird dann einige Tagespäter mitgeteilt. Die Kosten für diesenTest liegen je nach Bezugsquelle desTest-Kits (Apothekenpreis, Direktbe-zugspreis Krankenhausapotheke) zwi-schen 25 und 47 €. Hinzu kommen dieKosten für die massenspektrometrischeUntersuchung (10–15 €) und die Imple-mentierung des Tests (3–7 €).

Vorteil: nicht invasiv, heute überall ein-geführt, „Goldstandard“.

Als weiterer nicht invasiver Test stellt derStuhl-Antigentest auf Hp (HpSA) eineAlternative zum 13C-Harnstoff-Atemtestdar. Diese Untersuchung basiert auf demNachweis eines Hp-spezifischen Anti-gens im menschlichen Stuhl. Es handeltsich um einen ELISA-Test, welchereinen qualitativen Antigen-Nachweis er-möglicht. Dieser Test ist bezüglich Sen-sitivität (90–95%) wie auch Spezifität(97%) dem 13C-Harnstoff-Atemtest nurwenig unterlegen. Der Patient mussdazu nur eine Stuhlprobe abgeben, zweibis drei Tage später liegt das Laborergeb-nis vor. Die Kosten für die Laborunter-suchung liegen bei ca. 20 bis 25 €. DerStuhltest ist besonders bei Kindern an-gezeigt, da er ohne Kooperation durch-führbar ist. Daten über die Zuverlässig-keit der Stuhluntersuchung zur Eradi-kationskontrolle im Kindesalter liegenallerdings noch nicht vor.

Vorteil: nicht invasiv, relativ einfacheAuswertung, preisgünstigster Test.

Nachteil: dem Atemtest (allerdings nurminimal) in Spezifität und Sensitivitätunterlegen. Muss im Zweifelsfall wieder-holt werden.

Wann kontrollieren?

Die Kontrolle des Eradikationserfolgessollte frühestens am 35. Tag nach Thera-pieende erfolgen. Bei allen Nachweisme-thoden kann eine verfrühte Diagnostikzu falschen oder negativen Ergebnissenführen.

Zur Überprüfung einer Eradikation istdie serologische Untersuchung nicht ge-eignet, da das Antikörpermuster gegenHp auch bei erfolgreicher Eradikationpersistiert.

Abschließende Anmerkungen

Kosten-Nutzen-Analysen ergaben, dassder Stuhltest im Vergleich zu anderendiagnostischen Strategien die gerings-ten Kosten bei korrekter Diagnose ver-ursacht. Seit dem 01.07.2001 ist dieseDiagnostik auch für Kassenpatienten zu-gelassen: EBM-Ziffer 4676 (nach Thera-pie), budgetrelevante Punktzahl 584.

Trotz der vielversprechenden Studienla-ge für den Stuhltest gilt der 13C-Harn-stoff-Atemtest zurzeit noch als Gold-standard. Steht dieser Test nicht zu Ver-fügung, so wird auf den Stuhltest ver-wiesen. Bei der durchaus vorteilhaftenKostensituation und bei fast gleichwerti-ger Aussagefähigkeit wird der Stuhltestjedoch in Zukunft sicherlich zu einemebenbürtigen Stellenwert avancierenund möglicherweise den Atemtest ver-drängen.

Dr. med. Christoph AthmannProf. Dr. med. Michael P. Manns, Hannover manns.michael@mh-hannover.de

FAZIT

Der Erfolg einer Helicobacter-pylori-Eradikation muss unter anderem des-halb kontrolliert werden, da es resis-tente Stämme gibt und die Therapie-treue des Patienten nicht immer sichergegeben ist. Neben dem 13C-Harn-stoff-Atemtest, der zur Zeit als „Gold-standard“ gilt, bietet sich heute derStuhltest an, der bei nahezu gleich si-cherer Aussage einfacher und billigerist.

Zitate

In England werden Statistiken darübergeführt, wie viele Patienten und weshalbsie in einem Krankenhaus aufgenom-men werden. Am 30.06.1998 spielteEngland im Endspiel um die Fußball-Weltmeisterschaft und verlor durchElfmeterschießen. Innerhalb von zweiTagen nach diesem Ereignis wurden

25% mehr Menschen wegen eines Herz-infarktes in Krankenhäusern aufgenom-men als sonst. Bemerkenswerterweisestieg die Rate an Schlaganfällen oderVerkehrsunfällen (Einweisungsgründe,die man zum Vergleich herangezogenhatte) nicht an. Die Ergebnisse stützendie auch bei gutachterlichen Fragestel-

lungen immer wieder diskutierte These,dass intensive emotionale Reaktioneneinen Herzinfarkt auslösen können.

Carroll D, Ebrahim S, Tilling K et al.: Ad-missions for myocardial infarction andworld cup football: database survey. BMJ2002; 325: 1439–1442.

Herzinfarkt und Fernsehfußball

Hö

24 Arzneiverordnung in der Praxis ~ Band 30 · Ausgabe 4 · November 2003

In eigener Sache

. . . was uns sonst noch auffiel

Zur Kontrazeption steht seit über einemJahr auch ein Vaginalring mit Ethinyl-estradiol und Etonogestrel zur Verfügung(NuvaRing®). Dieser Östrogen-Gesta-gen-Ring wird für drei Wochen getragenmit einer Woche Pause. Die Einlage indie Scheide erfolgt durch die Frau selbst,eine besondere Position des flexiblenRings zur Portio ist nicht relevant, umdie kontrazeptive Sicherheit zu gewähr-leisten. Beim Geschlechtsverkehr kannder Ring disloziert werden, dann ist eineWiedereinführung erforderlich. Mani-feste Beeinträchtigungen des Partnersbeim Vaginalverkehr durch einen liegen-den Ring sind nicht bekannt.

Der NuvaRing®, eine neue KontrazeptionsmethodeDa leider keine vergleichenden Studienvorliegen, ist es nicht möglich, zu denVorteilen und Risiken einer vaginalenHormontherapie im Vergleich zu ande-ren hormonellen Kontrazeptiva, wie denkombinierten Östrogen-Gestagen-Kon-trazeptiva, fundierte Empfehlungen aus-zusprechen (1). Insbesondere zu denlangfristigen, potenziellen Risiken einervaginalen Hormonanwendung liegenderzeit keine publizierten Daten vor. Inder Packungsbeilage werden Risikenaufgeführt, die auch bei oralen Kontra-zeptiva gelistet werden (u.a. Throm-boembolierisiko). Als häufigste Neben-wirkungen werden Kopfschmerzen, Va-ginitis und Leukorrhoe benannt.

Literatur1. Gallo MF, Grimes DA, Schulz KF: Skinpatch and vaginal ring versus combinedoral contraceptives for contraception(Cochrane Review). The Cochrane Li-brary, Issue 3, 2003. Oxford.

Prof. Dr. med. M. Dören, Berlinmartina.doeren@medizin.fu-berlin.de

FAZIT

Eine Empfehlung kann auf Grund derbisherigen Datenlage nicht ausgespro-chen werden.

Professor Dr. med. Heinz Heidrich, seit1988 ordentliches Mitglied der AkdÄ, er-hielt am 5. Mai 2003 das Verdienstkreuz1. Klasse des Verdienstordens der Bun-desrepublik Deutschland. In der Begrün-dung wird ausgeführt, dass sich Heidrichin außergewöhnlicher Weise für das um-fangreiche und den internistischen Rah-men sprengende Spezialgebiet der An-giologie eingesetzt habe. Er könne alsPionier auf diesem medizinischen Spezi-algebiet gelten. Auch nachdem er mit 65

Heinz Heidrich erhielt das Bundesverdienstkreuz 1. Klasse

Jahren in den Ruhestand ging, habe ersich weiter aktiv für dieses Fach enga-giert. Dass sich Heidrich mit Leib undSeele für die Angiologie einsetzt, bewei-sen allein die über 400 Publikationen,deren Autor er ist. Außerdem hat erzwölf Monografien und Kongressbändeherausgegeben.

Für die AkdÄ zählt Heidrich zu den ak-tivsten Mitgliedern: Beteiligt ist er unteranderem an zahlreichen Projekten, wie

gutachterliche Stellungnahmen, UAW-Beurteilungen und nicht zuletzt alsAutor für die AVP.

Der Vorstand der AkdÄ gratuliert zu die-ser Ordensverleihung sehr herzlich undhofft, in Heidrich weiterhin einen kom-petenten Berater in Sachen „Angiologie“zur Seite zu haben.

AkdÄ