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Aus der
Urologischen Klinik
des Marienhospitals Herne
-Universitätsklinik-
der Ruhr-Universität Bochum
Direktor: Prof. Dr. med. Joachim Noldus
Externe Validierung dreier gängiger Vorhersagemodelle für das Prostatakarzinom
Inaugural-Dissertation
zur
Erlangung des Doktorgrades der Medizin
einer
Hohen Medizinischen Fakultät
der Ruhr-Universität Bochum
vorgelegt von
Martin Simon Diedrich
aus Adenau
2010
Dekan: Prof. Dr. med.Gert Muhr
Referent: Prof. Dr. med. Joachim Noldus
Korreferent: Prof. Dr. med. Andrea Tannapfel
Tag der Mündlichen Prüfung: 23.11.2010
Diedrich, Martin Simon Externe Validierung dreier gängiger Vorhersagemodelle für das Prostatakarzinom Abstract: Problem: Zur präoperativen Abschätzung des lokalen Tumorstadiums des
Prostatakarzinoms existieren verschiedene Vorhersagemodelle, die in Zentren
entwickelt wurden und weltweiten Einsatz finden. Drei dieser gängigen
Vorhersagemodelle (Partin AW et al.: Urology 2001; 58: 843–848, Ohori M et al.: J
Urol 2004 171: 1844-1849, Graefen M et al.: J Urol 2001 165: 857-863) werden in
der hier vorgelegten Arbeit auf ihre Validität an der Herner Prostatektomieserie
überprüft. Außerdem wurde eine Validierung der Subgruppen extern entnommen und
befundete Biopsien und PSA-Werte sowie der intern entnommen durchgeführt.
Methode: Zwischen dem 01.03.2006 und 29.05.2008 wurden im Marienhospital
Herne, Klinikum der Ruhr-Universität Bochum, 1276 Patienten bei PCA einer
radikalen, retropubischen Prostatektomie unterzogen. Nach Anwendung von
Ausschlusskriterien konnten für das Vorhersagemodell nach Partin 1000, für das
nach Ohori 1043 und für das Graefen 843 Datensätze in die Auswertung
eingeschlossen werden. Die Validierung der Vorhersagemodelle erfolgte durch
Berechnung der Area Under the Curve (AUC) der Receiver Operator Characteristic
Curve (ROC). Kardinal skalierte Variablen wurden mit Hilfe des T-Tests verglichen,
nominal und ordinal skalierte mit dem Chi-Quadrat-Test.
Ergebnis: Die AUC des Gesamtkollektivs für das Modell nach Partin für die
Vorhersage des organbegrenzten Wachstums (OC) lag bei 0,73 (Eigenbiopsie: 0,72,
Fremdbiopsie 0,73), für die der extrakapsulären Ausbreitung (ECE) bei 0,72 (0,71,
0,72) und für die der Samenblaseninvasion bei 0,82 (0,78, 0,84). Die AUC für das
Modell nach Ohori (ECE) lag bei 0,85 (0,87, 0,84) und für das Modell nach Graefen
(OC) bei 0,72 (0,74, 0,71).
Diskussion: Alle untersuchten Vorhersagemodelle erreichten in der hier vorgelegten
Arbeit eine AUC von mindestens 0,7 und sind somit als valide anzusehen. Damit ist
ein verantwortungsvoller Einsatz der Modelle im Rahmen der präoperativen Planung
möglich. Korrespondierend zu den Ergebnissen anderer Autoren erreicht das
Nomogramm nach Ohori die höchste prädiktive Genauigkeit.
Meiner Familie gewidmet
1
Inhaltsverzeichnis: 1 Einleitung.........................................................................................................5
1.1 Epidemiologie des Prostatakarzinoms .................................................5
1.2 Diagnostik des Prostatakarzinoms .......................................................5
1.2.1 Digitorektale Untersuchung (DRU) ........................................................5
1.2.2 Prostataspezifisches Antigen (PSA)......................................................6
1.2.3 Transrektale Prostata Sonographie (TPS) ............................................7
1.2.4 Computertomographie/Kernspintomographie (CT/MRT).......................8
1.3 Histologie des Prostatakarzinoms ........................................................8
1.3.1 Gleason-Grading ...................................................................................9
1.3.2 WHO-Grading .....................................................................................10
1.4 Stadieneinteilung des Prostatakarzinoms..........................................11
1.5 Therapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms............................12
1.5.1 radikale Prostatovesikulektomie..........................................................13
1.5.2 Strahlentherapie ..................................................................................13
1.5.3 Active Surveillance ..............................................................................14
1.6 Risikovorhersagemodelle ....................................................................14
2 Fragestellung, Material und Methode..........................................................16
2.1 Fragestellung ........................................................................................16
2.1.1 primäre Fragestellung .........................................................................16
2.1.2 sekundäre Fragestellung.....................................................................17
2.2 Material und Methode ...........................................................................17
3 Ergebnisse.....................................................................................................22
3.1 Patientenkollektiv .................................................................................22
3.1.1 Ausschlusskriterien .............................................................................22
3.1.2 präoperative Daten..............................................................................23
3.1.3 Berechnung der Wahrscheinlichkeiten der jeweils vorhergesagten
Ereignisse nach den Vorhersagemodellen......................................................26
3.1.4 Postoperative Daten............................................................................29
3.1.5 Vergleich des Gleason-Gradings der Biopsie mit dem der endgültigen
Histologie ........................................................................................................31
3.2 Validierung der Vorhersagemodelle....................................................31
3.2.1 Partin-Tabelle ......................................................................................31
3.2.2 Nomogramm nach Ohori .....................................................................34
2
3.2.3 CART-Analyse nach Graefen..............................................................35
4 Diskussion.....................................................................................................36
4.1 Präoperative Daten ...............................................................................37
4.2 postoperative Daten .............................................................................39
4.3 Beantwortung der primären Fragestellung ........................................40
4.3.1 Validierung der Partin-Tabellen...........................................................40
4.3.2 Validierung des Ohori-Nomogramms ..................................................42
4.3.3 Validierung der CART-Analyse nach Graefen.....................................43
4.3.4 Zusammenfassung der Validierungen.................................................43
4.4 Beantwortung der sekundäre Fragestellung......................................43
4.4.1 Validierung der Partin-Tabellen nach Biopsieherkunft.........................44
4.4.2 Validierung des Ohori-Nomogramms nach Biopsieherkunft................45
4.4.3 Validierung der CART-Analyse nach Biopsieherkunft .........................45
4.4.4 Zusammenfassung der Validierungen nach Biopsieherkunft ..............45
5 Zusammenfassung .......................................................................................47
6 Literaturverzeichnis ......................................................................................48
3
Abkürzungsverzeichnis:
AUC Area Under the Curve
CT Computertomographie
cT klinischen Stadium nach TNM
DRU digitorektale Tastuntersuchung
ECE Extracapsular Extention
G Grading nach TNM
Gy Gray
HDR Hoch-Dosis-Brachytherapie
ICD-10 International Statistical Classification of Diseases and Related Health
Problems der WHO in der 10. Version
LDR Niedrig-Dosis-Brachytherapie
max. maximal
min. mindestens
MRT Magnetresonanztomographie
OC Organ Confined
PCA Prostatacarcinom
pN Lymphknotenstatus nach TNM
PSA Prostataspezifisches Antigen
pT pathologische Stadium nach TNM
ROC Receiver Operating Characteristic
RRP radikale retropubische Prostatovesikulektomie
SEED radioktive Partikel, die im Zielorgan verbleiben
SV Samenblaseninvasion
TNM Classification of Malignant Tumours nach UICC
TPS transrektale Sonographie der Prostata
TUR-P transurethrale Resektion der Prostata
WHO World Health Organization
4
Tabellenverzeichnis: Tabelle 1: Serum-PSA altersadjustiert ....................................................................7
Tabelle 2: Grad I-III der WHO-Klassifikation .........................................................11
Tabelle 3: TNM-Klassifikation nach UICC 2002 ....................................................12
Tabelle 4: Ausschlusskriterien für das jeweilige Vorhersagemodell ......................23
Tabelle 5: Verteilung Eigen-/Fremdbiopsien .........................................................23
Tabelle 6: Verteilung Alter und PSA präoperativ ...................................................24
Tabelle 7: Verteilung PSA in Gruppen ..................................................................24
Tabelle 8: Verteilung klinisches Stadium (cT) und Gleason-Score präoperativ.....25
Tabelle 9: Verteilung pathologisches Stadium (pT) postoperativ ..........................30
Tabelle 10: Tumorvolumina in ml ..........................................................................30
Tabelle 11: Kapselstatus für Ohori ........................................................................30
Tabelle 12: Kapselstatus für Graefen....................................................................31
Tabelle 13: Vergleich des Gleason-Gradings der Biopsie mit dem der endgültigen
Histologie ........................................................................................................31
Tabelle 14: AUC Partin .........................................................................................32
Tabelle 15: AUC Ohori ..........................................................................................34
Tabelle 16: AUC Graefen......................................................................................35
Abbildungsverzeichnis: Abbildung 1: Zonale Gliederung der Prostata nach McNeal ...................................9
Abbildung 2: Schematische Darstellung des Gradings nach Gleason des PCA ...10
Abbildung 3: Intermediate Model nach Ohori.........................................................20
Abbildung 4: CART-Analyse nach Graefen............................................................20
Abbildung 5: Wahrscheinlichkeitsverteilung OC nach Biopsieherkunft Partin .......27
Abbildung 6: Wahrscheinlichkeitsverteilung ECE nach Biopsieherkunft Partin .....27
Abbildung 7: Wahrscheinlichkeitsverteilung SV nach Biopsieherkunft Partin......288
Abbildung 8: Wahrscheinlichkeitsverteilung für ECE nach Biopsieherkunft Ohori.28
Abbildung 9:Wahrscheinlichkeitsverteilung für OC nach Biopsieherkunft Graefen29
Abbildung 10: ROC-Kurve Partin OC Gesamtkollektiv..........................................32
Abbildung 11:ROC-Kurve Partin ECE Gesamtkollektiv.........................................33
Abbildung 12: ROC-Kurve Partin SV Gesamtkollektiv ..........................................33
Abbildung 13: ROC-Kurve Ohori ECE Gesamtkollektiv ........................................34
Abbildung 14: ROC-Kurve Graefen OC Gesamtkollektiv ......................................35
5
1 Einleitung Das Prostatakarzinom (PCA) ist in Deutschland die häufigste maligne Erkrankung
des Mannes [16]. Dabei ist insbesondere bei der Therapieoption der radikalen
Prostatovesikulektomie das genaue Wissen um die lokale Ausbreitung des
Tumors von Bedeutung. Mit diesem Wissen kann gegebenenfalls die Indikation
zum Erhalt der Nervi erigentes gestellt werden und somit unter Wahrung des
onkologischen Ergebnisses ein Beitrag zum Erhalt der Kontinenz [13] und der
erektilen Funktion [9] erfolgen. Da das Prostatakarzinom bildgebenden
Maßnahmen nur eingeschränkt zugänglich ist, wurden verschiedene
Vorhersagemodelle entwickelt, um das Tumorstadium vorherzusagen. Diese
kombinieren verschiedene präoperative Parameter und errechnen eine
Wahrscheinlichkeit für das lokale Tumorstadium. Drei gängige, auswärts an
Zentren entwickelte Vorhersagemodelle sollen in der hier vorgelegten Arbeit auf
ihre Validität am Herner Kollektiv überprüft werden.
1.1 Epidemiologie des Prostatakarzinoms
In Deutschland stellt das PCA mit 22,3% aller bösartigen Tumoren die häufigste
maligne Erkrankung des Mannes dar. Bei den zum Tode führenden
Krebserkrankungen liegt das PCA mit 10,4% an dritter Stelle. Die Inzidenz dieser
Erkrankung beträgt 120,7/100.000 Individuen, die Mortalität 24,3/100.000. Die
Zahl der Neuerkrankungen in Deutschland liegt bei ca. 48.650 pro Jahr. Das
mittlere Erkrankungsalter liegt etwas über dem 70 Lebensjahr bei einer 5-Jahres-
Überlebensrate von ca. 82% [16]. Dabei ist aufgrund der immer größer werdenden
Zahl der Teilnehmer an Früherkennungsuntersuchungen wie der Bestimmung des
PSA-Wertes von einer weiteren Steigerung der Inzidenz des Prostatakarzinoms
auszugehen [26].
1.2 Diagnostik des Prostatakarzinoms
1.2.1 Digitorektale Untersuchung (DRU)
Die digitorektale Untersuchung stellt die wohl einfachste Untersuchungsmethode
der Prostata dar. Vorteile dieser Methode sind die sofortige Verfügbarkeit und die
geringen Kosten. Als nachteilig ist jedoch die hohe Untersucherabhängigkeit [46]
und die Begrenzung der Untersuchung auf die periphere, dem Rectum
6
zugewandte Zone zu bewerten. Auch zeigte ein Vergleich des präoperativ durch
einen Urologen festgestellten klinischen Stadiums im Sinne eines lokal begrenzten
Tumorwachstums vor radikaler Prostatektomie und anschließender histologischen
Aufarbeitung durch einen Pathologen eine Diskrepanz hinsichtlich der
Tumorausdehnung. So wurde in einer Studie von Epstein [14] bei 565 Männern
das Tumorwachstum in der DRU als lokal begrenzt eingeschätzt. In der
histopathologischen Aufarbeitung lag in 52% der Fälle tatsächlich ein lokal
begrenztes Geschehen vor, während in 31% bereits eine Kapselpenetration und in
17% eine Samenblasen- bzw. Lymphknotenbeteiligung festzustellen war.
Trotzdem spielt die DRU eine wesentliche Rolle bei der PCA-
Vorsorgeuntersuchung, da bis zu 25% der Männer mit einem bioptisch
gesichertem PCA einen PSA-Wert von unter 4 ng/ml aufwiesen [8] und das
Karzinom nur über den suspekten Tastbefund aufgefallen war. Auch fließt die
Bewertung des Tastbefundes in die Operationsstrategie mit ein, da sie einen,
wenn auch subjektiven, Eindruck über das lokale Tumorstadium bietet. In einer
Metaanalyse von 14 Studien [24] wurde eine Sensitivität der DRU von 59%
(Konfidenzintervall 51-67%), eine Spezifität von 94% (91-96%), ein positiver
prädiktiver Wert von 28% (20-36%) und ein negativer prädiktiver Wert von 99%
(98-99%) festgestellt.
Die Stadieneinteilung erfolgt analog zur in Tabelle 3 aufgeführten UICC-
Klassifikation und wird mit einem „c“ vor dem festgestellten Tumorstadium
gekennzeichnet.
In allen drei hier untersuchten Vorhersagemodellen fließt der Tastbefund mit in die
Berechnung ein.
1.2.2 Prostataspezifisches Antigen (PSA)
Dem PSA kommt eine wesentliche Rolle bei der Diagnostik und Therapie des PCA
zu. Es handelt sich um eine organspezifische Glykoprotein-Serin-Protease, die in
den sekretorischen Prostatadrüsenzellen produziert wird und der Verflüssigung
des Ejakulates dient [31].
Zu einem Anstieg der PSA-Konzentration im Serum kommt es beim Durchbruch
der Gewebeschranke zwischen Drüsenlumina und Gefäßsystem. Ursächlich
hierfür können sowohl ein PCA als auch verschiedene Manipulationen wie z.B.
DRU, Katheterisierung oder Prostatabiopsie [47] sein. Daher ist es wichtig, vor
7
einer PSA-Bestimmung Manipulationen auszuschließen. Auch ist die Höhe des
PSA-Wertes von der Prostatagröße abhängig. Da diese u.a. altersabhängig ist,
wurden in Reihenuntersuchungen alterspezifische Grenzwerte für das PSA
festgelegt (Tabelle 1) [35].
Tabelle 1: Serum-PSA altersadjustiert
Alter in Jahren PSA in ng/ml unter 50 <2,5 50 bis 59 <3,5 60 bis 69 <4,5 70 bis 79 <6,5
Unterschiede zwischen den PSA-Werten ein und desselben Patienten können
auch bei der Verwendung verschiedener Analyse-Kits auftreten, so dass ein PSA-
Anstieg nur mit konsekutiven Messungen mit demselben Gerät bewertet werden
kann.
Insgesamt hat die PSA-Bestimmung den höchsten positiven prädiktiven
Vorhersagewert für ein PCA, jedoch wird die alleinige PSA-Bestimmung ohne
DRU nicht empfohlen, da 25% der Männer mit einem PCA einen PSA-Wert von
unter 4 ng/ml aufweisen und der Tumor nur über die DRU auffällt [8].
Der PSA-Wert fließt in die drei hier untersuchten Vorhersagemodelle als Variable
mit ein.
1.2.3 Transrektale Prostata Sonographie (TPS)
Der transrektale Ultraschall der Prostata (TPS) stellt eine ergänzende
Untersuchung zur DRU und PSA-Bestimmung im Rahmen der PCA-Diagnostik
und des klinischen Stagings bei erfolgtem PCA-Nachweis dar. Der TPS alleine
besitzt nicht genügend Aussagekraft zur Beurteilung einer Prostata auf PCA. So
zeigten sich in einer Studie von Carter, dass die meisten der im TPS gefundenen,
suspekten hypoechogenen Areale kein PCA waren. Außerdem konnten über 50%
der nicht-palpablen PCA-Läsionen, die mindestens 1 cm groß waren,
sonographisch nicht dargestellt werden [7]. Auch wurde in einer prospektiven
Studie mit einem selektioniertem Patientengut (auffällige DRU: 17%, erhöhter
PSA-Wert 46%, beide Parameter erhöht 35%) und einer Prävalenz von 100 bei
8
stanzbioptisch gesichertem Prostatakarzinom eine Sensitivität von 75% und eine
Spezifität von 40% festgestellt [30].
Eine wesentliche Rolle kommt dem TPS jedoch bei der transrektalen
Prostatabiopsie zu, mit der es möglich ist, eine genaue, systematische
Biopsiestrategie zu verfolgen um damit eine möglichst hohe Detektionsrate zu
erzielen [37].
1.2.4 Computertomographie/Kernspintomographie (CT/MRT)
Neben der transrektalen Ultraschallsonographie spielen weitere bildgebenden
Verfahren eine untergeordnete Rolle in der Beurteilung des lokalen Stadiums des
PCA. So ist die Computertomographie für die Diagnostik des lokalisierten PCA
und zur Abklärung einer Lymphknotenmetastasierung ungeeignet, da keine
karzinomtypischen Schwächungsänderungen von Röntgenstrahlen oder
Kontrastmittelanreicherungen bestehen und die Lymphknotengröße ein wenig
zuverlässiges Beurteilungskriterium ist [25, 49]. Auch ist eine Differenzierung
mittels PET-CT zwischen einem PCA und einer chronischen oder akuten
Prostatitis schwierig. Letztere zeigt eine dem PCA vergleichbares Cholin-
Speicherverhalten [39].
Das MRT mit endorektaler Spule kann ggf. Hinweise für ein
organüberschreitendes Wachstum des PCA geben. Diese aufwändige Methode
hat jedoch noch keinen Einzug in die klinische Routine im Rahmen der erweiterten
Diagnostik vor operativer Sanierung des PCA gefunden.
Eine Sonderform des MRT, die MR-Spektroskopie, scheint Vorteile gegenüber
dem normalen MRT zu haben. Bei dieser Untersuchung wird die Konzentration
von Citrat und Cholin in der Prostata gemessen. Bei einem PCA sinkt die
Citratkonzentaration durch die erhöhte Stoffwechselaktivität, während die
Cholinkonzentration als Bestandteil der Zellmembran steigt. Dies führt zu
charakteristischen MR-Signalen, die einen Hinweis auf ein PCA und dessen lokale
Ausbreitung geben können [11, 42].
1.3 Histologie des Prostatakarzinoms
Das Prostatakarzinom entsteht in 98% der Fälle aus Drüsenepithel und ist damit
ein Adenokarzinom. Plattenepithel- und Übergangsepithelkarzinome treten selten
auf, haben ihren Ursprung meist im Urothel und infiltrieren in die Prostata. Ebenso
9
selten treten Sarkome auf, die ihren Ursprung im fibromuskulären Stroma der
Prostata haben. Diese seltenen Tumore sind ebenso aggressiv wie schwer zu
behandeln [22]. Das Adenokarzinom der Prostata entsteht meist in der peripheren
Zone der Prostata (Abbildung 1). Beim klinischen T1c-Stadium ist in 85% der Fälle
die Haupttumormasse in der peripheren Zone lokalisiert. In den restlichen Fällen
ist der Tumor meist in der Transitionalzone lokalisiert [15]. Des weiteren liegt das
Adenokarzinom der Prostata in etwa 85% der Fälle multifokal vor [6]. In Bezug auf
das Grading des Prostatakarzinoms gibt es verschiedene Systeme, von denen
sich letztendlich das Gleason-Grading durchgesetzt hat.
Abbildung 1: Zonale Gliederung der Prostata nach McNeal (aus Facharztwissen Urologie, Springer Verlag, 1. Auflage, S. 413)
1.3.1 Gleason-Grading
Dieses Gradingsystem beruht auf der Architektur des Wachstumsmusters der
Drüsen und nicht auf zytologischen Kriterien. Dabei werden das erst- und
zweitdominante, gelegentlich auch das drittdominante Wachstumsmuster bei
Präparaten der radikalen Prostatektomie (RRP) in Grade von 1-5 eingeteilt
(Abbildung 2), wobei Grad 1 gut differenzierte, während Grad 5 schlecht
differenzierte Wachstumsmuster darstellt. Diese werden dann beispielsweise als
Gleason Grad 3+3 angegeben. Summiert man die Grade, ergibt sich die Gleason-
Summe, in diesem Beispiel Gleason Summe 6 [17].
10
Abbildung 2: Schematische Darstellung des Gradings nach Gleason des PCA (aus: Campbells Urology, 7th Edition, S 3028)
Dieses Gradingsystem unterliegt einer subjektiven Begutachtung, zeigt jedoch
trotzdem eine gute Reproduzierbarkeit zwischen uropathologischen Experten,
während es bei nicht speziell ausgebildeten Pathologen zu Diskrepanzen
hinsichtlich des Gradings kommt [1]. Leider zeigte sich jedoch im Vergleich
zwischen den durch Stanzbiopsien gewonnenen Prostatamaterials und der
endgültigen Befundung des Prostatektomiepräperates ein „Undergrading“ der
Biopsie [4]. Diesem Umstand kann durch eine ausgedehntere Biopsiestrategie mit
mindestens zehn Biopsien entgegengewirkt werden [28]. In den drei hier
untersuchten Vorhersagemodellen fließt das Gleason-Grading in unterschiedlicher
Gewichtung mit ein.
1.3.2 WHO-Grading
Das Grading des Prostatakarzinoms nach WHO-Kriterien wurde von Mostofi
entwickelt (Tabelle 2) [33].
11
Tabelle 2: Grad I-III der WHO-Klassifikation mit korrespondierendem Gleason Score nach TNM 2010
Grad I Hochdifferenziertes glanduläres Karzinom mit geringen Kernatypien
Gleason 2-4
Grad II Wenig differenziertes glanduläres Karzinom mit mäßigen Kernatypien
Gleason 5-6
Grad III Keine Drüsenstruktur mehr erkennbar, hohe Kernaplasie Gleason 7-10
Es bezieht neben der Differenzierung des Karzinoms auch die Kernaplasien mit in
das Grading ein. Diese Einteilung hat sich in der Vergangenheit als gut
reproduzierbar gezeigt [21]. Für das perioperative Management und die
untersuchten Vorhersagemodelle spielt dieses Grading jedoch nur eine
untergeordnete Rolle.
1.4 Stadieneinteilung des Prostatakarzinoms
Das Prostatakarzinom wird nach dem TNM-Sytem (Tabelle 3) klassifiziert [50].
Dabei wird zwischen klinischen, präoperativen Stadien und tatsächlichen,
postoperativen Stadien unterschieden. Das klinische Stadium wird mit einem „c“,
das pathologische mit einem „p“ vor der jeweiligen Klassifikation gekennzeichnet.
Insbesondere der präoperative Tastbefund der DRU wird mit Hilfe dieses Systems
verschlüsselt und in die untersuchten Vorhersagemodelle eingebracht.
12
Tabelle 3: TNM-Klassifikation nach UICC 2010
Stadium Bedeutung lokales Tumorstadium T
TX nicht zu beurteilen T0 kein Karzinom nachweisbar T1 Karzinom weder tastbar noch in der Bildgebung
erkennbar T1a zufällig in entferntem Gewebe gefunden, max. 5% des
Gewebes T1b zufällig in entferntem Gewebe gefunden, mind. 5% des
Gewebes T1c Nachweis in Stanzbiopsie bei nicht tastbarem Tumor
T2 Begrenzt auf die Prostata T2a in höchstens der Hälfte eines Prostatalappens T2b in mehr als der Hälfte eines Prostatalappens T2c in beiden Prostatalappen
T3 extraprostatisches Tumorwachstum T3a Durchbruch des Tumors durch die Prostatakapsel ein-
oder beidseitig, mikroskopische Infiltration des Blasen- halses
T3b Samenblaseninfiltration T4 Infiltration von Nachbarorganen regionäre Lymphknoten N
NX nicht zu beurteilen N0 kein Anhalt für regionäre Lymphknotenmetastasen N1 regionäre Lymphknotenmetastasen vorhanden Fernmetastasen M Fernmetastasen MX nicht zu beurteilen M0 kein Anhalt für Fernmetastasen M1 Nachweis von Fernmetastasen
M1a Nachweis von extraregionären LymphknotenmetastasenM1b ossäre Lymphknotenmetastasen M1c weitere Fernmetastasen
1.5 Therapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms
Die Therapieoptionen des lokal begrenzten Prostatakarzinoms sind im
wesentlichen von den Tumorparametern, der Komorbidität des Patienten, seinem
Alter, seinem Therapiewunsch sowie der Beratung durch den behandelnden Arzt
abhängig.
13
1.5.1 radikale Prostatovesikulektomie
Die radikale Prostatovesikulektomie gilt als Standardtherapie für das lokal
begrenzte PCA bei Männern mit einer Lebenserwartung von mindestens zehn
Jahren. Das Ziel dieser Operation ist die komplette Entfernung der Prostata mit
den Samenblasen. Anatomische Studien von Walsh und Donkor [52] haben
gezeigt, dass eine onkologisch sichere Operation bei entsprechenden
Tumorcharakteristika unter Schonung der Nervi erigentes möglich ist. Damit wird
ein Erhalt sowohl der präoperativen Potenz [9] als auch eine Verbesserung der
Kontinenz [13] und damit der Lebensqualität erzielt. Voraussetzung hierfür ist eine
möglichst genaue Vorhersage der Tumorcharakteristika anhand der präoperativ
gewonnen Daten, um onkologisch sicher eine nerverhaltende Operation
durchführen zu können.
Als zur Zeit häufigste operative Technik gilt die retropubische. Weitere Techniken
sind die perineale und der laparoskopische mit ihrer Sonderform der
roboterassistierten Vorgehensweise.
1.5.2 Strahlentherapie
Eine weitere kurative Therapieoption stellt die Strahlentherapie dar. Diese ist für
Patienten geeignet, die z.B. eine Operation nicht wünschen oder Risikofaktoren
vorliegen, die eine Narkose und damit die Operation unmöglich machen.
Dabei muss zwischen der rein perkutanen Strahlentherapie und der
Brachytherapie unterschieden werden. Bei der rein perkutanen Strahlentherapie
wird eine Bestrahlung in mehreren Sitzungen mit insgesamt ca. 74 Gy auf das
Zielgebiet der Prostata und Samenblasen durchgeführt. Bei der Brachytherapie
besteht zum einen die Möglichkeit einer Hoch-Dosis-Brachytherapie (HDR), bei
der in einer kurzen Narkose Hohlnadeln perkutan über das Perineum in die
Prostata eingeführt werden, um mit einer temporären Strahlenquelle, meist
Iridium-192 oder Palladium-103, ca. 50,4 Gy zu applizieren. Anschließend erfolgt
eine perkutane Bestrahlung zur Aufsättigung der Dosis. Zum anderen kann eine
Brachytherapie in Form der Niedrig-Dosis-Brachytherapie (LDR) durchgeführt
werden. Hierbei werden schwach-radioaktive Partikel (z.B. Iod-125) als
permanente Strahlenquelle perineal unter Narkose in die Prostata eingebracht und
verbleiben dort.
14
1.5.3 Active Surveillance
Eine weitere Alternative in der Therapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms
stellt das Konzept der „Active Surveillance“ dar. Dabei können Patienten, bei
denen in höchstens zwei Biopsien ein PCA mit einem Gleason-Score von maximal
6, einem Tumorbefall vom maximal 50% je Stanze, einem PSA-Wert vom maximal
10ng/ml und einem klinischen T1c- oder T2a-Befund festgestellt wurde, einer
engmaschigen PSA-, DRU- und stanzbioptischer Kontrolle zugeführt werden. Bei
einem Progress des PCA wird dann eine kurative Therapie eingeleitet [29].
1.6 Risikovorhersagemodelle
Im Hinblick auf die operative Therapie des PCA ist eine genaue präoperative
Vorhersage des endgültigen Tumorstadiums notwendig, um eine möglichst
genaue individuelle Beratung des Patienten hinsichtlich der für ihn optimalen
Operationsstrategie durchführen zu können. Das Ziel der Vorhersagemodelle ist
es, eine höhere Aussagequalität hinsichtlich eines definierten Endpunktes
(Tumorstadium) zu haben als ein erfahrener klinisch tätiger Arzt [41]. Dabei nutzen
Vorhersagemodelle die Einflussvariablen im Gegensatz zum Kliniker durchgehend
und bei jeder neuen Entscheidung gleich gewichtet [23]. Aus diesen Gründen
übertreffen viele dieser validierten und erprobten Modelle den Kliniker in ihrer
Vorhersagegenauigkeit [32].
Für die Vorhersage verschiedener Tumorcharakteristika des Prostatakarzinoms
wurden im Laufe der vergangenen Jahre verschiedene Vorhersagemodelle
entwickelt. Einen Überblick hierüber gibt die Arbeit von Ross [41], die von Shariat
[45] überarbeitet wurde. Gleichzeitig wurden in dieser Arbeit Kriterien beschrieben,
die ein Vorhersagemodell aus Sicht der Autoren anwendbar machen:
- klinisch sinnvoller Endpunkt
- genauere Aussage als ein erfahrener Kliniker
- externe Validierung
- ggf. Aktualisierungsmöglichkeit
In der o.g. Arbeit werden diese weltweit verwendeten Vorhersagemodelle mit
verschiedenen Endpunkten wie z.B. für das pathologische Tumorstadium oder ein
PSA-Rezidiv nach verschiedenen Therapieformen wie RRP, Radiatio oder
Brachytherapie vorgestellt. Dabei wird betont, dass es z.Zt. keine Untersuchung
darüber gibt, ob die Modelle eine genauere Vorhersage treffen als ein erfahrener
15
Kliniker. Auch weisen die Autoren darauf hin, dass Vorhersagemodelle meist in
Zentren entwickelt werden und deren Validität oft nur intern überprüft wird. Nur bei
einem Teil der untersuchten Modelle erfolgte eine externe, unabhängige
Validierung. Da Vorhersagemodelle retrospektiv entwickelt werden, ist aus Sicht
der Autoren eine regelmäßige Aktualisierung und Anpassung an neue
diagnostische Trends, wie z.B. dem Anstieg der Biopsienzylinderzahl im Rahmen
der Prostatastanzbiopsie von sechs in den 90er Jahren auf nun zehn und mehr,
erforderlich.
Einen Einfluss auf die Vorhersagegenauigkeit scheint die Form des
Vorhersagemodells zu haben [44]. In der im Jahre 2008 publizierten
Literaturanalyse verglichen die Autoren u.a. Vorhersagemodelle in Form von
Nomogrammen, Neuronale Netzwerken, Wahrscheinlichkeitstabellen und
Regressionsanalysen. Dabei kamen sie zu dem Schluss, dass Nomogramme die
höchste Genauigkeit in der Vorhersage des Endzustandes des PCA besitzen.
16
2 Fragestellung, Material und Methode Auswärts erstellte und validierte Vorhersagemodelle für das Prostatakarzinom
finden mehr und mehr Zugang in die tägliche klinische Routine. In dieser
retrospektiven Arbeit werden prospektiv erhobene Daten von Patienten, die in der
Urologischen Klinik der Ruhr-Universität Bochum am Marienhospital Herne einer
radikalen retropubischen Prostatektomie unterzogen wurden, retrospektiv
analysiert.
Besondere Schwerpunkte wurden auf die folgenden Fragestellungen gelegt.
2.1 Fragestellung
2.1.1 primäre Fragestellung
Primäres Ziel der hier vorgelegten Arbeit ist die externe Validierung der drei
gängigen Vorhersagemodelle von Partin, Ohori und Graefen [18, 36, 38] am
Herner Kollektiv.
Das Vorhersagemodell nach Partin trifft eine Wahrscheinlichkeitsangabe für das
Eintreten des organbegrenzten Wachstums (OC), der extrakapsulären
Ausbreitung (ECE), der Samenblaseninvasion (SV) und des Lymphknotenbefalls
(LN), das nach Ohori für die extrakapsuläre Ausbreitung (ECE) und das Modell
nach Graefen das organbegrenzte Wachstum (OC).
Dies geschieht vor dem Hintergrund der präoperativen Planung der
Operationsstrategie, ob eine nerverhaltende Operationstechnik onkologisch sicher
durchgeführt werden kann. Dabei treffen die Modelle nach Ohori [36] und Graefen
[18] eine Aussage über die Wahrscheinlichkeit gegen oder für ein lokal begrenztes
Wachstum für jeden Prostatalappen einzeln, während das Modell nach Partin [38]
diese Aussagen für die gesamte Prostata macht.
Das Modell nach Partin [38] trifft außerdem eine Aussage über die
Wahrscheinlichkeit der Samenblaseninvasion sowie die der lymphogenen
Metastasierung in die pelvinen Lymphknoten der Fossa obturatoria. Die
Validierung des Vorhersagemodells in Bezug auf die lymphogene Filialisierung
wurde von der Untersuchung ausgeschlossen, da die Durchführung der pelvinen
Lymphadenektomie abhängig von Gleason-Grading der Biopsie und PSA
vorgenommen wurde und somit ein für diese Fragestellung negativ selektioniertes
Patientengut vorlag.
17
2.1.2 sekundäre Fragestellung
Sekundäres Ziel dieser Arbeit ist der Vergleich der Aussagekraft der validierten
Vorhersagemodelle zwischen internen, in der Urologischen Klinik der Ruhr-
Universität Bochum gewonnenen Prostatastanzbiopsien und PSA-Werten und
externen, von niedergelassenen Urologen entnommenen Biopsien und PSA-
Werten.
Diese Subgruppenanalyse soll zeigen, ob die drei untersuchten
Vorhersagemodelle trotz unterschiedlicher PSA-Essays, Biopsiestrategien und
bewertenden Pathologen valide sind.
Dabei werden die internen Biopsien nach einem festgelegten Schema und Anzahl
entnommen und im Institut für Pathologie der Ruhr-Universität Bochum am
Berufsgenossenschaftlichen Universitätsklinikum Bergmannsheil befundet. Die
extern entnommenen Biopsien werden weder nach einem standardisierten
Biopsieschema entnommen noch zentral von einer Institution ausgewertet. Auch
ist die PSA-Bestimmung nicht einheitlich. Somit soll in dieser Arbeit gezeigt
werden, ob die präoperativen Parameter beider Subgruppen in den verschiedenen
Vorhersagemodellen eingesetzt werden können.
2.2 Material und Methode
Dieser retrospektiven Arbeit liegen die während des stationären Aufenthaltes
erfassten Daten von 1276 Patienten zugrunde, die sich im Marienhospital Herne
zwischen dem 01.03.2006 und dem 29.05.2008 einer retropubischen radikalen
Prostatovesikulektomie bei histologisch gesichertem Prostatakarzinom (ICD-10:
C61) unterzogen haben.
Die Erfassung der Daten erfolgte prospektiv in der klinikinternen Datenbank PAT-
URO der Firma Datis.
Dabei wurden u.a. folgende, für diese Arbeit relevanten, Daten erfasst:
Präoperativ:
-Alter des Patienten
-PSA vor Biopsie in ng/ml
-klinisches Stadium
-Anzahl der entnommenen Stanzbiopsien
-seitengetrennte Anzahl der entnommenen Stanzbiopsien
18
-seitengetrennte Anzahl der positiven Stanzbiopsien
-Gleason-Grading der Stanzbiopsien
-Voroperationen an der Prostata
-Antiandrogene Therapie
Postoperativ:
-Tumorklassifikation nach dem TNM-System
-Gleason-Grading des PCA
-Tumorvolumen
Dabei wurde als präoperativer PSA-Wert der vor Durchführung der
Prostatabiopsie bestimmte Wert gewählt. Dieser wurde bei externen Biopsien vom
niedergelassenen Urologen, bei eigenen Biopsien durch das Labor des
Marienhospital Herne (Gerät: Architect ci 8200 der Firma Abbott) bestimmt. Das
klinische Stadium wurde durch den Patienten aufnehmenden Stationsarzt
ermittelt, das Gleason Grading bei externen Biopsien durch den vom Zuweiser
ausgewählten Pathologen, bei internen Biopsien durch das Institut für Pathologie
der Ruhr-Universität Bochum am Berufsgenossenschaftlichen Universitätsklinikum
Bergmannsheil. Ebenso wurden alle Prostatektomiepräparate durch das Institut für
Pathologie der Ruhr-Universität Bochum am Berufsgenossenschaftlichen
Universitätsklinikum Bergmannsheil befundet.
Ausschlusskriterien für einzelne Patientendatensätze waren vorausgegangene
Prostataoperationen wie transurethrale Resektion der Prostata (TUR-P) und
transvesicale Anenomenukleation der Prostata (TVP), da diese sowohl den PSA-
Wert durch Reduzierung des Prostatavolumens als auch die digitorektale
Tastuntersuchung durch z.B. Vernarbungen beeinflussen. Ebenso wurden
Patienten mit antiandrogener Vorbehandlung oder laufender LH-RH-Therapie
ausgeschlossen, da hier die Bestimmung des Gleason-Gradings am endgültigen
histologischen Präparat durch die Regression der Tumorzellen nicht möglich ist.
Auch ist hier ein pathologisches Downstaging durch die Regression der
Tumorzellen möglich, so dass das endgültige Tumorstadium nicht sicher beurteilt
werden kann. Unvollständige Datensätze wurden von der Validierung
ausgeschlossen. Auch Patienten mit einem cT3-Stadium des PCA wurden nicht in
die Auswertungen für die Vorhersagemodelle nach Partin und Graefen
einbezogen, da diese Modelle von einem klinisch lokal begrenztem
19
Tumorwachstum ausgehen. Die Anzahl der ausgeschlossenen Datensätze ist in
Tabelle 4 dargestellt.
Als zu validierende Vorhersagemodelle wurden die drei folgenden, klinisch am
häufigsten verwendete und etablierten Modelle gewählt:
1. Partin AW, Mangold LA, Lamm DM, Walsh PC, Epstein JI, Pearson
JD: Contemporary update of prostate cancer staging nomograms
(Partin Tables) for the new millennium. [38]
2. Ohori, M, Kattan MW, Koh H,Maru N et al.: Predicting the presence
and side of extracapsular extension: a nomogram for staging
prostate cancer. [36]
3. Graefen M, Haese A, Pichlmeier U et al.: A validated strategy for side
specific prediction of organ confined prostate cancer : A tool to select
for nerve sparing radical prostatectomy. [18]
Diese drei Vorhersagemodelle werden in dieser Arbeit mit dem Namen der
Erstautoren Partin, Ohori und Graefen abgekürzt.
Das Vorhersagemodell nach Partin [38] ist in Form von Tabellen aufgebaut, in
denen nach PSA-Werten, Gleason-Grading und klinischem Tastbefund
unterschieden wird, um zu einer Wahrscheinlichkeit in Prozent für das jeweils
vorhergesagte Ereignis zu kommen.
Das hier untersuchte „Intermediate Model“ nach Ohori (Abbildung 3) [36] ist als
Nomogramm aufgebaut. Hierbei bekommen die Faktoren PSA-Wert, klinischer
Tastbefund, Gleason-Grading und Prozentsatz der von PCA befallenen
Biopsiezylinder jeweils eine Punktzahl, die zu einer Summe addiert wird. Aus
dieser Summe berechnet sich dann die Wahrscheinlichkeit für das extrakapsuläre
Wachstum.
20
Die CART-Analyse nach Graefen (Abbildung 4) [18] ist als Entscheidungsbaum
aufgebaut. Hierbei werden einzelne Wahrscheinlichkeitsgruppen für das
vorhergesagte Ereignis der Organbegrenztheit definiert, indem zunächst nach
Anzahl der positiven Biopsien und des Gleason-Gradings 4 und 5, bei weiterer
Verzweigung dann nach dem PSA-Wert und der Anzahl der positiven Biopsien
differenziert wird.
Abbildung 3: Intermediate Model nach Ohori
Abbildung 4: CART-Analyse nach Graefen
21
Anhand dieser drei Modelle wurden die Wahrscheinlichkeiten in Prozent für die in
den Vorhersagemodellen getroffenen Aussagen berechnet. Dabei beziehen sich
die Vorhersagen des von Partin et al. entwickelten Modells auf die gesamte
Prostata und die Samenblasen, während die Vorhersagemodelle von Ohori et al.
und Graefen et al. sich auf jeweils einen Prostataseitenlappen beziehen.
Anschließend wurden die so erzielten Aussagen für die Wahrscheinlichkeit des
organbegrenzten Wachstums (OC), der extrakapsuläre Ausbreitung (ECE) und
der Samenblaseninvasion (SV, Partin) sowie die der seitengetrennten
Wahrscheinlichkeit für ein extrakapsuläres Wachstum (Ohori) und die der
seitengetrennten Wahrscheinlichkeit für ein organbegrenztes Wachstum (Graefen)
der o.g. Arbeiten mit den endgültigen histologischen Auswertungen der
Prostatektomiepräparate verglichen und validiert.
Kardinal skalierte Variablen wurden mit Hilfe des T-Tests verglichen, nominal und
ordinal skalierte mit dem Chi-Quadrat-Test.
Die Validierung der Vorhersagemodelle erfolgte durch die Bestimmung der „Area
Under the Curve“ (AUC) der „Receiver Operator Characteristic Curve“ (ROC). Bei
der ROC-Kurve wird die Sensitivität gegen 1-Spezifität aufgetragen. Je größer
dabei die AUC (Fläche unter der Kurve), desto aussagekräftiger ist der Test. So
ergibt sich eine AUC von 0,5 bei einem Test ohne Diskriminierungsfähigkeit
(„Münzwurf“). Bei einem guten Test wird eine AUC von mindestens 0,7 erwartet,
bei einem als „exzellent“ zu bezeichnenden Test liegt eine AUC von mindestens
0,85 vor [5, 20].
Zur statistischen Auswertung wurden die Programme Microsoft Excel 2000 und
SPSS 16.0 verwendet.
22
3 Ergebnisse
3.1 Patientenkollektiv
Insgesamt wurden in der Urologischen Abteilung des Marienhospitals Herne 1276
Patienten zwischen dem 01.03.2006 und dem 29.05.2008 einer retropubischen
radikalen Prostatovesikulektomie bei histologisch gesichertem Prostatakarzinom
(ICD-10: C61) unterzogen.
3.1.1 Ausschlusskriterien
Von der Auswertung ausgeschlossen wurden Patienten mit neoadjuvanter
Hormontherapie (n=3) ebenso wie Patienten nach SEED-Therapie (n=1), da hier
aufgrund der Vortherapie keine Vergleichbarkeit der prä- und postoperativen
Parameter wie des Gleason-Gradings möglich ist. Des weiteren wurden Patienten
mit einem inzidenten PCA in der TUR-P (n=21) nicht berücksichtigt. Bei den
Vorhersagemodellen nach Partin und Graefen wurden außerdem die klinisch lokal
fortgeschrittenen Tumore (cT3) ausgeschlossen (n=119). Ein Patient mit einer
Wahrscheinlichkeit für ein extrakapsuläres Wachstum des PCA von über 92%
nach Ohori musste ausgeschlossen werden, da dies vom Vorhersagemodell nicht
mehr exakt abgebildet wurde. Auch wurden die für das jeweilige
Vorhersagemodell unvollständigen Datensätze ausgeschlossen (Tabelle 4).
23
Tabelle 4: Ausschlusskriterien für das jeweilige Vorhersagemodell (Mehrfachnennung bei unvollständigen Datensätzen)
Grund Partin n
Ohori n
Graefen n
fehlendes cT 59 59 59fehlende Seitentrennung cT 102 102cT3 118 118cT4 1 1inz. PCA nach TUR-P 21 21 21fehlender präoperativer PSA-Wert 19 19 19fehlender präoperativer Gleason-Score 58 58 58fehlende Seitentrennung oder fehlende Anzahl der Biopsien
60 60
fehlende quantitative Auswertung der Biopsie 120 Biopsieentnahme eigen/extern nicht zuzuordnen 75 75 75fehlende Histologie der Biopsie 53 53 53fehlendes pT 3 3 3fehlende Anzahl pos. Biopsien 218Hormontherapie vor Biopsie 3 3 3SEED vor Biopsie 1 1 1über 92% Wahrscheinlichkeit für ECE 1
3.1.2 präoperative Daten
Für die Validierung standen die folgende Anzahl an Patientendatensätze zur
Verfügung: Partin n=1000, Ohori n=1043 und Graefen n=843. Diese verteilten
sich, wie in Tabelle 5 beschrieben, auf Eigen- und Fremdbiopsien.
Tabelle 5: Verteilung Eigen-/Fremdbiopsien
Partin Ohori Graefen eigen extern total eigen extern total eigen extern total
n 362 638 1000 385 658 1043 338 505 843% 36,2 63,8 100,0 36,9 63,1 100,0 40,1 59,9 100,0
Weiterhin wurden für die Vorhersagemodelle nach Ohori und Graefen getrennte
Analysen für die einzelnen Prostataseitenlappen durchgeführt, so dass hier
insgesamt n=2086 (Ohori) bzw. n=1162 (Graefen) Datensätze miteinbezogen
werden konnten.
Die somit gewonnenen Patientendatensätze wurden nochmals zwischen extern
entnommenen Biopsien und PSA-Werten und denen im Marienhospital Herne
entnommenen Biopsien und PSA-Werten unterteilt.
24
Das somit zur Auswertung geeignete Kollektiv wies damit in Bezug auf das Alter
und die PSA-Verteilung die in Tabelle 6 und Tabelle 7 aufgeführten
Charakteristika auf. Hinsichtlich dieser Parameter konnten keine statistisch
signifikanten Unterschiede zwischen eigenen und extern entnommenen Patienten
nachgewiesen werden (p>0,05).
Tabelle 6: Verteilung Alter und PSA präoperativ
Vorhersagemodell Partin Ohori Graefen
Biopsie eigen extern total eigenextern total eigen extern total Alter in Jahren
min. 43 40 40 43 40 40 43 40 40max. 75 77 77 75 77 77 75 76 76Median 65 65 65 65 65 65 65 65 65Durchschnitt 64,1 63,3 63,6 64,3 63,6 63,8 63,9 63,4 63,6
p=0,050 p=0,085 p=0,277PSA ng/ml
min. 1,2 0,6 0,6 1,2 0,6 0,6 1,2 0,6 0,6max. 84 83 84 84 83 84 70 83 83Median 6,9 6,7 6,8 7 6,9 6,9 6,9 6,7 6,8Durchschnitt 9,2 8,5 8,7 9,8 9 9,3 8,9 8,5 8,7
p=0,155 p=0,165 p=0,395
Tabelle 7: Verteilung PSA in Gruppen
PSA ng/ml Partin Ohori Graefen
eigen extern total eigen extern total eigen extern total
n % n % n % n % n % n % n % n % n %
0-3,9 32 8,8 55 8,6 87 8,7 34 8,8 59 9,0 93 8,9 27 8,0 45 8,9 72 8,5
4-9,9 233 64,4 431 67,7 664 66,4 242 62,9 425 64,6 667 64,0 221 65,4 342 67,7 563 66,9
10-19,9 80 22,1 115 18,0 195 19,5 85 22,1 129 19,6 214 20,5 77 22,8 91 18,1 168 19,9
ab 20 17 4,7 37 5,7 54 5,4 24 6,2 45 6,8 69 6,6 13 3,8 27 5,3 40 4,7
gesamt 362 100,0 638 100,0 1000 100,0 385 100,0 658 100,0 1043 100,0 338 100,0 505 100,0 843 100,0
Bezüglich des klinischen Tumorstadiums (cT) und des Gleason-Scores der
Biopsie wurden die in Tabelle 8 aufgeführten Informationen erhoben. Dabei
zeigten sich in allen drei Kohorten für die jeweiligen Vorhersagemodelle ein
statistisch signifikanter Unterschied (p<0,05) hinsichtlich des Gleason-Scores
25
zwischen Eigen- und Fremdbiopsien. Betreffend des klinischen Stadiums zeigten
sich keine statistisch signifikanten Unterschiede (p>0,05).
Tabelle 8: Verteilung klinisches Stadium (cT) und Gleason-Score präoperativ Partin Ohori Graefen
eigen extern total eigen extern total eigen extern total
n % n % n % n % n % n % n % n % n %
cT
cT1c 220 61 356 56 576 57,6 212 55 328 50 540 51,8 208 62 273 54 481 57,1cT2a 77 21 162 25 239 23,9 77 20 145 22 222 21,3 74 22 124 25 198 23,5cT2b 2 0,6 12 1,9 14 1,4 2 0,5 12 1,8 14 1,3 2 0,6 12 2,4 14 1,7cT2c 63 17 108 17 171 17,1 60 16 111 17 171 16,4 54 16 96 19 150 17,8cT3 34 8,8 62 9,4 96 9,2 Gesamt 362 100 638 100 1000 100 385 100 658 100 1043 100 338 100 505 100 843 100 p=0,134 p=0,271 p=0,057
Gleason
1+2 1 0,3 3 0,5 4 0,4 0 0 2 0,3 2 0,2 1 0,3 2 0,4 3 0,42+1 0 0 1 0,2 1 0,1 0 0 1 0,2 1 0,1 0 0 1 0,2 1 0,12+2 0 0 15 2,4 15 1,5 0 0 12 1,8 12 1,2 0 0 10 2 10 1,22+3 2 0,6 62 9,7 64 6,4 2 0,5 61 9,3 63 6 2 0,6 50 9,9 52 6,23+2 5 1,4 15 2,4 20 2 5 1,3 14 2,1 19 1,8 4 1,2 11 2,2 15 1,83+3 256 71 329 52 585 58,5 256 67 324 49 580 55,6 243 72 262 52 505 59,93+4 45 12 128 20 173 17,3 54 14 141 141 195 18,7 44 13 106 21 150 17,83+5 2 0,6 7 1,1 9 0,9 2 0,5 8 1,2 10 1 2 0,6 4 0,8 6 0,74+2 0 0 1 0,2 1 0,1 0 0 1 0,2 1 0,1 0 0 1 0,2 1 0,14+3 23 6,4 52 8,2 75 7,5 31 8,1 57 8,7 88 8,4 19 4,4 39 7,7 58 6,94+4 19 5,2 17 2,7 36 3,6 24 6,2 25 3,8 49 4,7 15 1,8 11 2,2 26 3,14+5 7 1,9 4 0,6 11 1,1 7 1,8 6 0,9 13 1,2 6 1,8 4 0,8 10 1,25+3 0 0 2 0,3 2 0,2 1 0,3 4 0,6 5 0,5 0 0 2 0,4 2 0,25+4 1 0,3 2 0,3 3 0,3 2 0,5 2 0,3 4 0,4 1 0,3 2 0,4 3 0,45+5 1 0,3 0 0 1 0,1 1 0,3 0 0 1 0,1 1 0,3 0 0 1 0,1Gesamt 362 100 638 100 1000 100 385 100 658 100 1043 100 338 100 505 100 843 100
p<0,005 p<0,005 p<0,005
Anschließend wurde retrospektiv aus den geeigneten Datensätzen für die
Vorhersagemodelle nach Ohori und Graefen die benötigten Parameter
seitengetrennt für jeden einzelnen Prostataseitenlappen ermittelt. Dabei wurde
zusätzlich zu den o.g. Daten für das Modell nach Ohori der Prozentsatz der
positiven Biopsien pro Prostataseitenlappen und für das Modell nach Graefen die
absolute Anzahl der positiven Biopsien verifiziert. Daraus resultierten für das
Modell nach Ohori insgesamt n=2086 auswertbare Prostataseitenlappen, davon
n=1316 (63,1%) Fremd- und n=770 (36,9%) Eigenbiopsien. Für das Modell nach
Graefen konnten n=1162 geeignete Prostataseitenlappen identifiziert werden,
davon n=703 (60,4%) Fremd- und n=459 (39,6%) Eigenbiopsien.
Für das Modell nach Partin standen insgesamt n=1000 Datensätze zur Verfügung,
davon n=638 (63,8%) Fremd- und n=362 (36,2%) Eigenbiopsien.
26
3.1.3 Berechnung der Wahrscheinlichkeiten der jeweils vorhergesagten
Ereignisse nach den Vorhersagemodellen
Mit den vorliegenden Daten wurde die Wahrscheinlichkeit für das vorhergesagte
Ereignis des extrakapsulären Wachstums (ECE) nach Ohori bzw. die des
organbegrenzten Wachstums (OC) nach Graefen berechnet.
Mit Hilfe des Modells nach Partin wurden die Wahrscheinlichkeiten für ein
organbegrenztes Wachstum (OC), der extrakapsulären Ausbreitung (ECE) und
der Samenblaseninvasion (SV) für die gesamte Prostata ermittelt.
In den folgenden Abbildungen (Abbildung 5 bis Abbildung 9) werden die
berechneten Wahrscheinlichkeiten für des jeweils vorhergesagte Ereignis
dargestellt. Dabei wird in Abbildung 5 bis Abbildung 7 die Anzahl der Datensätze
für die extern und intern gewonnen Biopsien gegen die Wahrscheinlichkeiten für
ein organbegrenztes Wachstum, für ein extrakapsuläres Wachstum und für eine
Samenblaseninvasion des PCA nach Partin dargestellt. Es zeigten sich dabei
keine signifikanten Unterscheide in der Verteilung der vorhergesagten
Wahrscheinlichkeiten zwischen Eigen- und Fremdbiopsien (OC: p=0,555, ECE:
p=0,592, SV: p=0,888). In Abbildung 8 und Abbildung 9 sind die vorhergesagten
Ereignisse für Ohori und Graefen dargestellt. Auch hier zeigten sich keine
signifikanten Unterscheide in der Verteilung zwischen Eigen- und Fremdbiopsien
(Ohori ECE: p=0,619 und Graefen OC p=0,289).
27
Abbildung 5: Wahrscheinlichkeitsverteilung OC nach Biopsieherkunft für Partin
Abbildung 6: Wahrscheinlichkeitsverteilung für ECE nach Biopsieherkunft für Partin
28
Abbildung 7: Wahrscheinlichkeitsverteilung für SV nach Biopsieherkunft für Partin
Abbildung 8: Wahrscheinlichkeitsverteilung für ECE nach Biopsieherkunft für Ohori
29
Abbildung 9: Wahrscheinlichkeitsverteilung für OC nach Biopsieherkunft für Graefen
3.1.4 Postoperative Daten
Nach erfolgter radikaler retropubischer Prostatovesikulektomie wurden die
Präparate durch das Institut für Pathologie der Ruhr-Universität Bochum am
Berufsgenossenschaftlichen Universitätsklinikum Bergmannsheil nach der TNM-
Klassifikation von 2002 befundet (Tabelle 3). Die Ergebnisse der Befundung sind
in Tabelle 9 dargestellt. Es zeigten sich keine statistisch signifikanten
Unterschiede hinsichtlich der Verteilung der pT-Befunde zwischen den eigen- und
fremdbiopsierten Präparaten (p>0,05).
30
Tabelle 9: Verteilung pathologisches Stadium (pT) postoperativ Partin Ohori Graefen eigen extern total eigen extern total eigen extern total n % n % n % n % n % n % n % % n %
pT2a 32 8,8 42 6,6 74 7,4 31 8,1 43 6,5 74 7,1 31 9,2 31 6,1 62 7,4pT2b 3 0,8 13 2,0 16 1,6 4 1,0 11 1,7 15 1,4 4 1,2 9 1,8 13 1,5pT2c 279 77,1 488 76,5 767 76,7 289 75,1 480 72,9 769 73,7 260 76,9 392 77,7 652 77,4pT3a 26 7,2 56 8,8 82 8,2 32 8,3 69 10,5 101 9,7 24 7,1 42 8,3 66 7,8pT3b 22 6,1 39 6,1 61 6,1 29 7,5 54 8,2 83 8,0 19 5,6 31 6,1 50 5,9pT4 0 0,0 0 0,0 0 0,0 0 0,0 1 0,2 1 0,1 0 0,0 0 0,0 0 0,0gesamt 362 100,0 638 100,0 1000 100,0 385 100,0 658 100,0 1043 100,0 338 100,0 505 100,0 843 100,0p 0,351 0,620 0,479
In Bezug auf die Tumorvolumina traten die in Tabelle 10 aufgeführten Ergebnisse
auf. Auch hier zeigten sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen
den Biopsiegruppen (p>0,05).
Tabelle 10: Tumorvolumina in ml Vorhersagemodell Partin Ohori Graefen
Biopsie eigen extern total eigen extern total eigen extern total min. 0,26 0,002 0,002 0,26 0,002 0,002 0,30 0,002 0,002max. 24,90 27,60 27,60 18,00 56,00 56,00 18,00 27,60 27,60Median 2,30 2,37 2,33 2,34 2,56 2,74 2,30 2,40 2,34Durchschnitt 3,06 2,98 3,01 3,03 3,44 3,39 2,95 3,03 2,99 p=0,672 p=0,055 p=0,696
Der seitengetrennte Status der Kapselperforation durch das PCA sind für Ohori in
Tabelle 11, für Graefen in Tabelle 12 dargelegt. Statistisch signifikante
Unterschiede zwischen den Biopsiegruppen bezüglich ECE bzw. OC traten weder
in der Ohori- noch in der Graefen-Kohorte auf (p>0,05).
Tabelle 11: Kapselstatus für Ohori
eigen extern total n % n % n %
ECE 72 9,4 154 12 226 10,8 nicht ECE 698 91 1162 88 1860 89,2 gesamt 770 100 1316 100 2086 100 p=0,619
31
Tabelle 12: Kapselstatus für Graefen
eigen extern total n % n % n %
OC 411 90 621 88 1032 88,8 nicht OC 48 11 82 12 130 11,2 gesamt 459 100 703 100 1162 100 p=0,289
3.1.5 Vergleich des Gleason-Gradings der Biopsie mit dem der endgültigen
Histologie
Schließlich wurde das Gleason-Grading der Biopsie mit dem der endgültigen
histologischen Befundung verglichen und in die in Tabelle 13 aufgeführten
Kategorien unterteilt.
Tabelle 13: Vergleich des Gleason-Gradings der Biopsie mit dem der endgültigen Histologie
3.2 Validierung der Vorhersagemodelle
Anschließend wurden mit den gewonnenen Daten die „Area Under the Curve“
(AUC) der „Receiver Operator Characteristics Curve“ (ROC) erstellt und damit die
Validierung durchgeführt.
3.2.1 Partin-Tabelle
Die Tabelle 14 stellt die aus der ROC berechnete AUC für OC, ECE und SV des
Vorhersagemodells nach Partin dar, die Abbildung 10 bis Abbildung 12 die
zugehörige ROC- Kurve für das Gesamtkollektiv (total).
Partin Ohori Graefen
eigen extern total eigen extern total eigen extern total
n % n % n % n % n % n % n % n % n %
Upgrading 93 25,7 222 34,8 315 31,5 105 27,3 261 39,7 366 35,1 93 27,5 188 37,2 281 33,3
Downgrading 21 5,8 54 8,5 75 7,0 21 5,4 55 8,4 76 7,3 18 5,3 49 9,7 67 7,9
gleich 248 68,5 362 56,7 610 61,0 259 67,3 342 51,9 601 57,6 227 67,2 268 53,1 495 58,8
32
Tabelle 14: AUC Partin
Biopsieherkunft OC ECE SV eigen 0,72 0,71 0,78fremd 0,73 0,72 0,84total 0,73 0,72 0,82
Abbildung 10: ROC-Kurve Partin OC Gesamtkollektiv
33
Abbildung 11:ROC-Kurve Partin ECE Gesamtkollektiv
Abbildung 12: ROC-Kurve Partin SV Gesamtkollektiv
34
3.2.2 Nomogramm nach Ohori
Die Tabelle 15 stellt die aus der ROC berechnete AUC für das Vorhersagemodell
nach Ohori dar, die Abbildung 13 die zugehörige ROC-Kurve für das
Gesamtkollektiv (total).
Tabelle 15: AUC Ohori
Biopsieherkunft ECE eigen 0,87fremd 0,84total 0,85
Abbildung 13: ROC-Kurve Ohori ECE Gesamtkollektiv
35
3.2.3 CART-Analyse nach Graefen
Die Tabelle 16 stellt die aus der ROC berechnete AUC für das Vorhersagemodell
nach Graefen dar, Abbildung 14 die zugehörige ROC-Kurve für das
Gesamtkollektiv (total).
Tabelle 16: AUC Graefen Biopsieherkunft OC
eigen 0,74fremd 0,71total 0,72
Abbildung 14: ROC-Kurve Graefen OC Gesamtkollektiv
36
4 Diskussion Durch die Weiterentwicklung der Operationsmethoden des klinisch lokal
begrenzten Prostatakarzinoms, beruhend auf den anatomischen Studien von
Walsh und Donkor [52] im Sinne einer nerverhaltenden Operationstechnik, wurde
neben dem onkologischen Aspekt ein Erhalt der Funktion (Kontinenz und Potenz)
ermöglicht [9, 13]. Daher ist der behandelnde Arzt mehr denn je gefragt, die
individuelle Beratung des Patienten mit lokal begrenztem PCA vor dem
Hintergrund einer onkologisch möglichst sicheren und zugleich
lebensqualitätserhaltenden Operation zu gestalten. Dabei konnte in der
Vergangenheit gezeigt werden, dass sowohl ein einseitiger wie beidseitiger Erhalt
der Nervi erigentes die postoperative Erektionsfähigkeit und Kontinenz positiv
beeinflussen können [34]. Hierzu benötigt der Arzt zur Therapieplanung möglichst
genaue Informationen über das erwartete pathologische Tumorstadium des
Patienten. Dies ist vonnöten, da eine nerverhaltende radikale Prostatektomie
aufgrund der Tumoreigenschaften des PCA nur bei pT2-Tumoren sinnvoll ist.
Kapselpenetrierende (pT3) Tumore zeigten in einer Untersuchung der Stanford-
Arbeitsgruppe eine Penetration entlang der Perineuralspalten in der Hälfte der
Fälle [51].
Da die meisten Vorhersagemodelle in Zentren entwickelt wurden, ist vor der
Anwendung in auswärtigen Abteilungen eine externe Validierung, wie von Ross
[41] gefordert, zu empfehlen. Dies ist in Deutschland insbesondere der Tatsache
geschuldet, dass die Erstdiagnose des PCA häufig von einem niedergelassenen
Urologen gestellt wird, weil dieser bei erhöhtem PSA und/oder suspektem
Tastbefund die Prostatabiopsie vornimmt und an meist ebenfalls niedergelassene
Pathologen zur Befundung versendet. Somit sind zunächst weder das PSA-Essay,
das Biopsieschema oder die pathologische Befundung als einheitlich zu werten
und dienen trotzdem als Grundlage für die präoperative Vorhesagemodelle in der
operierenden Klinik.
Des weiteren wurden zwei der drei hier untersuchten, etablierten
Vorhersagemodelle in den USA entwickelt (Partin/Ohori), so dass Unterschiede in
der ethnischen Zusammensetzung der Population von Bedeutung sein können
[40].
Schließlich sind die Patientenkohorten, aus denen die drei hier untersuchten
Vorhersagemodelle entwickelt wurden, größtenteils aus den neunziger Jahren
(Partin: 1994-2000, Ohori 1989-2000, Graefen 1992-1996).
37
Unter diesen Aspekten sind die primäre und sekundäre Fragestellung zu sehen.
4.1 Präoperative Daten
In dem in dieser Arbeit untersuchten Kollektiv wurde bei ca. 2/3 der Patienten das
PCA durch den niedergelassenen Urologen diagnostiziert (Tabelle 5). Dabei
zeigten sich in keinem der für die drei Vorhersagemodelle geeigneten
Patientenkohorten signifikante Unterschiede im Alter der Patienten, des PSA-
Wertes und des klinischen Tastbefundes zwischen den auswärtig und den im
Marienhospital Herne diagnostizierten Patienten (Tabelle 6 und Tabelle 8).
Betreffend des klinischen Tumorstadiums nach UICC [50] fallen die
unterschiedlichen Verteilungen zwischen den Herner Kohorten und den einzelnen,
untersuchten Vorhersagemodellen auf. So liegt der Anteil an cT1c-Befunden in der
Partin-Tabelle von 2001 bei 63% (Herne: gesamt 57,6%, Eigenbiopsie 60,8%,
Fremdbiopsie 55,8%), im Ohori-Nomogramm bei 50,5% (51,8%, 55,1%, 49,8%)
und im Modell nach Graefen bei 49% (57,1%, 61,5%, 54,1%). Jedoch ist dieser, in
allen Vorhersagemodelle eingehender Parameter von geringer Aussagekraft, da
die Untersuchungen von verschiedenen Urologen in verschiedenen
Ausbildungsstadien durchgeführt wurde. Die hohe Variabilität der Ergebnisse der
Tastuntersuchung konnte Smith [46] zeigen. Dabei erzielten erfahrene Urologen
exaktere Beurteilungen des Stadiums des PCA als Unerfahrene.
Der PSA-Wert der Graefen-Kohorte, eingeteilt in Gruppen von 0-3,9 ng/ml, 4-9,9
ng/ml, 10-19,9 ng/ml und ab 20 ng/ml (Tabelle 7), zeigte einen höheren Anteil an
PSA-Werten zwischen 4 und 9,9 ng/ml in der Herner Gruppe (Herne: 66,9%,
Graefen 50%) verglichen mit der Originalarbeit [18]. Die drei anderen Gruppen
(PSA 0-3,9 ng/ml, 10-19,9 ng/ml und über 20 ng/ml) zeigten demgegenüber einen
geringeren Anteil (8,5% vs. 12%, 19,9% vs. 23% und 4,7 vs. 15%).
Im Hinblick auf die Ohori-Kohorte zeigte sich eine Verteilung der PSA-Werte
zugunsten der niedrigen PSA-Wertegruppe. Hier wiesen 15% der Patienten der
Originalarbeit [36] einen PSA-Wert zwischen 0 und 3,9 ng/ml auf, während in der
zugehörigen Herner Kohorte 8,9% der Patienten diesen Wert aufwiesen. Eine
ähnliche Tendenz zu niedrigen (0-3,9 ng/ml) PSA-Werten zeigte auch die Herner
Kohorte, die zur Validierung der Partin-Tabellen [38] genutzt wurde (PSA-Bereich
0-3,9 ng/ml: Herne 8,9%, Originalarbeit Partin 17%). Diese Unterschiede zu den
aus den USA stammenden Arbeiten (Ohori et al. und Partin et al.) erklärt sich aus
38
einer weiteren Verbreitung der Bestimmung des PSA-Wertes in den USA im
Rahmen der PCA-Vorsorgeuntersuchung. Die Differenzen zur aus Hamburg
stammenden Arbeit von Graefen et al. sind durch den früheren Zeitpunkt der
Datenerhebung (Graefen 1992-1996, Herne 03.2006-05.2008) erklärbar, da in der
Zwischenzeit die PSA-Bestimmung in Deutschland eine weitere Verbreitung
erfahren hat.
Der Gleason-Score der Biopsie wies einen statistisch signifikanten Unterschied
zwischen intern und extern entnommenen Biopsien auf (Tabelle 8), wobei
anzumerken ist, dass in den extern entnommenen Biopsien ein relativ hoher Anteil
an Biopsien mit einer Gleason-Summe von unter 6 diagnostiziert wurde. So
befundeten die auswärtigen Pathologen in der Partin-Kohorte einen Gleason-
Summe kleiner 6 bei 15,2% der Biopsien (n=96), während bei im Marienhospital
Herne entnommenen Biopsien dieser Anteil bei 2,3% lag (n=8). In der
Originalarbeit von Partin [38] ist der Anteil der Patienten mit einer Gleason-Summe
kleiner 6 nicht explizit aufgeführt, jedoch ist der Anteil derer mit einer Gleason-
Summe von maximal 6 mit 79,6% höher als im Herner Gesamtkollektiv (68,9%).
Eine ähnlich Verteilung der Gleason-Summe kleiner 6 zwischen intern und extern
entnommenen Biopsien lag bei den Ohori- und Graefen-Kohorten vor (Ohori
13,7% (n=90) gegenüber Herne 1,8% (n=7) und Graefen 14,7% (n=74) gegenüber
Herne 2,1% (n=7)). In der Originalarbeit von Ohori beträgt dieser Anteil 9,04%, in
der Arbeit von Graefen ist der Anteil der Biopsien mit einer Gleason-Summe von
unter 6 nicht explizit aufgeführt. Hier beträgt der Anteil der Biopsien mit einer
maximalen Gleason-Summe von 6 67,8% und ist damit dem Herner
Gesamtkollektiv (68,9%) vergleichbar.
Ursache für den statistisch signifikanten Unterschied in der Bewertung des
Gleason-Gradings zwischen intern und extern entnommenen Biopsien könnte in
einer zentrumsfernen Begutachtung liegen, in der zum einen die Beurteilung nicht
durch Uropathologen erfolgt. Dies wurde auch von Alsbrock [1] beschrieben. In
dieser Studie konnten Diskrepanzen des Gleason-Gradings zwischen
uropathologischen Experten und nicht speziell ausgebildeten Pathologen
festgestellt werden.
Mit den so gewonnenen Daten wurden die Wahrscheinlichkeiten für das jeweilige
Vorhersagemodell und Ereignis berechnet. Die Verteilungen dieser Ergebnisse
der drei untersuchten Vorhersagemodelle ist, in absoluten Werten und aufgeteilt
39
nach Eigen- und Fremdbiopsien, in Abbildung 5 bis Abbildung 9 dargestellt. Eine
solche Aufstellung der Ergebnisse wurde in den Originalarbeiten nicht
durchgeführt.
4.2 postoperative Daten
In Tabelle 9 und Tabelle 10 sind die Tumorstadien bzw. Tumorvolumina der
endgültigen Präparate für die einzelnen, untersuchten Vorhersagemodelle und
Subgruppen aufgeführt. Die Beurteilung der Tumorstadien erfolgte konform der
TNM-Klassifikation [50], die Tumorvolumina wurden am Großflächenschnitt
ausgemessen. Dabei zeigten sich weder für Tumorstadien noch -volumina oder
den prostataseitenlappenspezifischen Kapselstatus der Ohori- und Graefen-
Kohorte (Tabelle 9, Tabelle 10, Tabelle 11 und Tabelle 12) statistisch signifikante
Unterschiede zwischen eigen- und fremdbiopsierten Präparaten.
Vergleicht man die pathologischen Stadien der drei Originalarbeiten mit denen des
eigenen Kollektivs, so fällt auf, dass in allen drei untersuchten
Vorhersagemodellen der Anteil der organbegrenzten Tumoren im Vergleich mit
der dazugehörigen Herner Kohorte deutlich geringer lag (Partin: 64%, Herne:
85,7%; Ohori 69,3%, Herne 82,2%; Graefen: 65,7%, Herne: 86,3%). Auch dies
lässt sich mit dem Alter der einzelnen Untersuchungen erklären (Partin: 1994-
2000, Ohori1989-2000, Graefen 1992-1996, Herne 03.2006-05.2008), weil in der
Zwischenzeit ein deutliche Stadienverschiebung aufgrund der weiteren
Verbreitung des PSA-Testes stattgefunden hat [19].
Leider kann in der hier vorgelegten Arbeit kein Vergleich mit den Originalarbeiten
bezüglich des Tumorvolumens gezogen werden, da diese in den
Originalpublikationen nicht angegeben sind. Aus anderen Studien ist jedoch
bekannt, dass ein hoher Anteil an karzinompositiven Biopsien einen hohen
Vorhersagewert bezüglich des Tumorvolumens und des Tumorstadiums besitzt
[43].
Schließlich wurde ein Vergleich des Gleason-Gradings der Biopsie mit dem der
endgültigen histologischen Aufarbeitung des Präparates durchgeführt (Tabelle 13).
Auffällig war hier, dass es in allen untersuchten Kohorten zu einem deutlichen
Upgrading, jedoch geringem Downgrading der histologischen Befunde der
Biopsien zu denen der endgültigen Aufarbeitung kam. Besonders bei auswärtig
biopsierten und befundeten Biopsien lag dieser Anteil bei über 34% (Partin 34,8%,
40
Ohori 39,7%, Graefen 37,2%). Bei den intern entnommenen und befundeten
Biopsien lag dieser Anteil in allen drei Kohorten unter 28% (Partin 25,7%, Ohori
27,3%, Graefen 27,5%). Dieses Ergebnis verdeutlicht die Notwendigkeit der
speziellen uropathologischen Begutachtung der Biopsien [1], da das Gleason-
Grading der Biopsie in allen drei untersuchten Vorhersagemodellen einen
wesentlicher Faktor darstellt. Mit einem zu niedrig eingeschätztem Gleason-
Grading und damit falsch bewertetem Risikoprofil bezüglich der lokalen
Tumorausbreitung könnte z.B. die Indikation zur nerverhaltenden
Operationstechnik gestellt werden, obwohl diese aus onkologischer Sicht nicht
durchgeführt werden sollte.
4.3 Beantwortung der primären Fragestellung
4.3.1 Validierung der Partin-Tabellen
In Tabelle 14 sind die AUC für das Vorhersagemodell nach Partin aufgeführt.
Unterteilt sind diese nach eigen- und fremdbiopsierten Patienten und das
Gesamtkollektiv für die Vorhersage des organbegrenzten Wachstums (OC), des
kapselüberschreitenden Wachstums (ECE) sowie der Samenblaseninvasion (SV).
Hierbei wurden AUC-Werte zwischen 0,71 für die Vorhersage eines
extrakapsulären Wachstums bei eigenen Biopsien und 0,84 für die Vorhersage
einer Samenblaseninvasion bei auswärtigen Biopsien erzielt. Damit lag in allen
untersuchten Subgruppen die berechnete AUC bei mindestens 0,71. Somit sind,
wendet man die Kriterien nach Boyd [5] und Hanley [20] für die Bewertung der
AUC an, die untersuchten Partin-Tabellen [38] am Herner Kollektiv validiert.
Ähnliche Ergebnisse konnte von Augustin [2] in einer vergleichenden
Validierungsstudie der Partin-Tabellen publiziert werden. Hier wurde bei einer
Kohorte von 2139 Patienten, die zwischen Januar 1992 und Dezember 2002 einer
RRP unterzogen wurden, eine AUC von 0,787 für OC (Herne: 0,73), 0,766 für
ECE (0,72) und 0,775 für SV (0,82) berechnet. Dabei zeigte die Hamburger
Kohorte einen etwas höheren Anteil an cT1-Befunden mit 60,8% (Herne: 57,6%),
eine etwas geringeren Anteil an Patienten mit einem Gleasonscore von maximal
3+3 mit 66,3% (68,9%) und einen, verglichen mit der Herner Kohorte, geringeren
Anteil an Patienten mit einem PSA Wert von max. 10ng/ml von 67,7% (77,7%).
Diese Unterschiede lassen sich durch die verschiedenen Zeiträume der
Datengewinnung und der u.a. von Crawford [12] beschriebenen Verschiebung der
41
lokalen Tumorausbreitung zugunsten eines lokal begrenzten Wachstums des PCA
durch eine weitere Verbreitung der PSA-Bestimmung erklären. Dies spiegelt sich
auch in der endgültigen Tumorklassifizierung der beiden Kohorten wieder. In der
Herner Gruppe lag der Anteil der organbegrenzten Tumoren bei 85,7% (Hamburg:
63,5%), Kapselperforationen waren in 8,2% (23,1%) und Samenblaseninvasion in
6,1% (10,5%) ermittelt worden. Die von Augustin [2] errechneten höheren Werte
der AUC im Vergleich zum Herner Kollektiv lassen sich durch den vergleichbaren
Zeitraum der Studienkohorten der Partin-Tabellen [38] und der Hamburger
Validierungskohorte erklären. Damit wird die Forderung von Ross [41] nach einer
regelmäßigen Aktualisierung Nachdruck verliehen.
Von Karakiewicz [27] wurden die im Jahr 2007 erneut aktualisierten Partin-
Tabellen an einer Kohorte aus North Carolina, USA, mit 1838 Patienten validiert.
Hier betrug die AUC für ECE 0,708, für SV 0,80. Damit betrachteten die Autoren
die Ergebnisse der Partin-Tabellen als reproduzierbar und valide. Das Alter des in
dieser Arbeit untersuchten Kollektivs war jünger als in der in Herne untersuchten
Kohorte (Median: 59 bzw. 65 Jahre), der PSA-Wert im Mittel niedriger (6,67 ng/ml
bzw. 8,72 ng/ml) und der Anteil an nicht-palpablen (cT1c) Tumoren höher (80,5%
bzw. 57,6%). Bezüglich des Gleasonscores zeigte die zitierte Studie, verglichen
mit dem Herner Kollektiv, weniger Unterschiede. In der Kohorte aus North
Carolina hatten 68% der Patienten einen Gleasonscore von max. 3+3, in Herne
war dies in 68,9% der Fälle ermittelt worden. Entsprechendes zeigte sich für die
zweit- und dritthäufigsten Fraktionen mit Gleason 3+4 und 4+3 (21,8% und 6,4%
bzw. 17,3% und 7,5%). Betrachtet man die Unterschiede des präoperativen PSA-
Wertes und des Tastbefundes zwischen den beiden Untersuchungen sowie die
ähnliche Verteilung nach dem Gleasonscore, so wird deutlich, dass dem Gleason-
Grading bezüglich der Aussagefähigkeit der Partin-Tabellen eine wesentliche
Bedeutung zukommt.
Zu einem anderen Ergebnis bezüglich der Validität und Reproduzierbarkeit der
2007 aktualisierten Partin Tabellen kam Bhojani [3] in einer Studie mit 839 bzw.
225 Patienten aus zwei europäischen Kliniken. Hier wurde eine
Vorhersagegenauigkeit für ECE und SV von 61% und 71% bzw. 66% und 92%
festgestellt und daraus der Schluss gezogen, dass die aktualisierten Partin-
Tabellen für eine europäische Patientenkohorte nur eine eingeschränkte Gültigkeit
besitzen. Daher, so die Autoren, sollte dieses Vorhersagemodell vor seiner
klinischen Benutzung validiert werden. Legt man die o.g. Kriterien von Boyd [5]
42
und Hanley [20] an, so ist die Kritik an den Partin-Tabellen und der Forderung
nach externer Validierung zumindest für eine der beiden untersuchten
Zentrumskohorten nachvollziehbar.
4.3.2 Validierung des Ohori-Nomogramms
In Tabelle 15 ist die AUC von 0,85 für das Nomogramm nach Ohori [36],
berechnet am Herner Gesamtkollektiv, aufgeführt. Damit ist, wendet man die
Kriterien von Boyd [5] und Hanley [20] an, das Ohori-Nomogramm an unserem
Kollektiv validiert.
Ein ähnliches Ergebnis konnte Steuber [48] mit einem selbst entwickelten, der
Ohori-Arbeit angelehnten Nomogramm, publizieren. Das neu entwickelte
Nomogramm wurde anhand des Hamburger Kollektives mittels Bootstraps-
Analyse intern validiert. Hierbei konnte eine AUC von 0,838 festgestellt werden. In
dieser Untersuchung wurden die Parameter von 1118 Patienten, die zwischen
Januar 1999 und Dezember 2003 einer RRP unterzogen wurden, untersucht.
Verglichen mit der Herner Kohorte waren die PSA-Werte in beiden untersuchten
Kollektiven ähnlich: in der Hamburger Kohorte im Mittel 8,6 ng/ml (Median 6,6
ng/ml), im zugehörigen Herner Kollektiv 9,3 ng/ml (6,9 ng/ml). Im Vergleich zu den
präoperative erhobenen Parametern fällt der im Vergleich zum Herner Kollektiv
der deutlich höhere Anteil an cT1c-Befunden mit 74,1% gegenüber 51,8% auf.
Auch ist der Anteil an cT3-Befunden in der Veröffentlichung von Steuber mit 6,3%
niedriger als mit 9,2% im Herner Kollektiv. Ähnliche Anteile an den untersuchten
Populationen zeigten sich für das Gleason-Grading der Biopsien. In der
Publikation von Steuber hatten 67,8% der Patienten eine maximale Gleason-
Summe von 6, im Herner Kollektiv war dies in 64,9% der Fall. Im prozentualen
Anteil der positiven Biopsien zeigten sich im Mittel ähnliche Häufigkeiten. So
konnte im Mittel in 35,9% (Median 33,3%) der pro Prostataseitenlappen
entnommenen Biopsien des Hamburger Kollektives ein PCA nachgewiesen
werden. Im Herner Kollektiv betrug dieser Mittelwert 34,07% (Median 25%).
Vergleichbare Zahlen sind in der Originalarbeit von Ohori nicht aufgeführt, jedoch
wiesen 541 von 1526 Prostataseitenlappen (entspricht 35,4%) in 0,1% bis 34%
der Biopsien und 267 von 1526 (17,5%) in 34,1% bis 66,7% der Biopsien ein PCA
auf.
43
Weitere externe Validierungen der Ohori-Arbeit konnten in der Literatur nicht
gefunden werden.
4.3.3 Validierung der CART-Analyse nach Graefen
In Tabelle 16 werden die AUC für das Vorhersagemodell nach Graefen aufgeführt.
Diese betragen je nach Herkunft der Biopsien, 0,71 (Fremdbiopsien) und 0,74
(Eigenbiopsien). Somit ist das Modell nach Graefen, legt man die Kriterien von
Boyd [5] und Hanley [20] an, als an unserem Kollektiv validiert. Eine vergleichbare
externe Validierung des Modells konnte in der Literatur nicht eruiert werden.
4.3.4 Zusammenfassung der Validierungen
Insgesamt weisen alle drei untersuchten Vorhersagemodelle eine AUC von über
0,7 auf. Sie sind somit an unserem Kollektiv als valide und reproduzierbar
einzustufen. Auffällig ist jedoch, dass das Nomogramm nach Ohori mit einer AUC
von 0,85 (externe Biopsien 0,84, interne Biopsien 0,87) den höchsten Wert der
drei Modelle erreicht. Zu ähnlichen Ergebnissen im Vergleich mehrerer
verschiedener Vorhersagemodelle kam auch Chun [10]. Der Autor verglich
anhand eines Kollektives verschiedene Vorhersagemodelle im Sinne von
neuronalen Netzwerken, CART-Analysen, Tabellen, Risikostratifizierungsmodellen
und Nomogramme. Korrespondierend zu unseren Ergebnissen erreichten auch in
dieser Studie die Nomogramme die höchste Zuverlässigkeit betreffend der
Vorhersage. Einschränkend hierzu ist anzumerken, das in der hier vorgelegten
Arbeit die einzelnen Validierungskohorten zwar aus demselben Kollektiv stammen,
jedoch nicht identisch sind, da, wie in 3.1.1 angegeben, verschiedene
Ausschlusskriterien für die einzelnen Vorhersagemodelle angewendet werden
mussten.
4.4 Beantwortung der sekundäre Fragestellung
Die Ergebnisse der Prostatabiopsie haben, neben dem PSA-Wert und der DRU,
einen wesentlichen Einfluss auf die Ergebnisse der drei untersuchten
Vorhersagemodelle. Daher sind möglichst exakte Ergebnisse gefordert, um die an
Zentren entwickelten und validierten Modelle reproduzieren zu können. Wie in
1.3.1 erwähnt, kommt es hinsichtlich des Gleason-Gradings zu einer hohen
44
Variabilität der Ergebnisse zwischen allgemeinen Pathologen und Uropathologen
[1].
Im Rahmen der sekundären Fragestellung soll daher untersucht werden, inwiefern
die Herkunft der Biopsie im Sinne einer intern, am Marienhospital Herne
entnommenen und im Pathologischen Institut der Ruhr-Universität Bochum
befundeten Biopsien oder extern entnommenen und bewerteten einen Einfluss auf
die Vorhersagegenauigkeit der untersuchten Modelle hat.
4.4.1 Validierung der Partin-Tabellen nach Biopsieherkunft
Wie in Tabelle 14 aufgeführt, wurde die Kohorte in zwei Gruppen mit intern und
extern entnommenen und befundeten Biopsien aufgeteilt und die AUC für die drei
untersuchten, vorhergesagten Ereignisse des organbegrenzten Wachstums (OC),
der extrakapsulären Ausbreitung (ECE) und der Samenblaseninvasion (SV),
berechnet. Sowohl die extern als auch die intern entnommenen Biopsiegruppen
zeigten dabei eine AUC von über 0,70 und sind, legt man die Kriterien von Boyd
[5] und Hanley [20] an, als valide einzustufen.
Es fällt jedoch auf, dass in allen drei untersuchten Kategorien (OC, ECE, SV) die
AUC der externen Biopsien über dem der intern entnommenen liegt. Diese
Differenz zwischen den AUCs beträgt bei OC und ECE 0,01, in der SV-Gruppe
0,06. Diese, wenn auch geringe Differenz lässt sich durch den statistisch
signifikanten Unterschied zwischen extern und intern bestimmten Gleason-Scores
erklären.
Dabei überrascht jedoch die Tatsache, dass die Differenz zu Lasten der internen
Biopsien geht. Eigentlich wäre zu erwarten gewesen, dass die von Spezialisten im
Pathologischen Institut der Ruhr-Universität Bochum befundeten Biopsien eine
höhere Genauigkeit der Vorhersage ermöglichen, da der Gleason-Score einen
wesentlichen Aspekt den Partin-Tabellen darstellt. Da jedoch nicht nur der
Gleason-Score, sondern auch die DRU und der PSA-Wert in die
Risikostratifizierung mit einfließen, scheinen diese, trotz des nicht-signifikanten
Unterschiedes dieser Parameter zwischen der internen und externen Kohorte,
eine Rolle zu spielen.
45
4.4.2 Validierung des Ohori-Nomogramms nach Biopsieherkunft
Als ebenfalls valide, nach den Kriterien von Boyd [5] und Hanley [20], ist das
Vorhersagemodell nach Ohori sowohl für die externen als auch für die internen
Biopsien einzustufen. Wie in Tabelle 15 dargestellt, liegt die AUC für beide
Subgruppen deutlich über 0,7 (intern: 0,87, extern: 0,84). Auch hier kommt es zu
einer geringen Differenz zwischen den AUC von 0,03. Allerdings liegt hier die
Differenz, im Gegensatz zu den Partin-Tabellen, zugunsten der internen
Validierungsgruppe. Genauso ist die Differenz der AUC nur als minimal
anzusehen, so dass beide Biopsiegruppen als nahezu gleichwertig in der
Vorhersagegenauigkeit für dieses Nomogramm gelten können.
4.4.3 Validierung der CART-Analyse nach Biopsieherkunft
Auch die CART-Analyse nach Graefen et al. ist, sowohl für die internen als auch
für die externen Biopsien, als valide einzustufen. Die AUC für die extern
entnommenen Biopsien beträgt 0,74, für die intern entnommenen 0,71 (Tabelle
16). Damit erfüllt auch dieses Vorhersagemodell die o.g. Kriterien. Ebenso ist die
Differenz zwischen den AUC mit 0,03 als marginal einzustufen. Folgerichtig sind
sowohl die extern als auch intern entnommenen Biopsien als für dieses
Vorhersagemodell geeignet anzusehen.
4.4.4 Zusammenfassung der Validierungen nach Biopsieherkunft
Zusammenfassend sind die drei untersuchten Vorhersagemodelle, unabhängig
von der Herkunft der Biopsie, als valide einzustufen. Die prädiktive
Vorhersagegenauigkeit der untersuchten Modelle variiert dabei. Dies wird durch
die Differenzen der AUC dargestellt. Dabei erreicht das Nomogramm nach Ohori
mit intern entnommenen und befundeten Biopsien mit einer AUC von 0,87 die
höchste prädiktive Vorhersagegenauigkeit. Die niedrigste AUC mit 0,71 erreichten
die Partin-Tabellen bei der Vorhersage des ECE mit intern entnommenen Biopsien
sowie die CART-Analyse nach Graefen mit externen Biopsien.
Die Ursachen für den Unterschiede der AUC sind multifaktoriell zu sehen. So
konnte Chun [10], ebenso wie Shariat [44], zeigen, dass Nomogramme Vorteile
gegenüber anderen Vorhersagemodellen haben und die höchste prädiktive
Vorhersagegenauigkeit aufweisen.
46
Auch ist der Zeitraum der Datengewinnung der drei Vorhersagemodelle zu
beachten, da durch den vermehrten Einsatz des PSA-Screenings in den
vergangenen Jahren sich eine Tendenz zu einem lokal begrenzten Stadium des
PCA gezeigt hat [26]. So weist das Kollektiv von Ohori [36] einen
Akquirierungszeitraum zwischen den Jahren 1989 und 2000 auf, während die
Population der untersuchten Partin-Tabellen [38] zwischen 1994 und dem Jahr
2000 gewonnen wurden. Damit hatten diese beiden, in des USA durchgeführten
Studien, einen deutlich längeren Akquirierungszeitraum als die von Graefen et al.
[18] aus Hamburg. Hier wurden Patientendaten aus den Jahren 1992 bis 1996
ermittelt, um die CART-Analyse zu erstellen.
Demgegenüber stammt das in dieser Studie verwendete Kollektiv aus den Jahren
2006 bis 2008, in denen das PSA-Screening auch in Deutschland eine weitere
Verbreitung gefunden hat. Dies spiegelt sich auch in der in 3.1.4 und 4.2
aufgeführten Verteilung der postoperativen Tumorstadien wieder. Hier wurde
gezeigt, dass der Anteil an organbegrenzten Tumoren im Herner Kollektiv deutlich
höher lag als in den Kohorten der entsprechenden Vorhersagemodelle.
Auch konnte in dieser Studie gezeigt werden, dass sowohl extern als auch intern
entnommene Biopsien verantwortungsvoll in den drei Vorhersagemodellen
eingesetzt werden können.
Eine ähnlich gestaltete Arbeit, in der eine externe Validierung dieser drei
Vorhersagemodelle mit dem Vergleich zweier Biopsiegruppen und einer
einheitlichen endgültigen pathologischen Befundung vorgenommen wurde, konnte
in der Literatur nicht ermittelt werden.
47
5 Zusammenfassung In der hier vorgelegten Arbeit wurden erstmals drei gängige, extern entwickelten
Vorhersagemodelle [18, 36, 38] an der Herner Prostatektomie-Serie (01.03.2006
bis 29.05.2008) validiert. Dabei wurde neben der Validierung am Gesamtkollektiv
eine Validierung der Modelle für extern entnommenen Biopsien und PSA-Werte
und interne durchgeführt.
Insgesamt wurden für die Validierung des Vorhersagemodells nach Partin n=1000
Patienten (Eigenbiopsie n=362, Fremdbiopsie n=638), für das nach Ohori n=1043
(n=385, n=658) und für das Modell nach Graefen n=843 (n=338, n=505) in diese
Untersuchung einbezogen. Dabei zeigten sich keine signifikanten Unterschiede
(p>0,05) zwischen den externen und internen Biopsiegruppen für das Alter, den
PSA-Wert und das klinische Tumorstadium. Statistisch signifikante Unterschiede
(p<0,05) waren für den Gleason-Score der präoperativen Biopsie festzustellen.
Die Validierung wurde durch die Bestimmung der AUC der ROC-Kurve
durchgeführt. Dabei wies das Nomogramm nach Ohori eine höhere AUC auf
(0,85) als die in Partin-Tabellen (OC 0,73, ECE 0,72, SV 0,82) und die CART-
Analyse nach Graefen (0,72). Damit konnte gezeigt werden, dass alle drei Modelle
eine AUC von über 0,7 erreichen und somit, wenn auch in unterschiedlicher
Ausprägung, reproduzierbar und valide sind.
Auch zeigten sich nur geringe Unterschiede bezüglich der AUC zwischen den
intern und extern entnommenen Biopsien, so dass die Modelle unabhängig der
Biopsieherkunft eingesetzt werden können.
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Danksagung: An dieser Stelle möchte ich mich bei allen Personen bedanken, die zum Gelingen
dieser Dissertation beigetragen haben. An erster Stelle danke ich Herrn Professor
Noldus für seine stete Motivation und die Möglichkeit, die Dissertation an seiner
Klinik durchführen zu können. Mir standen stets sämtliche Ressourcen und
Möglichkeiten zur Verfügung, die für diese Arbeit nötig waren.
Mein ganz besonderer Dank gilt Herrn Dr. Rein-Jüri Palisaar, der diese Arbeit betreut
hat. Er war zu jeder Zeit wertvoller Ansprechpartner und konstruktiver Ratgeber. Es
hat viel Freude gemacht, mit ihm zusammen zu arbeiten.
Auch möchte ich mich bei meinen Eltern bedanken, die mir das Studium der Medizin
erst ermöglicht haben
Abschließend möchte ich mich bei meiner Frau Lioba bedanken. Ohne ihre stete
Unterstützung, Motivation und Verständnis wäre diese Arbeit nicht möglich gewesen.
Lebenslauf: persönliche Angaben: Name Martin Simon Diedrich Geburtstag 28.10.1972 Geburtsort Adenau Familienstand verheiratet, zwei Kinder Schulbildung: 1983-1992 städt Gymnasium Thomaeum 1992 allgemeine Hochschulreife Zivildienst: Juli1992 bis September1993 Malteser Hilfsdienst Kempen mit Ausbildung zum Rettungssanitäter Studium: Oktober 1993 bis September 1996
Vorklinisches Studium an der Universität des Saarlandes
Oktober 1996 bis Juni 2001 Klinisches Studium an der Universität Essen beruflicher Werdegang: Juli 2001 bis Dezember 2002 A.i.P. in der Abteilung für Allgemein-, Thorax- und Visceralchirurgie des Prosper-Hospitals Reckling- hausen Januar 2003 bis Dezember Assistenzarzt in der Urologischen Klinik am 2008 Marienhospital Herne September 2007 Facharzt für Urologie Januar 2009 bis März 2010 Funktionsoberarzt in der Urologischen Klinik am Marienhospital Herne ab April 2010 Oberarzt in der Urologischen Klinik am Marienhospital Herne
