Auswirkungen eines zwölfmonatigen kontrollierten ... · hsCrP hochsensitiv gemessenes C-reaktives Protein ELISA Enzyme-linked Immunsorbent Assay HbA 1c Hämoglobin A 1c HDL-Cholesterin

Auswirkungen eines zwölfmonatigen kontrollierten Trainingsprogramms

auf die Leptin-, Adiponectin- und Progranulin-Serumkonzentrationen

sowie Parameter des Lipidstoffwechsels bei Patienten mit Typ 2 Diabetes

Dissertation

zur Erlangung des akademischen Grades

Dr. med.

an der Medizinischen Fakultät

der Universität Leipzig

eingereicht von:

Wiebke Schaarschmidt

geb. am 22.06.1983 in Rodewisch

angefertigt an:

Universität Leipzig

Medizinische Fakultät

Department für Medizin, Klinik für Endokrinologie und Nephrologie

Liebigstr. 20

04103 Leipzig

Betreuer: Prof. Dr. med. Matthias Blüher

Beschluss über die Verleihung des Doktorgrades vom: 27.09.2011

2

Bibliographische Beschreibung

Schaarschmidt, Wiebke

Auswirkungen eines zwölfmonatigen kontrollierten Trainingsprogramms auf die

Leptin-, Adiponectin- und Progranulin-Serumkonzentrationen sowie Parameter des

Lipidstoffwechsels bei Patienten mit Typ 2 Diabetes

Universität Leipzig, Dissertation 2010

102 S., 189 Lit., 19 Abb., 10 Tab.

Referat

Die Prävalenz des Typ 2 Diabetes ist in den letzten Jahren deutlich angestiegen. Neben einer

gesunden Ernährungsweise ist die Erhöhung der körperlichen Aktivität ein wichtiger

Bestandteil in der Basistherapie des Typ 2 Diabetes. Körperliches Training führt zu einer

Reihe metabolischer Veränderungen wie zur Reduktion der Fettmasse, zur Verbesserung der

Glukosehomöostase, des Lipidprofils und zur Normalisierung zirkulierender Adipokine aus

dem Fettgewebe.

Ziel dieser Arbeit war es, die Auswirkungen eines zwölfmonatigen, kontrollierten,

praxisnahen, kombinierten Kraft-Ausdauer-Trainingsprogramms auf das Körpergewicht,

Parameter des Lipidstoffwechsels (Gesamt-, LDL-, HDL-Cholesterin- und Triglyzerid-

Serumkonzentrationen) sowie die Serumkonzentrationen der Adipokine Leptin, Adiponectin

und Progranulin bei Patienten mit Typ 2 Diabetes zu untersuchen.

Für die prospektive offene Interventionsstudie wurden initial 710 Patienten mit Typ 2

Diabetes untersucht, von denen 156 die Ein- und Ausschlusskriterien für die Studie erfüllten.

Es wurden die Daten von 120 Patienten (77 Frauen, 43 Männer) analysiert, von denen nach

Abschluss des zwölfmonatigen Trainingsprogramms vollständige Datensätze vorlagen. Die

Patienten trainierten zweimal pro Woche für jeweils 60 + 15 Minuten bei 50-70% ihrer

individuellen maximalen Leistungsfähigkeit, die zu Beginn der Studie mittels Spiroergometrie

ermittelt wurde. Das Training umfasste jeweils 20 Minuten Aufwärm- und Abkühlphase, 20

Minuten Fahrradergometer-Training, 20 Minuten Training am Rudergerät und 20 Minuten

Krafttraining an Krafttrainingsgeräten. Die Messung der Zielparameter erfolgte vor Beginn

der Intervention sowie nach drei, sechs und zwölf Monaten körperlichen Trainings.

3

Das zwölfmonatige Trainingsprogramm führte zu einer signifikanten Reduktion der Gesamt-

und LDL-Cholesterin-, Triglyzerid- sowie der Progranulin-Serumkonzentrationen, während

sich die zirkulierenden Leptinspiegel nicht veränderten. Die HDL-Cholesterin und

Adiponectin-Serumkonzentrationen waren in Folge des Trainingsprogramms signifikant

erhöht. Diese Veränderungen waren weitgehend unabhängig von der Entwicklung des

Körpergewichts, das sich im Verlauf der Studie nicht signifikant veränderte.

Zusammengefasst zeigt die Untersuchung, dass ein zwölfmonatiges, moderates und

praxistaugliches Trainingsprogramm signifikant und unabhängig von Verbesserungen des

Körpergewichts die Serumkonzentrationen der Adipokine Adiponectin und Progranulin sowie

von Parametern des Lipidstoffwechsels verbessert.

4

Inhaltsverzeichnis

1. Abkürzungen 7

2. Einleitung 8

2.1. Typ 2 Diabetes und Sport 8

2.2 Allgemeine Auswirkungen von Muskelarbeit und Sport 10

2.3 Metabolische Auswirkungen von Muskelarbeit und Sport 12

2.3.1. Reduktion der viszeralen Fettmasse durch Sport 12

2.3.2. Verbesserung der Lipidstoffwechselstörung durch Sport 12

2.4. Verbesserung der Lipidstoffwechselstörung durch Sport 16

2.4.1. Leptin 17

2.4.2. Adiponectin 17

2.4.3. Progranulin 18

2.4.4. Normalisierung des Adipokinmusters durch Sport 19

2.5. Training und Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen 20

2.6. Aktuelle Empfehlungen zur körperlichen Aktivität bei Typ 2 Diabetes 20

3. Fragestellung 22

4. Material und Methoden

4.1. Klinische Methoden 23

4.1.1. Patientenselektion und Studiendesign 23

4.1.2. Trainingsprogramm 25

4.1.3. Anthropometrische Messwerte 26

4.1.4. Ergospirometrie 26

4.2. Labormethoden 27

4.2.1. Routinelaborparameter und Lipidprofil 27

4.2.2. Messung der Leptin, Adiponectin und Progranulin

Serumkonzentrationen 28

4.3. Statistische Auswertung der Daten 29

5. Ergebnisse 30

5.1. Charakterisierung des Patientenkollektivs 30

5

5.2. Auswirkungen des zwölfmonatigen, moderaten Trainingsprogramms

auf die Zielparameter der Studie 32

5.2.1. Körpergewicht und Body Mass Index (BMI) 32

5.2.2. Körperliche Leistungsfähigkeit 32

5.2.3. Gesamtcholesterin 34

5.2.4. LDL-Cholesterin 35

5.2.5. HDL-Cholesterin 35

5.2.6. Triglyceride 37

5.2.7. Leptin 38

5.2.8. Adiponectin 39

5.2.9. Progranulin 40

5.3. Veränderungen der Zielparameter in Abhängigkeit von der

Begleitmedikation 40

5.4. Univariate Korrelationsanalysen zu Studienbeginn 43

5.4.1. Korrelationsanalysen zu Serumkonzentrationen der Parameter

des Lipidstoffwechsels 43

5.4.2. Korrelationsanalysen zu Adipokin-Serumkonzentrationen 44

5.5. Bedeutung der Änderung des BMI und der Leistungsfähigkeit bei der

Veränderung von Zielparametern der Studie 45

5.5.1. Einfluss der Änderung des BMI und der Leistung auf

Veränderungen von Parametern des Lipidstoffwechsels 45

5.5.1.1. Gesamtcholesterin 45

5.5.1.2. LDL-Cholesterin 46

5.5.1.3. HDL-Cholesterin 47

5.5.1.4. Triglyceride 48

5.5.2. Einfluss der Änderung des BMI und der Leistung auf

Veränderungen der Adipokin-Serumkonzentrationen 49

5.5.2.1. Leptin 49

5.5.2.2. Adiponectin 50

5.5.2.3. Progranulin 51

6. Diskussion 52

6.1. Wesentliche Ergebnisse 54

6.2. Diskussion des Studiendesigns 56

6

6.3. Einfluss des Trainingsprogramms auf anthropometrische Parameter 57

6.4. Einfluss des Trainingsprogramms auf die Leistungsfähigkeit 60

6.5. Einfluss des Trainingsprogramms auf Parameter des Lipidstoffwechsels 62

6.5.1. Kurzzeiteffekte 62

6.5.2. Langzeiteffekte 64

6.6. Einfluss des Trainingsprogramms auf Adipokin-Serumkonzentrationen 67

6.7. Langfristige Ziele der Bewegungstherapie – Ausblick 70

7. Zusammenfassung der Arbeit 72

8. Literaturverzeichnis 75

9. Anhang 99

Patienteninformation

Eigenständigkeitserklärung

Lebenslauf

Danksagung

7

1. Abkürzungsverzeichnis

Abb. Abbildung

ADA American Diabetes Association

BMI Body mass index

BZ Blutzucker

FFA freie Fettsäuren

hsCrP hochsensitiv gemessenes C-reaktives Protein

ELISA Enzyme-linked Immunsorbent Assay

HbA1c Hämoglobin A1c

HDL-Cholesterin High density lipoprotein-Cholesterin

IDL-Cholesterin intermediate density lipoprotein-Cholesterin

IGT gestörte Glukosetoleranz

IL Interleukin

KHK Koronare Herzkrankheit

LDL-Cholesterin Low density lipoprotein-Cholesterin

LPL Lipoproteinlipase

MET metabolisches Äquivalent

NBZ Nüchtern-Blutzucker

OAD orale Antidiabetika

OGTT oraler Glukose-Toleranz-Test

SD Standardabweichung

Tab. Tabelle

TG Triglyceride

T2D Typ 2 Diabetiker

VLDL Very low density lipoprotein

VO2max maximale Sauerstoffaufnahme

WHO World Health Organisation

WHR waist to hip ratio

8

2. Einleitung

2.1 Typ 2 Diabetes und Sport

Die Prävalenz des Typ 2 Diabetes ist in den letzten Jahren deutlich angestiegen. Weltweit

sind mehr als 170 Millionen Menschen betroffen. Globale Schätzungen für das Jahr 2010

sagen einen weiteren Anstieg um nahezu 50% voraus (King et al. 1998, Zimmet et al., 2001).

Die höchsten Wachstumsraten werden dabei in den Entwicklungsländern Afrika, Asien und

Südamerika erwartet (Stumvoll et al. 2008). In Deutschland beträgt die Prävalenz der

Erkrankung bereits ca. 8% (Palitzsch et al. 2000). Mit etwa 90% Anteil aller Diabetesfälle ist

der Typ-2-Diabetes die weltweit häufigste Diabetesform, dessen Ätiologie in hohem Maße

multifaktoriell ist (Stumvoll et al. 2008). Das metabolische Syndrom ist ein wesentlicher

Risikofaktor für die Entstehung eines Typ 2 Diabetes und kann als dessen Vorstufe angesehen

werden (Eckel 2005). Das Konzept für das metabolische Syndrom existiert bereits seit 1923,

als der schwedische Arzt Kylin einen Symptomkomplex aus Hypertonie, Hyperglykämie und

Gicht beschrieb. 1956 erkannt Vague, dass auch Adipositas mit diesen Symptomen assoziiert

ist. Aktuell gibt es wenigstens fünf gültige Definitionen des metabolischen Syndroms (Blüher

et Stumvoll 2006). Eine der neueren Definitionen stammt von der International Diabetes

Federation (IDF 2005) (Abb. 1).

• Abdominelle Adipositas

- Taillenumfang > 94 cm (Männer) bzw. > 80 cm (Frauen) bei Europäern

• plus 2 der folgenden Kriterien:

- Triglyceride > 1,7 mmol/l (>150 mg/dl) *

- HDL-Cholesterin < 1,29 mmol/l (< 50 mg/dl) Frauen *

< 1,03 mmol/l (< 40 mg/dl) Männer *

- Blutdruck > 130/85 mmHg

- Nüchtern-Plasmaglukose > 5,6 mmol/l (> 100 mg/dl) oder Typ 2-Diabetes

* oder vorausgegangene Therapie einer dieser Störungen

Abbildung 1. Definition des metabolischen Syndroms nach der IDF 2005

9

Wahrscheinlich liegen der Entstehung eines metabolischen Syndroms und des Typ 2 Diabetes

gemeinsame Pathomechanismen zugrunde. Die Pathogenese des Typ-2-Diabetes ist durch ein

Wechselspiel zwischen der Insulinresistenz peripherer Gewebe, wie Leber, Muskulatur und

Fettgewebe, und einem Insulinsekretionsdefekt der β-Zellen gekennzeichnet (Matthaei et al.

2000). Diese beiden fundamentalen Defekte in der Pathogenese des Typ-2-Diabetes werden

durch eine Kombination genetischer Faktoren mit Umwelteinflüssen und Verhaltensweisen

verursacht, die zu einer zunehmenden Verschlechterung von der normalen Glukosetoleranz

über die gestörte Glukosetoleranz zum manifesten Typ-2-Diabetes führen (Matthaei et al.

2000). Bewegungsmangel und niedrige Muskelaktivität sind neben der hyperkalorischen

Ernährung wesentliche Verhaltensmuster, die zur Entstehung des Typ 2 Diabetes beitragen

(La Monte et al. 2005). Deshalb gehört zur Basistherapie des Typ 2 Diabetes neben der

Ernährungstherapie und Schulung auch die Erhöhung der körperlichen Aktivität entsprechend

der individuellen Möglichkeiten (Manson et al. 1992).

Der Begriff "körperliche Aktivität" beschreibt ein Verhalten, in dem durch Bewegung

(Muskelaktivität) ein Energieverbrauch erzielt wird, der über dem Ruhegrundumsatz liegt (La

Monte et al. 2005). Körperliches Training und Sport sind dabei spezifische Formen

körperlicher Aktivität, die zielgerichtet ausgeübt werden, um die körperliche

Leistungsfähigkeit (Fitness) zu verbessern. Die individuelle körperliche Aktivität und

Leistungsfähigkeit, die auch als kardiorespiratorische Fitness bezeichnet werden kann, spielt

eine wichtige Rolle bei der Beurteilung des Risikos für die Entstehung des Typ 2 Diabetes.

Die niedrige kardiorespiratorische Fitness ist neben einem hohen Körpergewicht der

wichtigste Prädiktor kardiovaskulärer Mortalität bei Patienten mit Typ 2 Diabetes (Church et

al. 2005, Lyerly et al. 2008). Bei Patienten mit Diabetes ist eine höhere kardiorespiratorische

Fitness zusätzlich mit einem verminderten Krebsrisiko verbunden (Thompson et al. 2008).

Eine bewusste Erhöhung der körperlichen Aktivität durch Sport ist ein wichtiges Instrument

in der Prävention des Typ 2 Diabetes (Helmrich et al. 1991, Manson et al. 1991 und 1992,

Treuth et al. 1995, La Monte et al. 2005). Auch für die Therapie des Typ 2 Diabetes wurde

bereits in der 1935er Ausgabe von Joslins Lehrbuch "The Treatment of Diabetes Mellitus"

(Joslin et al. 1935) Sport in der alltäglichen Behandlung des Diabetes empfohlen. Seitdem

wurden die positiven Auswirkungen körperlicher Aktivität in der Behandlung von Patienten

mit Typ 2 Diabetes vielfach bestätigt (Boule et al. 2001, La Monte et al. 2005, Lampman und

Schteingart 1991). Allerdings ist bisher noch nicht in prospektiven Studien untersucht

worden, ob Sport unabhängig von Ernährungsinterventionen Typ 2 Diabetes verhindern kann

und ob durch zusätzliche körperliche Aktivität in der Diabetestherapie eine Senkung der

10

Exzessmortalität bei Patienten mit Typ 2 Diabetes erreicht werden kann (La Monte et al.

2005, Kemmer et al. 2009). Daten aus der Framingham-Studie zeigen allerdings, dass eine

regelmäßige moderate körperliche Aktivität die Lebenserwartung um 1 1/2 Jahre erhöhen

kann (Franco et al. 2005).

2.2 Allgemeine Auswirkungen von Muskelarbeit und Sport

Die Bedeutung von regelmäßiger Muskelarbeit und Sport lässt sich daran ermessen, dass

körperliche Inaktivität einen unabhängigen Risikofaktor für mindestens 25 Krankheiten beim

Menschen darstellt, zu denen auch metabolische und kardiovaskuläre Erkrankungen zählen

(O'Gorman und Krook 2008). Erhöhte Muskelaktivität und Sport haben vielfältige

gesundheitsfördernde Auswirkungen auf der Ebene des gesamten Organismus wie auf

einzelne Organsysteme und Organe (Abb. 2). So kann Sport die Lebensqualität, das

Selbstwertgefühl sowie die allgemeine und kardiorespiratorische Leistungsfähigkeit

verbessern, zu einer Stressreduktion und verbesserten Stresstoleranz führen und das Risiko für

chronische Erkrankungen wie Adipositas, Typ 2 Diabetes, kardiovaskuläre Erkrankungen,

Alzheimer Demenz und andere deutlich senken. Sport hat wesentliche positive Effekte auf

den Stütz- und Bewegungsapparat im Hinblick auf eine Erhöhung der Knochenstabilität, der

Muskelmasse und Verbesserungen in Beweglichkeit und Koordination (Abb. 2). Wesentliche

Sporteffekte auf das Herz-Kreislaufsystem bestehen in einer langfristigen Normalisierung

erhöhter Blutdruckwerte und einer Verbesserung der Endothelfunktion, zu der auch die

Reduktion zirkulierender proinflammatorischer und prokoagulatorischer Parameter beitragen.

Erhöhte körperliche Aktivität hat zudem positive metabolische Effekte wie eine Reduktion

der (viszeralen) Fettmasse, eine verbesserte Glukoseaufnahme in die Muskulatur, eine

Verbesserung der Insulinsensitivität, Reduktion erhöhter Triglyzerid- und Blutglukosespiegel,

eine Erhöhung von HDL-Cholesterin und die Normalisierung veränderter Adipokinspiegel.

Diesen positiven Langzeitwirkungen von Sport müssen bei individuellen Empfehlungen zum

körperlichen Training mögliche akute Risiken durch Sport wie erhöhtes Risiko für

Verletzungen, Hypoglykämien, hypertensive Entgleisungen, Herzrhythmusstörungen oder

koronare Durchblutungsstörungen gegenübergestellt werden. Im Folgenden soll auf die

metabolischen und kardiovaskulären Auswirkungen von regelmäßiger Muskelarbeit und Sport

näher eingegangen werden. Gesteigerte Muskelaktivität und Sport haben komplexe

11

gesundheitsfördernde Auswirkungen auf den gesamten Organismus, den Stütz- und

Bewegungsapparat, die Psyche, den Stoffwechsel und das Herz-Kreislaufsystem.

Abbildung 2. Auswirkungen von Muskelarbeit, körperlicher Aktivität und sportlichem

Training auf verschiedenen Ebenen (O'Gorman und Krook 2008)

12

2.3 Metabolische Auswirkungen von Muskelarbeit und Sport

Körperliches Training führt zu einer Reihe metabolischer Veränderungen wie zur Reduktion

der Ganzkörperfettmasse und ektoper Fettspeicherung (viszerales Fett, Steatosis hepatis), zur

Verbesserung der Glukosehomöostase sowie des Lipidprofils und zur Verminderung

zirkulierender Adipokine aus dem Fettgewebe (Abb. 2).

2.3.1 Reduktion der viszeralen Fettmasse durch Sport

Prinzipiell kann erhöhte körperliche Aktivität zu einer Reduktion der Fettmasse beitragen.

Allerdings sind reine Trainingsinterventionen deutlich weniger effektiv in Bezug auf die

Gewichtsreduktion als kombinierte Programme, die neben dem Sport eine hypokalorische

Diät einbeziehen (Nicklas et al. 2009). Regelmäßige Muskelarbeit durch körperliches

Training ist eine effektive Methode zur Verringerung der viszeralen Fettmasse (Okura et al.

2005, O’Leary et al. 2006), auch weitgehend unabhängig von der Trainingsintensität (Nicklas

et al., 2009). Da viszerale Fettakkumulation als Grundlage des Metabolischen Syndroms und

von dessen Folgeerkrankungen angesehen werden kann (Blüher und Stumvoll 2006),

scheinen die positiven metabolischen Effekte von Sport zumindest zum Teil über eine

Reduktion der viszeralen Fettmasse vermittelt zu sein. In diesem Zusammenhang wurde die

Verminderung der viszeralen Fettmasse als unabhängiger Prädiktor für die Verbesserung der

Insulinsensitivität nach langfristigen Sportprogrammen identifiziert (O’Leary et al. 2006).

Ausdauertraining wurde in einigen Studien als besonders günstig bei der Reduktion der

viszeralen Fettmasse beschrieben (Irving et al. 2008, Irwin et al. 2003), während andere

Studien zeigen, dass auch reines Krafttraining die viszerale Fettmasse signifikant reduzieren

kann (Cauza et al. 2005, Treuth et al. 1995). Bisher fehlen prospektive Langzeitstudien, die

den Effekt von Ausdauertraining und Krafttraining auf die Fettverteilung vergleichen.

2.3.2 Verbesserung der Lipidstoffwechselstörung durch Sport

Hypertriglyzeridämie und niedriges HDL-Cholesterin sind die wichtigsten Manifestationen

des gestörten Lipidstoffwechsels bei Metabolischem Syndrom und Typ 2 Diabetes (Grundy et

al. 1998, Blüher und Stumvoll 2006, Eckel et al.2005). Dabei spielen bei der Entwicklung der

Dyslipidämie im Rahmen des Metabolischen Syndroms die Hyperglykämie und

Insulinresistenz eine kausale Rolle; so sind hohe Triglyzerid- und niedrige HDL-Cholesterin-

13

Werte eng mit der Dauer und einer schlechten Einstellung des Typ 2 Diabetes assoziiert

(Malik et al. 2004). Lipide wie Triacylglyceride, Phosphoglyceride, Cholesterin und

nichtveresterte Fettsäuren kommen in unterschiedlichen Konzentrationen in Chylomikronen,

VLDL, LDL und HDL vor (Biggerstaff und Wooten 2004) (Abb. 3). Die triglyzeridreichen

Chylomikronen sind Lipoproteinpartikel, die postprandial vom Dünndarm in die Blutbahn

sezerniert werden und dort den Transport der durch die Nahrung aufgenommenen Fette zur

Leber übernehmen (Biggerstaff und Wooten 2004). VLDL-Partikel, deren Hauptkomponente

ebenfalls die Triglyzeride darstellen, werden in der Leber gebildet und transportieren die

gebundenen Lipide zu den peripheren Geweben. Auf diesem Wege werden sie durch die

Lipoproteinlipase (LPL) über die Zwischenstufe der IDL zu LDL-Partikeln delipidiert (Halle

und Berg 2002). LDL ist Haupttransportvehikel für Cholesterin von der Leber zu peripheren

Geweben, wo dieses für den Aufbau von Zellmembranen und als Vorstufe für die

Steroidhormon- sowie die Vitamin-D-Synthese benötigt wird (Krentz 2003). Bei erhöhtem

Cholesterinester-Triglyceridaustausch zwischen VLDL und LDL kommt es zu

triglyceridreichen LDL, die über die LPL und die hepatische Lipase zu kleinen, dichten LDL-

Partikeln konvertiert werden. Diese werden entweder von der Leber über LDL-Rezeptoren

aufgenommen oder gelangen in die Arterienwand, wo sie von Makrophagen phagozytiert

werden und eine Schlüsselrolle in der Arterioskleroseentstehung spielen (Halle und Berg

2002, Krauss 2004). HDL-Partikel werden sowohl in der Leber als auch im Dünndarm

gebildet und übernehmen den Cholesterol-Rücktransport zur Leber, wo dieses über die Galle

ausgeschieden werden kann (Glomset 1968).

14

Abbildung 3. Schematische Darstellung des Lipidstoffwechsels (Halle und Berg 2002)

Beim metabolischen Syndrom und bei Typ 2 Diabetes ist der Lipidstoffwechsel gestört.

Insulin, eines der wichtigsten anabolen Hormone des Körpers, inhibiert die Lipolyse im

Fettgewebe und fördert den Transfer freier Fettsäuren von den zirkulierenden Lipoproteinen

in die Gewebe (Fulop et al. 2006). Das erklärt, dass bei Insulinresistenz durch erhöhte

Lipolyse vermehrt freie Fettsäuren in die Zirkulation gelangen (Kissebah et al. 1989) und

damit auch die Konzentration der Triglyceride ansteigt (Golay et al. 1987). In den peripheren

Geweben konkurrieren die freien Fettsäuren mit der Glukoseaufnahme und deren Verwertung

in der Zelle, was zu erhöhten Blutglukosekonzentrationen führt (Ferrannini et al. 1983). In der

Leber bilden freie Fettsäuren den Grundbaustein für Glukoneogenese und exzessive

Triglyzeridproduktion (Taskinen 2005). Daraus resultiert eine gesteigerte Cholesterinester-

Synthese und eine vermehrte Produktion triglyzeridreicher VLDL, die letztendilch zu

vermehrter LDL-Entstehung führen (Cummings et al. 1995, Eckel et al. 2005). Das

entstandene LDL-Cholesterin wird nachfolgend mit kleinen, dichten und stark antherogenen

LDL-Partikeln angereichert (Ginsberg 2002), die den Grundbaustein für die

Arterioskleroseentstehung legen. Des Weiteren werden mittels Cholesterol-Ester-Transfer-

Protein (CETP) Triglyceride von den VLDL auf die HDL-Partikel übertragen (Taskinen

2003). Durch die nachfolgende Aktivität der hepatische Lipase werden lipidangereicherte

HDL schneller abgebaut, wodurch deren Serumkonzentration abfällt (Ginsberg 2000).

Tatsächlich konnten Howard und Howard (1994) einen erhöhten HDL-Turnover bei Typ 2

15

Diabetikern nachweisen. Letztendlich führt die Überproduktion triglyceridreicher

Lipoproteine und deren beeinträchtigter Abbau durch die Lipoproteinlipase zur

Hypertriglyceridämie, die typischerweise bei Typ 2 Diabetes auftritt (Sniderman et al. 2001)

und zu einer erhöhten Mortalität durch kardiovaskuläre Erkrankungen führt (Uusitupa et al.

1993).

Körperliches Training gehört neben einer gesundheitsfördernden Ernährung zur Basistherapie

der Fettstoffwechselstörungen. Mit Reduktion des Körpergewichts und Modifizierung der

Fettverteilung stellen sich klinisch relevante Veränderungen des Lipidprofils ein (Houston et

al. 2009, Halle et al. 2008, Sigal et al. 2004). Während Senkungen des Triglyzeridspiegels

bereits nach akutem körperlichen Training nachweisbar sind, ist die Verbesserung der

Cholesterin-Serumkonzentration eher ein chronischer Trainingseffekt (Haskell 1984). Dabei

werden die akuten Effekte hauptsächlich durch eine erhöhte LPL-Aktivität vermittelt,

während die chronischen Effekte durch eine reduzierte VLDL-Triglyzerid-Synthese und

verbesserte Insulinsensitivität bedingt sind. Die daraus resultierende Verbesserung der HDL-

Cholesterinwerte dürfte ein wichtiger Faktor für das reduzierte Risiko kardiovaskulärer

Erkrankungen sein (Haskell 1984, Kraus et al. 2002). Eine Erhöhung von HDL-Cholesterin

um 1% bewirkte in der Framingham – Studie eine Senkung der kardiovaskulären Mortalität

von 3% (Boden 2000). Der positive Effekt von körperlichem Training auf den gestörten

Lipidstoffwechsel wurde durch zahlreiche Studien gut belegt (Leon und Sanchez 2001,

Varady und Jones 2005). Kraus et al. (2002) zeigten, dass der Trainingseffekt auf den

Lipidstoffwechsel stärker von der Menge als von der Intensität der Sportintervention abhängt.

Im Vergleich von vier Gruppen (große Menge/hohe Intensität, kleine Menge/hohe Intensität,

kleine Menge/kleine Intensität und Kontrollgruppe) konnte in allen drei Interventionsgruppen

eine Reduktion der Triglyzerid-Konzentrationen erreicht werden, aber nur in der

trainingsintensivsten Gruppe gelang zusätzlich eine signifikante Reduktion der LDL-

Cholesterinwerte und ein Anstieg des HDL-Cholesterins. Gleiches zeigte sich auch in der

Studie von Di Loreto et al. (2005), wobei Patienten von 0-10 MET*h/Woche (MET =

metabolisches Äquivalent) keine signifikanten Veränderungen der Blutfette nach zwei Jahren

erreichten, von 11-20 MET*h/Woche konnten Gesamtcholesterin und Triglyzeride signifikant

gesenkt werden und ab 21 MET*h/Woche konnten zusätzlich LDL-Cholesterin reduziert und

HDL-Cholesterin gesteigert werden. Ein Optimum an Verbesserungen bei gleichzeitiger

Zumutbarkeit der Belastung ergab sich nach dieser Studie bei 27 MET*h/Woche, was bereits

mit einem täglichen zügigen Spaziergang von fünf Kilometern erreicht werden kann.

16

Einige Studien erfüllten diese Zielsetzung durch eine Kombination aus körperlichem Training

und Diät (Leon und Sanchez 2001, Varady et al. 2005). Eine Reduktion von LDL-Cholesterin

und Triglyceriden sowie ein Anstieg des HDL-Cholesterins zeigte sich bei Patienten mit

gestörter Glukosetoleranz und Typ 2 Diabetikern nach vier Wochen Training (Oberbach et al.

2006) und bei übergewichtigen bzw. geringfügig adipösen (BMI 25-35 kg/m²) Patienten mit

Dyslipidämie nach acht Monaten eines intensiven Trainingsprogramms (Kraus et al. 2002).

Balducci et al. (2004) erreichten durch die Kombination von Aerobic und Krafttraining über

einen Zeitraum von zwölf Monaten eine signifikante Reduktion des Gesamtcholesterins, des

LDL-Cholesterins und der Triglyceride sowie eine Steigerung des HDL-Cholesterins bei Typ

2 Diabetikern. Die klinische Relevanz der Bewegungstherapie bei Fettstoffwechselstörungen

ergibt sich aus der Tatsache, dass kardiovaskuläre Erkrankungen die Haupttodesursache von

Typ 2 Diabetikern darstellen und körperliches Training einen guten Beitrag zur

Risikoreduktion dieser leisten kann.

2.4 Rolle von Adipokinen bei der Entstehung des Typ 2 Diabetes

Adipositas und viszerale Fettakkumulation sind unabhängige Risikofaktoren für die

Entstehung des Typ 2 Diabetes. Das genaue Verständnis der molekularen Mechanismen, die

dem Zusammenhang zwischen Adipositas, Insulinresistenz und dem Metabolischen Syndrom

zugrunde liegen, ist die Voraussetzung für die Entwicklung neuer Strategien in der Prävention

und Therapie dieser Erkrankungen. Bisher sind die Mechanismen der Adipositas-assoziierten

Entstehung metabolischer und kardiovaskulärer Folgeerkrankungen nicht vollständig geklärt.

Die Adipositasforschung der letzten beiden Jahrzehnte hat gezeigt, dass das Fettgewebe ein

hochaktives endokrines Organ ist, das eine Vielzahl von bioaktiven Molekülen produziert, die

als Adipokine bezeichnet werden. Veränderungen der Konzentration zirkulierender Adipokine

wie Leptin, Adiponectin, Interleukin-6 (IL-6), Retinol Bindungsprotein 4 (RBP4), Vaspin,

Adipozyten Fettsäure Bindungsprotein (AFABP), Fibroblasten Wachstumfaktor 21 (FGF21)

und viele andere mehr werden häufig bei metabolischen und vaskulären Komplikationen der

Adipositas gefunden. Deshalb könnten Veränderungen der Adipokinsekretion das

mechanistische Bindeglied zwischen vermehrter Fettmasse und gestörter Funktion anderer

Gewebe wie Leber und Muskulatur darstellen. Die gestörte Regulation der Adipokinsekretion

ist ein wichtiger Mechanismus, über den das Fettgewebe zur Entstehung und Progredienz von

Insulinresistenz und metabolischen Erkrankungen beitragen kann. Die Untersuchung der

17

Dynamik der Adipokine Adiponectin, Leptin und Progranulin im Rahmen der

Sportinterventionsstudie ist Bestandteil dieser Arbeit.

2.4.1 Leptin

Leptin ist ein 16 kDa großes Peptidhormon, welches fast ausschließlich durch Adipozyten

sezerniert wird (Zhang et al. 1994). Leptin vermindert die Bildung von orexigenen und

stimuliert die Synthese von anorexigenen Peptiden (Ahima und Flier 2000). Leptin-defiziente

ob/ob Mäuse und Leptinrezeptor-defiziente db/db Mäuse entwickeln folgerichtig eine

schwere Hyperphagie und exzessive Adipositas, welche mit Insulinresistenz und Typ 2

Diabetes assoziiert sind (Ahima und Flier 2000). Diese Veränderungen werden durch

Leptingabe bei ob/ob Mäusen korrigiert (Pelleymounter et al. 1995). Auch Leptin-defiziente

Menschen zeigen einen ähnlichen Phänotyp. So wurden zwei massiv adipöse Kinder mit

Leptindefekt erfolgreich mit dem Adipokin behandelt (Farooqi et al. 1999). Auch bei

Lipodystrophie weist Leptin positive Effekte bezüglich Glukosemetabolismus und ektoper

Organverfettung auf (Petersen et al. 2002). Im Gegensatz hierzu sind die Spiegel des

Adipokins bei Adipositas erhöht und eine weitere Zufuhr des Proteins verbessert weder

Appetit noch Körpergewicht (Savage et al. 2002). Als Mechanismus ist eine Leptinresistenz

bei Adipositas wahrscheinlich, wobei eine Störung des Leptintransports über die Blut-Hirn-

Schranke (Banks et al. 2003) und eine Störung der hypothalamischen Signaltransduktion (El

Haschimi et al. 2000) als Ursachen diskutiert werden.

2.4.2 Adiponectin

Adiponectin wurde im Jahr 2001 als ein 30 kDa Protein isoliert, welches vorwiegend im

Adipozyten exprimiert wird und die metabolische sowie vaskuläre Funktion verbessert

(Fruebis et al. 2001).

Adiponectin führt zu einer Verbesserung der Insulinempfindlichkeit in verschiedenen

Zielgeweben (Berg et al. 2001, Yamauchi et al. 2002, Wu et al. 2003, Pajvani et al. 2004).

Die Signaltransduktion von Adiponectin verläuft über zwei Rezeptoren (AdipoR1 und

AdipoR2) (Yamauchi et al. 2003). Unterhalb der AdipoRs ist eine Aktivierung von adenosine

monophosphate dependent kinase (AMPK) von überragender Bedeutung für die

metabolischen Effekte des Adipokins (Wu et al. 2003). Wird AMPK durch Adiponectin

induziert, so wird der Fettsäuretransport in Myozyten induziert und die Expression von

18

Enzymen der Glukoneogenese vermindert (Yamauchi et al. 2001 und 2002). Adiponectin-

defiziente Mäuse weisen eine verminderte Insulinempfindlichkeit auf (Maeda et al. 2002).

Passend zu diesem Befund sind auch Mäuse mit einer Ablation von AdipoR1 oder AdipoR2

insulinresistent (Yamauchi et al. 2007). Beim Menschen weisen verschiedene Befunde

ebenfalls auf eine insulinsensitivierende Wirkung von Adiponectin hin. So sind die

Plasmaspiegel des Adipokins vermindert bei adipösen und insulinresistenten Probanden

(Hotta et al. 2000). Nach Gewichtsverlust kommt es dagegen zu einem Wiederanstieg von

Adiponectin (Hotta et al. 2000).

Neben insulinsensitivierenden Effekten wirkt Adiponectin auch gefäßprotektiv. So wurde

gezeigt, dass Adiponectin eine durch TNFα induzierte endotheliale Dysfunktion in vitro

rückgängig macht, wobei insbesondere eine verminderte Aktivierung von nuclear factor κB

(NFκB) als Mechanismus diskutiert wird (Ouchi et al. 1999). Beim Menschen zeigt

Adiponectin eine positive Assoziation mit der Endothel-abhängigen und -unabhängigen

Vasodilation, d.h. eine gute vaskuläre Funktion ist mit hohen Adiponectinspiegeln assoziiert

(Ouchi et al. 2003). In Übereinstimmung mit diesen Befunden sind die

Adiponectinkonzentrationen bei Patienten mit KHK geringer verglichen zu Probanden ohne

KHK (Hotta et al. 2000).

2.4.3 Progranulin

Progranulin wurde erst im vergangenen Jahr als neues Adipokin identifiziert, das mit erhöhter

Makrophagen-Infiltration im viszeralen Fettgewebe bei humaner Adipositas assoziiert ist

(Youn et al. 2009). Zirkulierender Progranulinspiegel korrelieren mit Parametern der

Fettmasse, Fettverteilung und chronischen Hyperglykämie (Youn et al. 2009). Progranulin ist

in Adipozyten (Abbildung 4), 3T3L1-Zellen und Zellen der Stroma-vaskulären Fraktion des

Fettgewebes exprimiert und hat eine hohe chemotaktische Aktivität (Youn et al. 2009).

Progranulin (Synonyme: granulin, acrogranin, proepithelin, PC cell-derived growth factor)

besteht aus 593 Aminosäuren und spielt eine wichtige Rolle bei der Immunantwort, bei der

Wundheilung, in der Cancerogenese und in der Embryonalentwicklung (Tolkatchev et al.

2008). Autosomal dominante Mutationen im Progranulingen führen zu frontotemporaler

Demenz (LeBer et al. 2008, Gijselinck et al. 2008). Verletzungen (wie kutane Wunden),

Hypoxie und Azidose erhöhen die Progranulin-Sekretion, die zu Chemotaxis für Neutrophile,

Makrophagen und der Stimulation der Angiogenese führt (He et al. 2003).

19

Abbildung 4. Immunhistochemische Darstellung von Progranulin in humanen Adipozyten,

Endothel- und Stromazellen (SVF) und Proteinexpression in unterschiedlichen Fraktionen des

Fettgewebes (Youn et al. 2009).

2.4.4 Normalisierung des Adipokinmusters durch Sport

Typ 2 Diabetes und Adipositas sind mit einer Dysbalance des zirkulierenden Adipokinprofils

assoziiert (Blüher 2009). So wurde beispielsweise gezeigt, dass Adiponectin relativ robust die

Entstehung eines Typ 2 Diabetes (Spranger et al. 2003) und eines Myokardinfarktes (Pischon

et al. 2004) vorhersagt. Es wurde wiederholt gezeigt, dass körperliches Training ein gestörtes

Adipokinprofil verbessern oder sogar normalisieren kann (Oberbach et al. 2006, Petersen und

Pedersen 2005, Ristow et al. 2009). Typ 2 Diabetes und Metabolisches Syndrom werden als

subklinische inflammatorische Situationen angesehen. Verschiedene Studien haben gezeigt,

dass Adipositas und Insulinresistenz mit erhöhten Konzentrationen für CRP (McLaughlin et

al. 2002, Leinonen et al. 2003, Blüher et al. 2005), TNF-α (Hotamisligil 1995) und

Interleukin-6 (Fernandes-Real et al. 2000, Blüher et al. 2005) einhergehen. Andere

pathologische Veränderungen wie ein prothrombotischer Status, endotheliale Dysfunktion

(Eckel et al. 2005, Meigs 2006) und ein verändertes Adipokinmuster (Staiger et al. 2003) sind

ebenfalls überzufällig häufig mit dem metabolischen Syndrom assoziiert. Typ 2 Diabetiker

haben signifikant niedrigere Adiponectinspiegel (Weyer et al. 2001, Blüher et al. 2005) und

häufig signifikant höhere Leptinkonzentrationen im Serum (Schwartz et al. 1997). Das

weitgehend fettgewebsspezifisch sezernierte Adiponectin scheint ein wichtiger Modulator der

Dyslipidämie zu sein (Schulze et al. 2004).

20

2.5 Training und Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen

Hinweise auf die kardioprotektiven Auswirkungen regelmäßiger körperlicher Aktivität

ergaben sich aus epidemiologischen Langzeitbeobachtungsstudien, in denen die körperliche

Aktivität erfasst und mit der Mortalität korreliert wurde. In solchen Studien konnte

nachgewiesen werden, dass ein höheres Maß an täglicher körperlicher Aktivität mit einer

geringeren Inzidenz der koronaren Herzkrankheit und einer Senkung der kardiovaskulären

und Gesamtmortalität assoziiert waren (Paffenbarger et al. 1986, Hambrecht et al. 2000 und

2004, Sesso et al. 2000, Slattery et al. 2001). Diese Beobachtungen wurden durch Studien

erhärtet, in denen die kardiovaskuläre Fitness mittels Ergometrie gemessen und die Mortalität

prospektiv erfasst wurden (Blair et al. 1996 und 2001, Hambrecht 2004). Dabei wurde eine

niedrige kardiorespiratorische Fitness als unabhängiger Risikofaktor für die Mortalität

identifiziert und war als Risikofaktor dem Rauchen oder der Hypertonie gleichwertig

(Hambrecht et al. 2000). Eine Zunahme der körperlichen Belastbarkeit bei der

Ergospirometrie um 1 metabolisches Äquivalent (MET) ist mit einer Mortalitätsreduktion von

12% assoziiert (Myers et al. 2002). Bei Patienten mit gestörter Glukosetoleranz und

metabolischem Syndrom besteht inzwischen ausreichend Evidenz, dass körperliches Training

zusammen mit diätetischen Maßnahmen die Diabetesentwicklung verzögern oder sogar

aufhalten und die erhöhte kardiovaskuläre Mortalität senken kann (Petrella et al. 2005). In

einer prospektiven randomisierten Interventionsstudie (Finnish Diabetes Prevention Study)

ergab sich eine relative Reduktion der Diabetesinzidenz von 58 Prozent nach 3,2 Jahren

(Lindstrom et al. 2006). Außerdem konnten in einer Analyse der „Framingham Heart Study“

eine Zunahme der Lebenserwartung, abhängig von dem Ausmaß der durchgeführten

körperlichen Aktivität, von 2,3 - 4,0 Jahren und ein zusätzlicher Zeitraum ohne Diabetes von

bis zu vier Jahren nachgewiesen werden (Jonker et al. 2006).

2.6 Aktuelle Empfehlungen zur körperlichen Aktivität bei Typ 2 Diabetes

Folgenden Empfehlungen für das körperliche Training sind Inhalt der evidenzbasierten

Leitlinien der Deutschen Diabetes Gesellschaft 2009 (Kemmer et al. 2009): Patienten mit

metabolischem Syndrom und gestörter Glukosetoleranz sollten mindestens 150 Minuten

Ausdauertraining pro Woche an mindestens drei Tagen durchführen. Für Patienten mit Typ 2

Diabetes gilt: Bewegungssteigerung, deren Umfang bei circa 300 Minuten pro Woche

21

entsprechend täglichem Spazierengehen von 45 Minuten liegen sollte (ergänzend zu allen

anderen Maßnahmen, Ziel: Verminderung der medikamentösen Therapie). Allen Patienten

mit metabolischem Syndrom, IGT, Typ 1 und Typ 2 Diabetes ist vor Aufnahme einer

regelmäßigen körperlichen Betätigung eine sportmedizinisch-diabetologische Untersuchung

anzuraten (besonders Abklärung einer koronaren Herzerkrankung sowie einer diabetischen

Retino- und Neuropathie, bei bereits vorhandenen Fußkomplikationen auf entsprechendes

Schuhwerk achten). Die zu empfehlenden Sportarten richten sich zum einen nach dem Ziel

des zusätzlichen Energieverbrauches von etwa 27 MET*h/Woche (entspricht einem täglichen

zügigen Spaziergang von 5 km), zum anderen nach den bestehenden Begleiterkrankungen und

dem der jeweiligen Sportart eigenen Gefährdungspotenzial. Die Durchführung einer

Sportbetätigung sollte dosierbar sein, sodass das Ziel einer Intensität von 60-70% VO2max

erreichbar ist. Sportarten wie Spazierengehen, Nordic walking, Fahrradfahren oder

Schwimmen sind aufgrund ihres geringen Gefährdungspotenzials und der Dosierbarkeit

mittels Herzfrequenzkontrollgeräten (Pulsuhren) zu favorisieren. Die besten Ergebnisse

werden wahrscheinlich durch eine Kombination aus Ausdauer- und Kraftbelastung erzielt

(Nicklas et al. 2009). Bei jeder Ausübung einer Sportart ist zu berücksichtigen, dass der

Teilnehmer meist ein Sportneu- bzw. Wiedereinsteiger ist, der langsam an die für ihn

ungewohnte körperliche Betätigung herangeführt werden muss. Eine Steigerung der

Lebensqualität durch Freude an der Bewegung und das soziale Moment durch das

Sporttreiben in der Gruppe sollte dabei ebenso beachtet werden wie der metabolisch-

kardiovaskuläre Nutzen durch die körperliche Betätigung

22

3. Fragestellungen

Die vorliegende Arbeit soll die Auswirkungen eines zwölfmonatigen, praxisnahen moderaten

Trainingsprogramms auf das Körpergewicht, die Serumkonzentrationen von

Lipidstoffwechsel-Parametern sowie die Serumkonzentrationen der Adipokine Leptin,

Adiponectin und Progranulin bei Patienten mit Typ 2 Diabetes untersuchen. Die Patienten

trainieren dabei im Rahmen eines Programms, dass auf den aktuellen Empfehlungen zur

Steigerung der körperlichen Aktivität bei Patienten mit Typ 2 Diabetes basiert (Kemmer et al.

2009) zweimal pro Woche für jeweils 60 Minuten bei 50-70% ihrer individuellen maximalen

Leistungsfähigkeit. Das Training wird durch Trainer und/oder Physiotherapeuten angeleitet

und überwacht und umfasst jeweils 20 Minuten Aufwärm- und Abkühlphase, 20 Minuten

Fahrradergometer-Training, 20 Minuten Training am Rudergerät und 20 Minuten


der Intervention sowie nach drei, sechs und zwölf Monaten körperlichen Trainings. Im

Einzelnen sollen folgende Fragestellungen beantwortet werden:

1) Welchen Einfluss hat ein moderates zweimal wöchentliches gemischtes Kraft-

Ausdauer-Training auf die Entwicklung von Körpergewicht und BMI nach drei, sechs

und zwölf Monaten?

2) Führt das moderate Trainingsprogramm zu einer Verbesserung von Parametern des

Lipidstoffwechsels (Gesamt-, LDL-, HDL-Cholesterin- und Triglyzerid-

Serumkonzentrationen) und gibt es Unterschiede in der Dynamik einzelner Parameter?

3) Lässt sich durch das Trainingsprogramm eine Normalisierung veränderter Adipokin-

Serumkonzentrationen (Leptin, Adiponectin und Progranulin) bei Patienten mit Typ 2

Diabetes erreichen?

4) Korrelieren die Serumkonzentrationen der Lipide bzw. Adipokine zu Studienbeginn

mit anthropometrischen bzw. anderen biochemischen Parametern der

Studienteilnehmer?

5) Korrelieren Veränderungen der Adipokine und der zirkulierenden Parameter des

Lipidstoffwechsels mit Änderungen der Leistung bzw. des BMI?

23

4. Material und Methoden

4.1 Klinische Methoden

4.1.1 Patientenselektion und Studiendesign

Ausschlaggebend für die Teilnahme an dieser Studie war die Motivation von Patienten mit

Typ 2 Diabetes, die in der Ambulanz der Klinik für Endokrinologie und Nephrologie am

Universitätsklinikum Leipzig, in kooperierenden diabetologischen Schwerpunktpraxen (Dr.

Drynda, Dr. Schönauer, Dr. Müller) oder zehn weiteren Hausarztpraxen behandelt wurden,

ihre Krankheitssituation zu verbessern. Die Patientenselektion erfolgte beginnend im Jahre

2003 im Rahmen einer fortlaufenden Rekrutierung der Klinik für Endokrinologie und

Nephrologie am Universitätsklinikum Leipzig, bei der circa fünf bis zehn Patienten pro

Woche zur Teilnahme an einem Sportprogramm motiviert werden können. Grundlage dieser

Arbeit bildet der prospektiv definierte Beobachtungszeitraum vom 01. 01. 2004 – 31. 12.

2005. In dieser Zeit wurden Daten von 710 Patienten erfasst, von denen 156 die Ein- und

Ausschlusskriterien für die Studie erfüllten. Es wurden die Daten von 120 Patienten (77

Frauen, 43 Männer) im Alter von 58,7 Jahren (18-80 Jahre) und einem initialen BMI von 34,5

kg/m2 ± 6,3 analysiert, von denen nach Abschluss des zwölfmonatigen Trainingsprogramms

vollständige Datensätze vorlagen. Die Basisuntersuchungen erfolgten im Zeitraum vom

06.10.2003 – 31.12.2004 im Rahmen der Sportmedizinischen Ambulanz der

Sportwissenschaftlichen Fakultät der Universität Leipzig (Leiter: Prof. Dr. med. M. Busse)

durch zwei Untersucher (Dr. med. C. Bankwitz, Dr. med. M. Blüher). Folgende Ein- und

Ausschlusskriterien wurden definiert:

Einschlusskriterien:

o Männer und Frauen mit behandeltem oder neuentdecktem Typ 2 Diabetes

o Alter zwischen 18 und 80 Jahren

o BMI > 25 kg/m²

o Schriftliche Einwilligung zur Studienteilnahme

Ausschlusskriterien:

o Schwerwiegende metabolische Erkrankungen

o Kardiovaskuläre Erkrankungen

24

o Klinische Symptome einer koronaren Herzerkrankung

o Ischämiezeichen in der Spiroergometrie

o Maximale Leistungsfähigkeit in der Spiroergometrie < 25 ml/kg/min

o Pathologische transthorakale Echokardiographie

o Typ 1 Diabetes

o ALAT, ASAT oder GGT > 2,5fach über dem oberen Normbereich

o behandlungsbedürftige Lipoproteinstoffwechselstörung

o Schilddrüsenerkrankungen

o Alkohol- oder Drogenmissbrauch

o Schwangerschaft

Zu Beginn der Studie und nach drei, sechs und zwölf Monaten moderaten körperlichen

Trainings wurden folgende Parameter erhoben bzw. gemessen:

Parameter:

o Klinische Untersuchung, BMI, WHR, Medikamentenanamnese, Eigenanamnese

o Nüchtern-Blutentnahme: Glukose, Insulin, kleines Blutbild, Lipidprofil, C-Peptid, HbA1c,

Routinelabor, Leptin, Adiponectin, Progranulin

o Ruhe EKG

o maximale, Symptom-limitierte Ergospirometrie

Die Patienten nahmen nach eingehender Aufklärung freiwillig an dieser Studie teil und

bestätigten dies durch Unterzeichnung einer schriftlichen Einverständniserklärung (siehe

Anhang). Das Studienprotokoll wurde durch die Ethikkommission der Universität Leipzig

genehmigt (Ethikvotum 014/2004).

25

Studiendesign:

4.1.2 Trainingsprogramm

Das Trainingsprogramm wurde unter Anleitung und Kontrolle von Physiotherapeuten sowie

Sporttherapeuten an der Leibniz-Klinik (Direktor: Prof. Dr. M. W. Busse) durchgeführt. Die

Patienten absolvierten ein zwölfmonatiges, moderates Trainingsprogramm mit jeweils zwei

Trainingsterminen pro Woche. Zu jedem Trainingstermin trainierten die Patienten unter

26

Aufsicht 60 ± 15 Minuten. Das Training umfasste jeweils 20 Minuten Aufwärm- und

Abkühlphase, 20 Minuten Fahrradergometer-Training, 20 Minuten Training am Rudergerät

und 20 Minuten Krafttraining an Krafttrainingsgeräten. Die Messung der Zielparameter

erfolgte vor Beginn der Intervention sowie nach drei, sechs und zwölf Monaten körperlichen

Trainings. Das Training fand unter strikter ärztlicher und leistungsphysiologischer

Überwachung statt. Dabei wurden Blutdruck, Herzfrequenz und Blutzuckerspiegel im

Abstand von 15 Minuten überprüft. Die submaximale Belastung wurde anhand der Ergebnisse

der Ergospirometrie festgelegt. Dabei wurde eine Belastung angestrebt, die 70 % der

maximalen Herzfrequenz nicht überschreiten sollte.

4.1.3 Anthropometrische Messwerte

Die Ermittlung des Körpergewichtes wurde vor und während des gesamten Studienzeitraumes

mit derselben Personenwaage (Firma Hanson) vorgenommen. Die Messgenauigkeit der

Waage ist mit + 0,5 kg angegeben. Die Messungen wurden an leicht bekleideten Probanden

(Gewicht der Kleidung < 0,5 kg) durchgeführt. Die Ermittlung des Body-Mass-Index´ (BMI)

erfolgte nach der Formel Körpergewicht (kg)/(Körpergröße (m))2. Der Taillenumfang und der

Hüftumfang (jeweils in cm) wurden ebenfalls gemessen.

4.1.4 Ergospirometrie

Die Ergospirometrie zur Bestimmung der maximalen Sauerstoffaufnahme (VO2max) unter

Belastung wurde bei allen Patienten zu Beginn und am Ende der Studie drei Tage nach dem

letzten kontrollierten körperlichen Training durchgeführt. Die maximale Sauerstoffaufnahme

gilt dabei als indirektes Maß für die Belastungsfähigkeit der Patienten. Die Ergospirometrie

erfolgte in aufrecht sitzender Position auf einem konventionellen elektronisch gebremsten

Fahrradergospirometer (Firma Erich Jaeger, Höchberg, Deutschland) in Schritten von 25 Watt

für je drei Minuten. Dabei wurde ein halboffenes System verwendet, das mit Hilfe eines

Pneumotachographen das Atemminutenvolumen, die exspiratorische CO2-Konzentration

sowie die exspiratorische O2-Konzentration bestimmt. Aus diesen Daten wurden die

Sauerstoffaufnahme (VO2 in l/min), die CO2-Abgabe (VCO2 in l/min) sowie der

respiratorische Quotient (RQ= VCO2/ VO2) berechnet. Die Ergebnisse der Messung wurden

dabei über einen Zeitraum von 30 Sekunden gemittelt und die anaerobe Schwelle bestimmt

(Wassermann et al. 1973). Nach einer Ruhephase von fünf bis zehn Minuten auf dem

Ergospirometer stellte sich ein Plateau ein; die Belastung wurde bei 25 Watt begonnen und

nach jeweils drei Minuten um weitere 25 Watt gesteigert. Die Ergospirometrie wurde bei

27

Auftreten klinischer Symptome (Dyspnoe, Angina pectoris etc.) oder bei subjektiver

Erschöpfung abgebrochen

4.2 Labormethoden

Die Blutentnahmen erfolgten nach mindestens zwölf Stunden Nahrungskarenz am sitzenden

Probanden nach fünfminütiger Ruhepause. Die Blutentnahmen nach dem drei-, sechs- und

zwölfmonatigen Trainingsprogramm erfolgten drei Tage nach dem letzten Trainingstermin,

um Effekte des akuten Trainings auf die Laborparameter auszuschließen. Daneben wurden

jeweils vor Beginn des sportlichen Trainings Glukosewerte bestimmt. Dies erfolgte mittels

Kapillarblut aus dem Ohrläppchen oder der Fingerbeere. Die Proben wurden mit

konventionellen Messgeräten zur Glukoseselbstbestimmung unterschiedlicher Firmen

analysiert (Accucheck Sensor Comfort, Accucheck Ariva, Freestyle Mini, etc.). Durch die

Blutentnahmen ergaben sich keine Einschränkungen bezüglich des Trainingsablaufs.

4.2.1. Routinelaborparameter und Lipidprofil

Folgende Laborwerte wurden mit standardisierten Labormethoden im Rahmen der klinischen

Routinediagnostik im Institut für Klinische Chemie und Laboratoriumsdiagnostik der

Universität Leipzig (Direktor: Prof. Dr. J. Thiery) bestimmt:

o Hämoglobin (g/dl)

o Thrombozyten (pro µl)

o Kreatinin (mg/dl)

o Harnstoff-N (mg/dl)

o Kalium (mmol/l)

o Fibrinogen (mg/dl)

o Gesamteiweiß (g/dl)

o Albumin (g/dl)

o Triglyzeride (mmol/l)

o Gesamt-Cholesterin (mmol/l)

o HDL-Cholesterin (mmol/l)

o LDL-Cholesterin (mmol/l)

o Glukose (mmol/l)

28

o HbA1c (% des Gesamt-Hb)

Die Bestimmung des HbA1c-Wertes aus 1 ml EDTA-Vollblut erfolgte mit einem HPLC-Test

von der Firma Bio-Rad. Der Referenzbereich liegt bei 3,4 – 6,1 %. Die Glukosebestimmung

im Serum wurde mit einem Hexokinase-Test der Firma Roche durchgeführt. Als Messgerät

diente ein Vitado Glukose Analyzer Super GL, dessen Messbereich zwischen 0,6 – 50 mmol/l

liegt. Als Probenmenge wurden 10 – 20 µl verwendet. Im Serum liegt der Referenzbereich für

Glukose bei einem nüchternen Patienten bei 4,16 – 6,38 mmol/l. Der Referenzbereich für

Glukose im Vollblut liegt zwischen 3,5 – 5,5 mmol/l. Die Bestimmung des HDL- und LDL-

Cholesterins im Serum erfolgte durch einen turbidimetrischen Tina-Quant-Test der Firma

Roche. Für das LDL-Cholesterin richten sich die Referenzwerte in der Primärprevention nach

dem Risiko. Sie werden bei einer koronaren Herzerkrankung und bei einem Diabetes mellitus

mit < 2,6 mmol/l (< 100 mg/dl) angegeben. Für das HDL-Cholesterin liegt der

Referenzbereich bei > 0,9 mmol/l (> 35 mg/dl). Bei der Bestimmung des Gesamtcholesterins

im Serum wurde ein CHOD-Pap-Farbtest der Firma Roche verwendet. Der Referenzbereich

liegt bei < 5,2 mmol/l (< 200 mg/dl). Die Bestimmung der Triglyceride im Serum erfolgte

mittels enzymatischem Farbtest der Firma Roche. Das Volumen für die Parameter Glukose,

HDL, LDL, Cholesterin und Triglyceride betrug dabei mindestens 200 µl Serum.

Zur Bestimmung der freien Fettsäuren aus mindestens 100 µl Serum wurde ein enzymatischer

Farbtest der Firma WAKO verwendet. Der Referenzbereich liegt bei 0,1 – 0,6 mmol/l, die

Sensitivität wird mit 0,05 nmol/l angegeben. Die Konzentrationen von IL-6 wurden im

Enzyme-linked Immunosorbent Assay (ELISA) mit Hilfe kommerzieller Kits (R & D

Systems, USA) bestimmt.

4.2.2 Messung der Leptin, Adiponectin und Progranulin Serumkonzentrationen

Zur Bestimmung des Leptins im Serum wurde ein hauseigener Radioimmunoassay

verwendet, dessen Ergebnisse mit denen eines kommerziellen Radioimmunoassays der Firma

Mediagnost vergleichbar sind. Die Sensitivität wird mit 0,2 ng/ml angegeben. Für Leptin

werden keine starren Referenzwerte festgelegt. Diese sind abhängig von Alter und BMI. Zur

Bestimmung von Adiponectin wurde ein System der Firma Mediagnost verwendet. Der

Referenzbereich liegt zwischen 2,02 – 11,54 µg/ml, bei einer Sensitivität von 0,04 ng/ml. Die

Bestimmung der Progranulin-Antigen-Konzentrationen wurde mit Hilfe des von Byung Youn

29

entwicklenten ELISA-Verfahrens (enzyme-linked Immunosorbent Assay) durchgeführt

(Youn et al. 2008).

4.3 Statistische Auswertung der Daten

Die ermittelten Daten werden als Mittelwert + Standardabweichung (SD) angegeben. Die

Gruppenvergleiche und Vergleiche vor und nach Intervention wurden mittels gepaarten t-

Tests verglichen. Dabei wurden p-Werte < 0,05 als statistisch signifikant gewertet.

Die statistischen Analysen des Datenmaterials wurden mit dem Programm SPSS Version

14.0.1 (SPSS Inc., Chicago, USA) durchgeführt. Für alle Parameter wurde mittels

Kolmogorov-Smirnov-Test auf Normalverteilung geprüft. Die Vergleiche der Patienten

untereinander erfolgten mittels t-Test für unabhängige Stichproben. Bei den Vergleichen der

Parameter eines Patienten konnte auf den t-Test für verbundene Stichproben zurückgegriffen

werden. Lineare univariate Regressionsanalysen wurden nach Pearson durchgeführt. Die

graphischen Darstellungen des Datenmaterials wurden mit dem Programm Graph Pad PrismR

Version 4.03 (Graph Pad Software Inc., 1992-2005) erarbeitet.

30

5. Ergebnisse

5.1 Charakterisierung des Patientenkollektivs

Es wurden Daten von 120 Patienten (77 Frauen und 43 Männer) ausgewertet. Dabei wurden

ausgehend von insgesamt 710 Patienten mit Typ 2 Diabetes, die für eine Teilnahme am

Sportprogramm motiviert werden konnten, nur die Patienten in die endgültige Auswertung

einbezogen, die die Ein- und Ausschlusskriterien für die Studienteilnahme erfüllten und für

die nach Abschluss des zwölfmonatigen Trainingsprogramms vollständige Datensätze

vorlagen. Vor Beginn des Trainingsprogramms erfolgten eine ausführliche Aufklärung und

eine schriftliche Einwilligung jedes Patienten (Aufklärungsbogen siehe Anhang). Die Studie

wurde von der Ethikkommission der Universität Leipzig bewilligt (Ethikvotum 014/2004).

Die Basisparameter der in die Studie eingeschlossenen Frauen und Männer sind in Tabelle 1

dargestellt. Bereits vor Trainingsbeginn erhielten 99 Patienten eine medikamentöse

Diabetestherapie. Diese bestand entweder aus dem oralen Antidiabetikum Metformin (n=43),

einer intensivierten Insulintherapie (n=36) oder einer Kombinationstherapie aus beiden

Therapieformen (n=20) und wurde zusätzlich zum Trainingsprogramm unverändert

weitergeführt.

Im Folgenden werden die Auswirkungen des zwölfmonatigen moderaten, praxistauglichen

Trainingsprogramms auf die Zielparameter dieser Studie (BMI, Leistungsfähigkeit, Parameter

des Lipidstoffwechsels: Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, HDL-Cholesterin, Adipokin-

Serumkonzentrationen: Leptin, Adiponectin, Progranulin) dargestellt. Zusätzlich zu diesen

Parametern wurden auch Parameter des Glukosestoffwechsels wie Nüchternblutzucker und

HbA1c-Wert sowie Entzündungsparameter wie hsCrP, IL-6, MCP-1 und Chemerin erfasst

und ausgewertet, die allerdings Gegenstand einer parallelen Dissertation sind.

31

Tabelle 1. Basisparameter der Patienten vor Beginn der Interventionsstudie (Mittelwert ±

SD). Signifikante Unterschiede sind mit * (p<0,05) gekennzeichnet.

Parameter

Frauen N=77

Männer N=43

Alter (Jahre)

59 ± 9,6

58 ± 11

Gewicht (kg) 94,4 ± 18,5

99,4 ± 19,3

BMI (kg/m2)

35,4 ± 6,3

33,1 ± 6

Leistung (Watt)

43 ± 14,6

58 ± 23*

VO2max(ml/kg/min)

25,7 ± 3,3

30,1 ± 4,8*

Glukose (mmol/l)

7,7 ± 2,2

8,8 ± 2,9

HbA1c (%)

6,6 ± 0,9

6,5 ± 1,1

LDL-Cholesterin (mmol/l)

3,27 ± 1,0

2,92 ± 1,1

HDL-Cholesterin (mmol/l)

1,49 ± 0,4

1,2 ± 0,3*

Cholesterin (mmol/l)

5,61 ± 1,2

5,16 ± 1,2*

Triglyceride (mmol/l)

1,85 ± 0,9

2,36 ± 2,0

FFA (mmol/l)

0,7 ± 0,4

0,7 ± 0,3

Leptin (pmol/l)

29,8 ± 7,8

11,4 ± 5,4*

Adiponectin (µg/ml)

6,9 ± 3,9

5,8 ± 4,2*

IL-6 (pmol/l)

3,9 ± 3,7

3,6 ± 3,2

Progranulin (ng/ml) 204 ± 42 198 ± 37

32

5.2 Auswirkungen des zwölfmonatigen, moderaten Trainingsprogramms auf die

Zielparameter der Studie

5.2.1 Körpergewicht und Body Mass Index (BMI)

Im Verlauf des zwölfmonatigen, moderaten Trainingsprogramms kam es unabhängig vom

Geschlecht zu keinen signifikanten Änderungen des Body-Mass-Index´ (BMI) (Abbildung 5).

Es zeichnete sich eine Tendenz zu fallenden BMI-Werten ab dem 3. Trainingsmonat ab. Diese

Tendenz war jedoch nicht signifikant.

Abbildung 5. Auswirkungen des zwölfmonatigen, moderaten Trainingsprogramms auf den

Verlauf des BMI (Mittelwert ± SD).

5.2.2 Körperliche Leistungsfähigkeit

Als Beweis für die positiven Auswirkungen des Trainingsprogramms auf die körperliche

Leistungsfähigkeit der Studienteilnehmer konnte im Verlauf der Studie eine kontinuierliche

Verbesserung der mittleren Leistung in der Fahrradergometrie nachgewiesen werden

(Abbildung 6). Alle Interventionszeitpunkte unterschieden sich dabei signifikant von der

Ausgangleistungsfähigkeit (Tabelle 1, Abbildung 6).

0 3 6 1233

34

35

36

Monate

BM

I (k

g/m

²)

33

Abbildung 6. Auswirkungen des zwölfmonatigen, moderaten Trainingsprogramms auf die

Entwicklung der Leistungsfähigkeit (mittlere erreichte Leistung während der

Fahrradergometrie bei der Erwärmung) (Mittelwert ± SD) für alle Studienteilnehmer (n=120).

*, p<0,05 im Vergleich zum Ausgangswert.

Die Männer wiesen hinsichtlich ihrer Leistungsfähigkeit zu allen Zeitpunkten signifikant

höhere Werte als die Frauen auf (Abbildung 7).


Entwicklung der Leistungsfähigkeit in Abhängigkeit vom Geschlecht (Mittelwert ± SD). *,

p<0,05 im Vergleich zum Ausgangswert.

0 3 6 1235

45

55

65

75

Monate

**

Leis

tung

(W

att)

*

0 3 6 1220

45

70

95

FrauenMänner

*

* * *

Zeit (Monate)

Leis

tung

(W

att)

34

5.2.3 Gesamtcholesterin

Bereits nach drei Monaten des moderaten Trainingsprogramms zeigte sich eine signifikante

Verbesserung der Gesamt-Cholesterin-Serumkonzentration, die bis zum Interventionsende

gehalten wurde. Alle Interventionszeitpunkte unterschieden sich dabei signifikant von der

Ausgangcholesterinkonzentration (Abbildung 8).


Gesamt-Cholesterin-Serumkonzentration (Mittelwert ± SD). *, p<0,05 im Vergleich zum

Ausgangswert.

0 3 6 124.5

5.0

5.5

6.0

Monate

* * *

Ges

amt-

Cho

lest

erin

(m

mol

/l)

35

5.2.4 LDL-Cholesterin

Im Verlauf der Trainingsintervention zeigte sich sechs Monate nach Beginn des Programms

eine signifikante Reduktion der LDL-Cholesterin-Serumkonzentration (Abbildung 9). Diese

signifikante Reduktion war auch nach zwölf Monaten noch nachweisbar (Abbildung 9).


LDL-Cholesterin-Serumkonzentration (Mittelwert ± SD). *, p<0,05 im Vergleich zum

Ausgangswert.

5.2.5 HDL-Cholesterin

Eine der am besten beschriebenen Veränderungen von Lipidstoffwechselparametern infolge

von Training ist die Erhöhung der HDL-Cholesterin-Serumkonzentration. Die vorliegende

Arbeit kann diesen Effekt von Sport auf signifikant erhöhte HDL-Cholesterin-

Serumkonzentrationen nach sechs und zwölf Monaten des moderaten Trainingsprogramms

nachweisen (Abbildung 10).

0 3 6 122.50

2.75

3.00

3.25

3.50

Monate

*

LDL-

Cho

lest

erin

(m

mol

/l)

*

36


HDL-Cholesterin-Serumkonzentration (Mittelwert ± SD). *, p<0,05 im Vergleich zum

Ausgangswert.

Da die Ausgangswerte für die HDL-Cholesterin-Serumkonzentration sich zwischen Männern

und Frauen signifikant unterschieden, ist in Abbildung 11 der Verlauf des HDL-Cholesterin-

Spiegels im Rahmen des Trainingsprogramms nach Geschlechtern getrennt dargestellt.


HDL-Cholesterin-Serumkonzentration (Mittelwert ± SD) in Abhängigkeit vom Geschlecht. *,

p<0,05 im Vergleich zum Ausgangswert.

0 3 6 121.2

1.3

1.4

1.5

1.6

Monate

*

HD

L-C

hole

ster

in (

mm

ol/l) *

0 3 6 12 0.8

1.0

1.2

1.4

1.6

1.8

2.0 FrauenMänner*

**

Zeit (Monate)

HD

L-C

hole

ster

in (

mm

ol/l)

37

5.2.6. Triglyzeride

Im Verlauf der Trainingsintervention kam es zunächst in den ersten sechs Monaten zu keinen

signifkanten Veränderungen der nüchtern gemessenen Triglyzerid-Serumkonzentrationen.

Allerdings zeigte sich nach zwölf Monaten eine signifikante (p<0,05) Reduktion der

Serumtriglyzeridspiegel im Vergleich zum Ausgangswert (Abbildung 12).


Triglyzerid-Serumkonzentration (Mittelwert ± SD). *, p<0,05 im Vergleich zum

Ausgangswert.

0 3 6 121.60

1.85

2.10

2.35

Monate

*

Tri

glyz

erid

e (m

mol

/l)

38

5.2.7 Leptin

Nach drei, sechs und zwölf Monaten des Trainingsprogramms war eine Tendenz (p=0.18) für

niedrigere zirkulierende Leptin-Serumkonzentrationen sowohl bei Frauen (Abbildung 13) als

auch bei Männern (Abbildung 14) nachweisbar.


Leptin-Serumkonzentration (Mittelwert ± SD) bei Frauen (n=77).


Leptin-Serumkonzentration (Mittelwert ± SD) bei Männern (n=43).

0 3 6 1220.0

22.5

25.0

27.5

30.0

32.5

Monate

Lept

in (

pmol

/l)

0 3 6 127.5

8.5

9.5

10.5

11.5

12.5

Monate

Lept

in (

pmol

/l)

39

5.2.8 Adiponectin

Sowohl bei Frauen als auch bei Männern konnte ein signifikanter Anstieg der Adiponectin-

Serumkonzentration bereits nach drei Monaten der Trainingsintervention gezeigt werden

(Abbildungen 15 und 16). Diese Verbesserung war bis zum Monat zwölf signifikant im

Vergleich zum Ausgangswert.


Adiponectin-Serumkonzentration (Mittelwert ± SD) bei Frauen (n=77). *, p<0,05 im



Adiponectin-Serumkonzentration (Mittelwert ± SD) bei Männern (n=43). *, p<0,05 im


0 3 6 124.5

5.5

6.5

7.5

Monate

***

Adi

pone

ctin

(µg

/ml)

0 3 6 126

7

8

9

Monate

* *

*

Adi

pone

ctin

(µg

/ml)

40

5.2.9 Progranulin

Die Analyse der Progranunlin-Serumkonzentrationen ergab bereits drei Monate nach Beginn

des Trainingsprogramms und bis zum Ende fortgesetzt eine signifikante Reduktion der

zirkulierenden Spiegel (Abbildung 17).


Progranulin-Serumkonzentration (Mittelwert ± SD). *, p<0,05 im Vergleich zum

Ausgangswert.

5.3 Veränderungen der Zielparameter in Abhängigkeit von der Begleitmedikation

In die Studie wurden Patienten mit Typ 2 Diabetes eingeschlossen, die entweder nicht-

medikamentös, mit Metformin, Insulin oder einer Kombination aus Insulin mit Metformin

behandelt wurden. Im Folgenden ist der Verlauf von Gesamt- und LDL-Cholesterin im

Rahmen der Interventionsstudie in Abhängigkeit von der Diabetestherapie dargestellt

(Abbildungen 18, 19). Diese beiden Zielparameter unterschieden sich hinsichtlich ihres

Verlaufes signifikant in Abhängigkeit von der Diabetestherapie. Bei den anderen

Studienzielparametern waren solche Unterschiede zwischen den Therapiegruppen nicht

signifikant.

0 3 6 12160

180

200

220

Monate

*

*

Pro

gran

ulin

(ng

/ml)

*

41


Gesamt-Cholesterin-Serumkonzentration in Abhängigkeit von der Diabetestherapie. p<0,05

bezieht sich auf signifikante Unterschiede zwischen der Gruppe nicht-medikamentöse

behandelter Patienten mit Typ 2 Diabetes im Vergleich zu allen anderen Gruppen (OAD-

orale Antidiabetika, Kombi – Kombination aus Insulin und oralen Antidiabetika).

0 3 6 124.5

5.0

5.5

6.0

6.5

keineInsulinOADKombi

p<0,05

Zeit (Monate)

Ges

amt-

Cho

lest

erin

(m

mol

/l)

42


LDL-Cholesterin-Serumkonzentration in Abhängigkeit von der Diabetestherapie. p<0,05

bezieht sich auf signifikante Unterschiede zwischen der Gruppe nicht-medikamentös

behandelter Patienten mit Typ 2 Diabetes im Vergleich zu allen anderen Gruppen (OAD-

orale Antidiabetika, Kombi – Kombination aus Insulin und oralen Antidiabetika).

0 3 6 122.25

2.50

2.75

3.00

3.25

3.50

3.75

4.00

keine

Insulin

OAD

Kombi

p<0,05

Zeit (Monate)

LDL-

Cho

lest

erin

(m

mol

/l)

43

5.4 Univariate Korrelationsanalysen zu Studienbeginn

5.4.1 Korrelationsanalysen zu Serumkonzentrationen der Parameter des Lipidstoffwechsels

Zum Zeitpunkt des Studienbeginns ergaben sich signifikante Korrelationen zwischen Alter,

Geschlecht, anthropometrischen sowie biochemischen Messwerten und Parametern des

Lipidstoffwechsels (Tabelle 2).

Tabelle 2. Univariate Korrelationsanalysen für Parameter des Lipidstoffwechsels.

Signifikante Korrelationen (p<0,05) sind hervorgehoben.

Parameter

Gesamt-

Cholesterin

r (p)

LDL-

Cholesterin

r (p)

HDL-

Cholesterin

r (p)

Triglyzeride

r (p)

FFA

r (p)

Alter

-0,19 (0,03) -0,13 (0,15) 0,01 (0,9) -0,15 (0,09) 0,01 (0,9)

Geschlecht -0,18 (0,04) -0,16 (0,08) -0,36 (<0,01) 0,17 (0,06) -0,01 (0,9)

BMI

0,1 (0,26) 0,12 (0,2) -0,15 (<0,05) 0,07 (0,5) 0,12 (0,2)

Leistung

-0,01 (0,9) -0,03 (0,76) 0,08 (0,4) -0,08 (0,9) -0,09 (0,4)

VO2max

-0,11 (0,22) -0,1 (0,28) -0,2 (0,03) 0,09 (0,32) 0,09 (0,3)

Nüchtern-Glukose

0,25 (0,01) 0,26 (<0,01) -0,26 (<0,01) 0,31 (<0,01) 0,27 (<0,01)

Leptin

0,12 (0,19) 0,15 (0,09) -0,22 (0,01) 0,19 (0,03) 0,02 (0,8)

Adiponectin

-0,01 (0,9) 0,01 (0,9) 0,16 (0,05) -0,1 (0,4) -0,74 (<0,01)

Progranulin 0,35 (<0,01) 0,24 (0,01) -0,15 (0,04) 0,11 (0,2) 0,28 (<0,01)

44

5.4.2 Korrelationsanalysen zu Adipokin-Serumkonzentrationen

Vor Interventionsbeginn zeigten sich signifikante Korrelationen zwischen BMI, Geschlecht,

der Leistunsfähigkeit (VO2max) und Parametern des Lipidstoffwechsels auf der einen Seite und

Serumkonzentrationen ausgewählter Adipokine auf der anderen Seite (Tabelle 3).

Tabelle 3. Univariate Korrelationsanalysen für Adipokin-Serumkonzentrationen

Parameter

Leptin r (p)

Adiponectin r (p)

Progranulin r (p)

Alter

0,06 (0,5) 0,02 (0,79) 0,05 (0,6)

Geschlecht -0,78 (<0,01) 0,24 (0,01) 0,03 (0,5)

BMI

0,25 (0,01) -0,16 (0,04) 0,22 (0,03)

Leistung

-0,18 (0,06) 0,08 (0,4) 0,05 (0,7)

VO2max

-0,4 (<0,01) 0,14 (0,1) 0,03 (0,7)

Glukose

0,22 (0,02) -0,19 (0,05) 0,12 (0,1)

LDL-Cholesterin

0,15 (0,09) 0,01 (0,9) 0,24 (0,01)

HDL-Cholesterin

-0,22 (0,01) 0,16 (0,05) -0,15 (0,04)

Gesamt-Cholesterin

0,12 (0,19) -0,01 (0,9) 0,35 (<0,01)

Triglyzeride

0,19 (0,03) -0,1 (0,4) 0,11 (0,2)

FFA

0,02 (0,8) -0,74 (<0,01) 0,28 (<0,01)

Leptin

- -0,17 (0,2) 0,08 (0,6)

Adiponectin

-0,17 (0,2) - -0,45 (<0,01)

Progranulin 0,08 (0,6) -0,45 (<0,01) -

45

5.5 Bedeutung der Änderung des BMI und der Leistungsfähigkeit bei der

Veränderung von Zielparametern der Studie

Im Folgenden sollte die Frage geklärt werden, inwieweit die Änderungen der Zielparameter

im Verlauf der Studie auf die Veränderungen des BMI und/oder der verbesserten

Leistungsfähigkeit zurückzuführen sind. Dazu wurden für die Änderungen der

unterschiedlichen Parameter des Lipidstoffwechsels und der Adipokin-Serumkonzentrationen

jeweils im Vergleich zum Ausgangswert multivariate Regressionsmodelle ermittelt, die

jeweils den Einfluss von Alter und Geschlecht berücksichtigen.

5.5.1 Einfluss der Änderung des BMI und der Leistung auf Veränderungen von Parametern

des Lipidstoffwechsels

5.5.1.1 Gesamtcholesterin

Multivariate Regressionsanalysen belegen, dass Änderungen im BMI und der

Leistungsfähigkeit keine Prädiktoren von Schwankungen der Gesamt-Cholesterin-

Serumkonzentration sind (Tabelle 4).

Tabelle 4. Multivariate lineare Regressionsanalyse für den Einfluss von Änderungen im BMI

und der Leistung als Prädiktoren für die Änderung der Gesamt-Cholesterin-

Serumkonzentration zu verschiedenen Interventionszeitpunkten

∆ Gesamt-Cholesterin

(3 - 0 Monate)

β-Koeffizient (p)


(6 - 0 Monate)

β-Koeffizient (p)


(12 - 0 Monate)

β-Koeffizient (p)

Modell 1

Alter 0,13 (0,25) 0,14 (0,38) 0,24 (0,08)

Geschlecht 0,18 (0,33) 0,02 (0,88) -0,08 (0,57)

∆ BMI 0,087 (0,44) 0,27 (0,06) 0,09 (0,49)

Modell 2

Alter 0,18 (0,12) 0,15 (0,29) 0,24 (0,11)

Geschlecht 0,12 (0,29) 0,06 (0,64) -0,06 (0,67)

∆ Leistung -0,08 (0,48) -0,24 (0,1) -0,18 (0,2)

46

5.5.1.2 LDL-Cholesterin

Bei Veränderungen der LDL-Serumkonzentration im Verlauf der Studie sind Änderungen im

BMI und der Leistungsfähigkeit keine signifikanten Prädiktoren (Tabelle 5).


und der Leistung als Prädiktoren für die Änderung der LDL-Cholesterin-Serumkonzentration

zu verschiedenen Interventionszeitpunkten

∆ LDL-Cholesterin

(3 - 0 Monate)

β-Koeffizient (p)

∆ LDL-Cholesterin

(6 - 0 Monate)

β-Koeffizient (p)

∆ LDL-Cholesterin

(12 - 0 Monate)

β-Koeffizient (p)

Modell 1

Alter 0,11 (0,56) -0,054 (0,7) 0,19 (0,18)

Geschlecht 0,11 (0,34) 0,07 (0,6) -0,08 (0,56)

∆ BMI 0,077 (0,51) 0,18 (0,2) 0,096 (0,5)

Modell 2

Alter 0,15 (0,21) -0,09 (0,5) 0,19 (0,2)

Geschlecht 0,11 (0,32) 0,08 (0,59) -0,06 (0,67)

∆ Leistung -0,067 (0,57) -0,14 (0,34) -0,15 (0,33)

47

5.5.1.3 HDL-Cholesterin

In multivariaten linearen Regressionsanalysen konnte eine verbesserte Leistungsfähigkeit als

signifikanter Prädiktor erhöhter HDL-Cholesterin-Serumkonzentrationen nach zwölf Monaten

körperlichen Trainings identifiziert werden (Tabelle 6). Änderungen im BMI hatten dabei

ebenfalls einen alters- und geschlechtsunabhängigen Einfluss auf die HDL-Cholesterin-

Veränderungen im Studienverlauf zum Zeitpunkt sechs und zwölf Monate nach

Trainingsbeginn (Tabelle 6).


und der Leistung als Prädiktoren für die Änderung der HDL-Cholesterin-Serumkonzentration


∆ HDL-Cholesterin

(3 - 0 Monate)

β-Koeffizient (p)

∆ HDL-Cholesterin

(6 - 0 Monate)

β-Koeffizient (p)

∆ HDL-Cholesterin

(12 - 0 Monate)

β-Koeffizient (p)

Modell 1

Alter 0,13 (0,25) -0,03 (0,8) 0,075 (0,59)

Geschlecht 0,168 (0,33) -0,067 (0,59) -0,028 (0,85)

∆ BMI 0,087 (0,44) -0,36 (0,01) -0,25 (0,04)

Modell 2

Alter 0,02 (0,85) -0,044 (0,76) -0,0115 (0,9)

Geschlecht 0,08 (0,48) -0,22 (0,15) -0,001 (0,99)

∆ Leistung 0,09 (0,4) -0,09 (0,5) 0,34 (0,02)

48

5.5.1.4 Triglyzeride

Multivariate Regressionsanalysen belegen, dass Änderungen im BMI, aber nicht der

körperlichen Leistungsfähigkeit im Studienverlauf die Änderungen der Triglyzerid-

Serumkonzentration signifikant vorhersagen (Tabelle 7). Diese Abhängigkeit konnten

insbesondere zu den Zeitpunkten nach sechs und zwölf Monaten Trainingsintervention

nachgewiesen werden und waren unabhängig von Alter und Geschlecht der Studienteilnehmer

(Tabelle 7).


und der Leistung als Prädiktoren für die Änderung der Triglyzerid-Serumkonzentration zu

verschiedenen Interventionszeitpunkten

∆ Triglyzeride

(3 - 0 Monate)

β-Koeffizient (p)

∆ Triglyzeride

(6 - 0 Monate)

β-Koeffizient (p)

∆ Triglyzeride

(12 - 0 Monate)

β-Koeffizient (p)

Modell 1

Alter 0,12 (0,27) 0,3 (0,014) 0,17 (0,2)

Geschlecht -0,08 (0,45) -0,09 (0,45) -0,01 (0,99)

∆ BMI 0,09 (0,4) 0,45 (<0,001) 0,39 (0,01)

Modell 2

Alter 0,21 (0,07) 0,4 (0,005) 0,22 (0,14)

Geschlecht -0,023 (0,8) 0,032 (0,8) - 0,062 (0,65)

∆ Leistung -0,18 (0,1) 0,09 (0,51) 0,19 (0,19)

49

5.5.2 Einfluss der Änderung des BMI und der Leistung auf Veränderungen der Adipokin-

Serumkonzentrationen

5.5.1.1 Leptin

Im Verlauf der Trainingsintervention änderten sich die zirkulierenden Leptin-Spiegel nicht

signifikant. Die multivariaten Regressionsanalysen zeigten zudem, dass Schwankungen der

Leptin-Serumkonzentration im Verlauf der Interventionsstudie nicht durch Änderungen im

BMI oder der Leistungsfähigkeit zu erklären sind (Tabelle 8).


und der Leistung als Prädiktoren für die Änderung der Leptin-Serumkonzentration zu


∆ Leptin

(3 - 0 Monate)

β-Koeffizient (p)

∆ Leptin

(6 - 0 Monate)

β-Koeffizient (p)

∆ Leptin

(12 - 0 Monate)

β-Koeffizient (p)

Modell 1

Alter 0,08 (0,4) 0,08 (0,4) 0,08 (0,4)

Geschlecht 0,11 (0,08) 0,12 (0,09) 0,09 (0,3)

∆ BMI 0,07 (0,5) 0,05 (0,6) 0,05 (0,7)

Modell 2

Alter 0,04 (0,7) 0,05 (0,6) 0,04 (0,6)

Geschlecht 0,1 (0,1) 0,1 (0,1) 0,14 (0,09)

∆ Leistung 0,05 (0,6) 0,07 (0,5) 0,1 (0,12)

50

5.5.1.2 Adiponectin

Die Modelle der multivariaten linearen Regressionsanalysen ergaben, dass das Gechlecht,

aber auch Änderungen im BMI (nach zwölf Monaten Training) und der Leistungsfähigkeit

(zu allen Zeitpunkten) unabhängig die Änderungen der Adiponectin-Serumkonzentration

vorhersagen (Tabelle 9).


und der Leistung als Prädiktoren für die Änderung der Adiponectin-Serumkonzentration zu


∆ Adiponectin

(3 - 0 Monate)

β-Koeffizient (p)

∆ Adiponectin

(6 - 0 Monate)

β-Koeffizient (p)

∆ Adiponectin

(12 - 0 Monate)

β-Koeffizient (p)

Modell 1

Alter 0,1 (0,7) 0,1 (0,6) 0,19 (0,4)

Geschlecht 0,2 (0,05) 0,3 (0,03) 0,31 (0,1)

∆ BMI 0,05 (0,6) 0,14 (0,3) 0,22 (0,05)

Modell 2

Alter 0,09 (0,6) 0,12 (0,7) 0,13 (0,6)

Geschlecht 0,2 (0,05) 0,3 (0,03) 0,2 (0,05)

∆ Leistung 0,37 (<0,01) 0,34 (<0,01) 0,26 (<0,05)

51

5.5.1.3 Progranulin

Sowohl die Änderung des BMI nach einem Jahr Trainingsintervention, als auch die

verbesserte Leistungsfähigkeit zu allen Untersuchungszeitpunkten können als alters- und

geschlechtsunabhängige Prädiktoren der reduzierten Progranulin-Serumkonzentration

angesehen werden (Tabelle 10).

Tabelle 10. Multivariate lineare Regressionsanalyse für den Einfluss von Änderungen im

BMI und der Leistung als Prädiktoren für die Änderung der Progranulin-Serumkonzentration


∆ Progranulin

(3 - 0 Monate)

β-Koeffizient (p)

∆ Progranulin

(6 - 0 Monate)

β-Koeffizient (p)

∆ Progranulin

(12 - 0 Monate)

β-Koeffizient (p)

Modell 1

Alter 0,14 (0,5) 0,15 (0,2) 0,14 (0,2)

Geschlecht 0,04 (0,6) 0,032 (0,7) 0,031 (0,7)

∆ BMI 0,02 (0,1) 0,01 (0,3) 0,28 (<0,01)

Modell 2

Alter 0,1 (0,6) 0,1 (0,6) 0,09 (0,8)

Geschlecht 0,02 (0,8) 0,03 (0,8) 0,01 (0,9)

∆ Leistung 0,3 (<0,01) 0,35 (<0,01) 0,28 (<0,01)

52

6. Diskussion

Der Diabetes mellitus Typ 2 ist eine chronisch progrediente Erkrankung, die durch vererbte

sowie erworbene Insulinresistenz und Insulinsekretionsstörung charakterisiert ist. Um die bei

Typ 2 Diabetikern deutlich erhöhte Morbidität und Mortalität an makro- und

mikroangiopathischen Folgeerkrankungen zu senken, ist neben der medikamentösen

antihyperglykämischen auch eine nicht-medikamentöse Therapie mit einer gesunden

Ernährungsweise und der Erhöhung der körperlichen Aktivität essentiell (Matthaei et al.

2009). Die Effektivität einer multifaktoriellen Intervention bestehend aus kalorienreduzierter

Ernährung und vermehrter körperlicher Betätigung zur Reduktion makro- und

mikrovaskulärer Komplikationen sowie der Mortalität konnte unter anderem im Rahmen der

Steno-2-Studie belegt werden (Gaede et al. 2008). Die Prävalenz des Typ 2 Diabetes ist in

den letzten Jahren deutlich angestiegen (King et al. 1998). Körperliches Training führt zu

einer Reihe metabolischer Veränderungen wie zur Reduktion der Fettmasse, zur

Verbesserung der Glukosehomöostase und des Lipidprofils sowie zur Normalisierung

zirkulierender Adipokine aus dem Fettgewebe.

Bewegungsmangel und niedrige Muskelaktivität sind neben der hyperkalorischen Ernährung

wesentliche Verhaltensmuster, die zur Entstehung des Typ 2 Diabetes beitragen (La Monte et

al. 2005). Deshalb gehört zur Basistherapie des Typ 2 Diabetes neben der Ernährungstherapie

und Schulung auch die Erhöhung der körperlichen Aktivität entsprechend der individuellen

Möglichkeiten (Matthaei et al. 2009).

Der Begriff "körperliche Aktivität" beschreibt ein Verhalten, in dem durch Bewegung

(Muskelaktivität) ein Energieverbrauch erzielt wird, der über dem Ruhegrundumsatz liegt (La

Monte et al. 2005). Körperliches Training und Sport sind dabei spezifische Formen

körperlicher Aktivität, die zielgerichtet ausgeübt werden, um die körperliche

Leistungsfähigkeit (Fitness) zu verbessern. Die individuelle körperliche Aktivität und

Leistungsfähigkeit, die auch als kardiorespiratorische Fitness bezeichnet werden kann, spielt

eine wichtige Rolle bei der Beurteilung des Risikos für die Entstehung des Typ 2 Diabetes.

Die niedrige kardiorespiratorische Fitness ist neben einem hohen Körpergewicht der

wichtigste Prädiktor kardiovaskulärer Mortalität bei Patienten mit Typ 2 Diabetes (Church et

al. 2005, Lyerly et al. 2008). Bei Patienten mit Diabetes ist eine höhere kardiorespiratorische

Fitness zusätzlich mit einem verminderten Krebsrisiko verbunden (Thompson et al. 2008).

53

Eine bewusste Erhöhung der körperlichen Aktivität durch Sport ist ein wichtiges Instrument

in der Prävention des Typ 2 Diabetes (Helmrich et al. 1991, Manson et al. 1991 und 1992,

Treuth et al., 1995, La Monte et al. 2005). Auch für die Therapie des Typ 2 Diabetes wurde

bereits in der 1935er Ausgabe von Joslins Lehrbuch "The Treatment of Diabetes Mellitus"

(Joslin, 1935) Sport in der alltäglichen Behandlung des Diabetes empfohlen. Seitdem wurden

die positiven Auswirkungen körperlicher Aktivität in der Behandlung von Patienten mit Typ 2

Diabetes vielfach bestätigt (Boule et al. 2001, La Monte et al. 2005). Daten aus der

Framingham-Studie zeigen, dass eine regelmäßige moderate körperliche Aktivität die

Lebenserwartung um 1 1/2 Jahre erhöhen kann (Franco et al. 2005). Obwohl sowohl Kraft-

als auch Ausdauertraining effektive Therapiestrategien in der Basistherapie von Patienten mit

Typ 2 Diabetes darstellen, wird diese Therapiemöglichkeit zu selten, zu kurzfristig oder in

falscher Intensität eingesetzt (Albright et al. 2000). Der Therapieerfolg einer erhöhten

körperlichen Aktivität ist bei Patienten mit Typ 2 Diabetes wesentlich von der Intensität und

der Langfristigkeit abhängig (Albright et al. 2000). Die günstigen metabolischen

Auswirkungen erhöhter körperlicher Aktivität schwächen sich innerhalb von 72 Stunden nach

körperlichem Training ab (Albright et al. 2000). Deshalb ist eine regelmäßige körperliche

Betätigung in der Basistherapie des Typ 2 Diabetes zu fordern. Dabei sollten die Patienten im

Vergleich zur Alltagsaktivität mindestens eine kumulative Mehraktivität von ca. 1000 kcal

pro Woche durch eine individuell angemessene "komfortable" Trainingsintensität erreichen

(Albright et al. 2000). Um die Verbesserungen im Glukosestoffwechsel dauerhaft zu erhalten,

ist eine Anpassung (Erhöhung) der Trainingsintensität an die durch das Training gesteigerte

Leistungsfähigkeit notwendig (Albright et al. 2000).

Die Bedeutung von regelmäßiger Muskelarbeit und Sport lässt sich daran ermessen, dass

körperliche Inaktivität einen unabhängigen Risikofaktor für mindestens 25 Krankheiten beim

Menschen darstellt zu denen auch metabolische und kardiovaskuläre Erkrankungen zählen

(O'Gorman und Krook 2008). Erhöhte Muskelaktivität und Sport haben vielfältige

gesundheitsfördernde Auswirkungen sowohl auf der Ebene des gesamten Organismus als

auch auf einzelne Organsysteme und Organe (O'Gorman und Krook 2008). So kann Sport die

Lebensqualität, das Selbstwertgefühl sowie die allgemeine und kardiorespiratorische

Leistungsfähigkeit verbessern, zu einer Stressreduktion und verbesserten Stresstoleranz

führen und das Risiko für chronische Erkrankungen wie Adipositas, Typ 2 Diabetes,

kardiovaskuläre Erkrankungen, Alzheimer Demenz und anderer deutlich senken. Sport hat

wesentliche positive Effekte auf den Stütz- und Bewegungsapparat im Hinblick auf eine

54

Erhöhung der Knochenstabilität, der Muskelmasse sowie Verbesserungen in Beweglichkeit

und Koordination (O'Gorman und Krook 2008). Wesentliche Sporteffekte auf das Herz-

Kreislaufsystem bestehen in einer langfristigen Normalisierung erhöhter Blutdruckwerte und

einer Verbesserung der Endothelfunktion, zu der auch die Reduktion zirkulierender

proinflammatorischer und prokoagulatorischer Parameter beitragen. Erhöhte körperliche

Aktivität hat zudem positive metabolische Effekte wie eine Reduktion der (viszeralen)

Fettmasse, eine verbesserte Glukoseaufnahme in die Muskulatur, eine Verbesserung der

Insulinsensitivität, Reduktion erhöhter Triglyzerid- und Blutglukosespiegel, eine Erhöhung

von HDL-Cholesterin und die Normalisierung veränderter Adipokinspiegel (O'Gorman und

Krook 2008). Diesen positiven Langzeitwirkungen von Sport müssen bei individuellen

Empfehlungen zum körperlichen Training mögliche akute Risiken durch Sport wie erhöhtes

Risiko für Verletzungen, Hypoglykämien, hypertensive Entgleisungen,

Herzrhythmusstörungen oder koronare Durchblutungsstörungen gegenübergestellt werden. Im

Folgenden soll auf die metabolischen und kardiovaskulären Auswirkungen von regelmäßiger

Muskelarbeit und Sport näher eingegangen werden.

6.1 Wesentliche Ergebnisse

In der vorliegenden Arbeit wurden die Auswirkungen eines zwölfmonatigen, kontrollierten,

praxisnahen, moderaten, kombinierten Kraft-Ausdauer-Trainingsprogramms auf das

Körpergewicht, Parameter des Lipidstoffwechsels (Gesamt-, LDL-, HDL-Cholesterin- und

Triglyzerid-Serumkonzentrationen) sowie die Serumkonzentrationen der Adipokine Leptin,

Adiponectin und Progranulin bei Patienten mit Typ 2 Diabetes untersucht. Für diese

prospektive offene Interventionsstudie wurden initial 710 Patienten mit Typ 2 Diabetes

untersucht, von denen 156 die Ein- und Ausschlusskriterien für die Studie erfüllten. Es

wurden die Daten von 120 Patienten (77 Frauen, 43 Männer) analysiert, von denen nach







der Intervention, sowie nach drei, sechs und zwölf Monaten körperlichen Trainings.

55

Das zwölfmonatige Trainingsprogramm führte zu einer Reduktion des Body-Mass-Index, die

allerdings statistisch nicht signifikant war. Als Ausdruck des Trainingseffekts kam es bereits

nach drei Monaten körperlichen Trainings in der Studie zu einer signifikanten Verbesserung

der Leistungsfähigkeit, gemessen an den mittleren Fahrradergometrie-Leistungen während

der Trainingseinheiten. Die Leistungsfähigkeit der männlichen Studienteilnehmer lag dabei

stets über jener der weiblichen Teilnehmer.

Wesentliche Zielparameter dieser Interventionsstudie waren Parameter des

Lipidstoffwechsels. Hier zeigten sich signifikante Reduktionen des Gesamt- und LDL-

Cholesterins sowie der Triglyzerid-Serumkonzentrationen zu verschiedenen

Studienzeitpunkten. Die HDL-Cholesterin-Serumkonzentrationen waren in Folge des

Trainingsprogramms signifikant erhöht. Diese Veränderungen waren weitgehend unabhängig

von der Entwicklung des Körpergewichts, das sich im Verlauf der Studie nicht signifikant

veränderte. Während die Reduktion von Gesamtcholesterin bereits drei Monate nach

Trainingsbeginn signifikant nachweisbar war und bis zum Interventionsende nach einem Jahr

bestehen blieb, waren die Veränderungen der anderen Lipidparameter erst nach sechs

Monaten im Vergleich zum Ausgangswert signifikant unterschiedlich. In multivariaten

linearen Regresionanalysen konnte belegt werden, dass Änderungen im BMI oder der

Leistungsfähigkeit signifikante Prädiktoren der Änderungen von HDL-Cholesterin und

Triglyzerid-Serumkonzentrationen darstellen, während sowohl Änderungen im BMI als auch

der Leistung keinen signifikanten alters- und geschlechtsunabhängigen Einfluss auf Gesamt-

und LDL-Cholesterin-Serumkonzentrationen hatten.

Weitere Zielparameter der Interventionsstudie waren zirkulierende Adipokin-

Serumkonzentrationen. Dazu wurden die sehr gut charakterisierten Adipokine Leptin und

Adiponectin, aber auch das erst vor kurzem als Adipokin identifizierte Progranulin im

Studienverlauf untersucht. Während sich die Leptinserumkonzentration im Verlauf der

Trainingsintervention nicht signifikant änderte, konnten signifikante Veränderungen der

zirkulierenden Adiponectin und Progranulin-Spiegel nachgewiesen werden. Im Verlauf der

Trainingsintervention kam es nach drei Monaten zu einer signifikanten Erhöhung der

Adiponectin-Serumkonzentration. Multivariate Regressionmodelle belegen zudem, dass

sowohl eine Reduktion des BMI als auch eine verbesserte Leistung Prädiktoren der erhöhten

Adiponectin-Serumkonzentration darstellen. Diese Abhängigkeiten wurden zusätzlich zu

Effekten von Alter und Geschlecht nachgewiesen. In der vorliegenden Arbeit konnte erstmals

gezeigt werden, dass ein moderates körperliches Trainingsprogramm die Progranulin-

56

Serumkonzentrationen signifikant reduziert. Diese Veränderungen sind auf Verbesserungen

im BMI und der Leistungsfähigkeit zurückzuführen.

6.2 Diskussion des Studiendesigns

Die vorgelegte klinische Studie stellt eine offene Interventionsstudie dar. Kritisch ist

anzumerken, dass kein Studienarm vorgesehen war, der über den gleichen Zeitraum parallel

ohne Trainingsintervention beobachtet wurde. Das Fehlen einer Kontrollgruppe wirkt sich

nachteilig aus, da ein alleiniger Effekt der Bewegungstherapie somit nicht eindeutig

dargestellt werden kann. Beispielweise können positive Effekte auf die untersuchten

Parameter durch die antidiabetische Behandlung nicht ausgeschlossen werden. Aufgrund der

Studienlage ist jedoch davon auszugehen, dass sich die Parameter der in der Kontrollgruppe

eingeschlossenen Patienten im Verlauf kaum verändern bzw. sogar verschlechtern würden

(Kraus et al. 2002, Di Loreto et al. 2005). Der Grund für diesen fehlenden Kontrollarm ist,

dass möglichst alle Patienten, die im Rahmen der Screening-Untersuchungen erfasst wurden,

für eine Bewegungstherapie des Typ 2 Diabetes gewonnen werden sollten. Ein Kontrollarm

ohne körperliches Training hätte diesen Patienten für ein Jahr eine wesentliche Komponente

der Basistherapie des Typ 2 Diabetes und der Prävention mikro- und makrovaskulärer

Diabetes-Folgeerkrankungen vorenthalten und wurde deshalb als nicht vertretbar angesehen.

Allerdings ermöglicht das prospektive longitudinale Design der Interventionsstudie ein

Vergleich der Messzeitpunkte für jeden Patienten zum Ausgangswert.

Ein wesentliches Ziel des Designs der Studie bestand darin, möglichst praxis- und

realitätsnahe Bedingungen zu ermöglichen. Die Interventionsstudie wurde im Rahmen einer

typischen Verordnung von Bewegungstherapie (wie bei ambulanten

Rehabilitationsmaßnahmen) für Patienten mit Typ 2 Diabetes über die Verordnung von zwei

Trainingseinheiten pro Woche durchgeführt. Damit stellt die Intervention den aktuellen

Standard in der multimodalen, verordnungsfähigen Bewegungstherapie für Patienten mit Typ

2 Diabetes dar. Eine Einschränkung bei der Datenauswertung ergab sich daraus, dass die

tatsächliche gesamte Trainingsbelastung nur eingeschränkt beurteilbar ist, da weder eine

explizite Intensität in Form einer prozentualen maximalen Sauerstoffaufnahme vorgegeben,

noch eine komplette und präzise Dokumentation der pro Trainingseinheit durchgeführten

Übungsart und -intensität angelegt wurde. Allerdings sind auch diese Einschränkungen

charakteristisch für die Durchführung solcher Trainingsprogramme bei Patienten mit Typ 2

57

Diabetes. Die Datenauswertung zeigte deshalb auch, dass bei der Dokumentation der

Bewegungstherapie die Trainingsdauer und -intensität sehr genau festgehalten werden sollten,

um beide Variablen individuell im Verlaufe des Trainings anpassen zu können. Eine

Erklärung für die schwache Auswirkung des Trainings auf eine Reduktion des

Körpergewichts könnte sein, dass die Anpassung der Trainingsintensität an die verbesserte

Leistungsfähigkeit nicht konsequent und schnell genug vorgenommen wurde.

Kritisch ist zusätzlich zu verzeichnen, dass von anfänglich 710 Patienten, die in das

Trainingsprogramm aufgenommen wurden, nur 120 Patienten in die Studie eingeschlossen

werden konnten. Gründe dafür sind mangelnde Compliance der Patienten über den Zeitraum

von einem Jahr, sowohl bezüglich der Trainingsintervention als auch der Blutentnahmen, die

vierteljährlich durchgeführt wurden. Außerdem konnten nur Patienten mit konstanter

antidiabetischer, antihypertensiver und lipidsenkender Begleittherapie in die Auswertung

eingeschlossen werden, um Verfälschungen durch deren Umstellung zu vermeiden. Dies ist

allerdings eher ein positives Zeichen, denn bei einer Vielzahl der Patienten, die in das

Sportprogramm aufgenommen wurden, konnte im Verlauf der Trainingsintervention die

antidiabetische Begleitmedikation reduziert werden, was einem Trainingsziel und damit auch

einem deutlichen Therapieerfolg entspricht.

6.3 Einfluss des Trainingsprogramms auf anthropometrische Parameter

Mit einem durchschnittlichen Ausgangs-BMI von 34,5 ± 6,3 kg/m2 wurde die Mehrzahl der

Studienteilnehmer als Adipositas Grad I eingestuft. Weder durch eine drei-, sechs- bzw.

zwölfmonatige sportliche Intervention konnte eine signifikante Reduktion des BMI erreicht

werden. Dies bestätigt die Ergebnisse von Boule et al. (2001) und Thomas et al. (2006), die

im Rahmen ihrer Metaanalysen, bestehend aus 13 bzw. 14 kontrollierten Studien mit einer

Interventionszeit von acht Wochen bis zu zwölf Monaten, ebenfalls keine Reduktion des BMI

durch körperliches Training nachweisen konnten. Mögliche Gründe für die fehlende BMI-

Reduktion sind vielfältig. Boule et al. (2001) führen relativ kurze Interventionsphasen und nur

geringe Trainingsintensitäten als mögliche Ursachen auf. Dem widersprechen die

Studienergebnisse von Oberbach et al. (2006), die nach einer vierwöchigen

Trainingsintervention (3x60min/Woche Kraft-Ausdauer-Training und 1x60min/Woche

Schwimmen) eine signifikante Reduktion des BMI nachweisen konnten. Auch Wagner et al.

(2006) zeigten eine signifikante Reduktion des BMI nach zwölf Wochen kombiniertem

58

Aerobic-Kraft-Training (3x50min/Woche). Da Erfolge somit schon nach vier bzw. zwölf

Wochen möglich sind, ist die vorliegende Studie mit zwölfmonatiger Intervention bereits als

Langzeitstudie einzustufen und dieser Grund für die fehlende Reduktion des BMI als eher

unwahrscheinlich anzusehen. Das sportliche Trainingsprogramm kann mit zweimal

wöchentlichen, 60-minütigen, kombinierten Kraft-Ausdauer-Trainingeinheiten allerdings als

weitaus geringere Belastung eingestuft werden als das in der Studie von Oberbach et al.

(2006) durchgeführte und liefert eine mögliche Ursache für die fehlende Signifikanz der BMI-

Reduktion. Auch Di Loreto et al. (2005) zeigten, dass erst ab einer Belastung von 11-20

MET*h/Woche eine signifikante Reduktion des BMI bewirkt werden konnte. Ein Optimum

an Verbesserungen bei gleichzeitiger Zumutbarkeit bezüglich der eingesetzten Zeit ergibt sich

nach dieser Studie bei 27 MET*h/Woche, was bereits mit einem täglichen zügigen

Spaziergang von fünf Kilometern erreicht werden kann. Die evidenzbasierten Leitlinien

(Halle et al. 2008) empfehlen für Patienten mit manifestem Typ 2 Diabetes eine

Bewegungssteigerung, die bei circa 300 Minuten pro Woche liegen sollte, um ausreichende

metabolische und prognostische Effekte zu erzielen. Die besten Resultate sind durch eine

Kombination aus Ausdauer- und Krafttraining zu erzielen (Cuff et al. 2003).

Prinzipiell kann erhöhte körperliche Aktivität zu einer Reduktion der Fettmasse beitragen.

Allerdings sind reine Trainingsinterventionen deutlich weniger effektiv in Bezug auf die

Gewichtsreduktion als kombinierte Programme, die neben dem Sport eine hypokalorische

Diät einbeziehen (Hansen et al. 2007). Deshalb könnte die fehlende BMI-Reduktion in der

vorliegenden Studie darauf zurückzuführen sein, dass Studienteilnehmer ihre

Alltagsaktivitäten reduziert oder ihre Nahrungsaufnahme gesteigert haben könnten, um den

erhöhten Energieverbrauch durch die Trainingsbelastung auszugleichen. Gestützt wird diese

Aussage durch die Tatsache, dass begleitend zur sportlichen Intervention keine

Ernährungsintervention mit dem Ziel einer Gewichtsreduktion stattgefunden hat, wie es die

evidenzbasierten Leitlinien empfehlen (Halle et al. 2008, Matthaei et al. 2009). Allerdings

wurden die Patienten hinsichtlich Ihres Ernährungsverhaltens und möglicher Änderungen

parallel zum Sportprogramm im Rahmen des multimodalen Therapiekonzepts zur

Basistherapie der Adipositas geschult.

Körperliches Training bei relativ inaktiven Patienten führt zur Zunahme der fettfreien

Körpermasse, sodass der Gewichtsverlust möglicherweise nicht den tatsächlichen Fettverlust

widerspiegelt. Da der BMI als Quotient aus Köpergewicht und dem Quadrat der Köperlänge

in Metern nicht zwischen den Geweben unterscheidet und positive Veränderungen der

Körperkomposition durch Zunahme der Muskulatur und damit der fettfreien Körpermasse nur

59

unzureichend darstellt, erscheint er folglich als falsch zu hoch und als alleiniger

Erfolgsmarker des Trainings ungeeignet. Deshalb macht es Sinn, die Veränderung weiterer

anthropometrischer Parameter wie Taillenumfang, Waist-Hip-Ratio und prozentuale

Körperfettmasse zusätzlich in die Beurteilung des Trainingserfolgs einfließen zu lassen

(Wagner et al. 2006, Oberbach et al. 2006). Da allerdings besonders das viszerale Fett

ausschlaggebend für das metabolische Risiko ist und auch der Taillenumfang nicht unbedingt

die Disproportionalität zwischen viszeraler und subkutaner Fettmasse erfasst, wäre eine

Beurteilung mittels CT oder MRT wünschenswert (Blüher und Paschke 2003, Klein et al.

2004). Die Erfassung dieser zusätzlichen anthropometrischen Messwerte war allerdings nicht

Bestandteil dieser Studie, sollte aber in der weiteren Erfolgskontrolle von

Trainingsinterventionen stets Berücksichtigung finden.

Mehrere Studien zeigten erst durch eine Kombination aus sportlicher Intervention und

diätetischen Maßnahmen eine Reduktion des BMI. Fujimoto et al. (2007) kombinierten

Ausdauertraining (150min/Woche Radfahren oder Laufen) mit einer moderaten

hypokalorischen Mischkost, die die Fettzufuhr auf weniger als 25 Prozent der täglichen

Gesamtkalorien beschränkte, und erreichten dadurch nach zwölf Monaten eine signifikante

Reduktion des BMI, des Taillenumfangs sowie der viszeralen und subkutanen Fettmasse.

Auch Nieman et al. (2002) konnten durch eine Kombination aus Ausdauertraining (5 x

45min/Woche über zwölf Wochen) und diätetischen Maßnahmen (Beschränkung auf 1200-

1300 kcal/Tag und Ernährungsberatung) eine signifikante Reduktion des BMI und der

prozentualen Körperfettmasse erreichen. Gleiche Effekte konnten in dieser Studie auch durch

ausschließlich Diät, aber nicht durch ausschließlich Training erreicht werden. Beide Studien

unterstützen somit die Tatsache, dass es zur BMI-Reduktion mehr als nur einer sportlichen

Therapie bedarf und liefern einen möglichen Grund für die mangelhafte BMI-Reduktion in

unserer Studie.

Trotz fehlender Reduktion des BMI im Gesamtkollektiv bestanden jedoch sowohl nach drei

als auch nach sechs Monaten signifikante Unterschiede zwischen den Geschlechtern.

Während die Männer einen BMI von 33 bzw. 32,5 kg/m2 aufwiesen (Adipositas Grad I),

zeigten die Frauen deutlich höhere Werte mit 35,8 bzw. 35,7 kg/m2 (Adipositas Grad II). Die

Studie von Perreault et al. (2008) zeigte ebenfalls signifikant niedrigere BMI-Werte für die

Männer. In den Studien von Boule et al. (2005) und Fujimoto et al. (2007) konnten dagegen

keine Geschlechtsunterschiede für den BMI gefunden werden.

Die Notwendigkeit der Reduktion der Körperfettmasse, aber insbesondere der viszeralen

Fettmasse ergibt sich aus der Tatsache, dass Adipositas, unabhängig von körperlicher

60

Inaktivität und stärker noch als diese, die Diabetesentstehung vorhersagt (Rana et al. 2007).

Durch eine Reduktion des viszeralen Fettanteils kann eine Reduktion des Diabetesrisikos

erreicht werden (Fujimoto et al. 2007). Da weniger die übermäßige Kalorienzufuhr, sondern

die unzureichende sportliche Betätigung als Hauptkomponente der Adipositasentstehung

anzusehen ist (Kuczmarski et al. 1994), stellt die Bewegungstherapie einen wichtigen

Eckpfeiler in der Therapie des metabolischen Syndroms und des Typ 2 Diabetes dar.

Insgesamt bewirkte die durchgeführte Bewegungstherapie zwar keine BMI-Reduktion, aber

eine signifikante Verbesserung metabolischer Parameter, was die unzureichende Aussagekraft

des BMI als Erfolgsmarker unterstreicht. Kommt es jedoch zu einer trainingsinduzierten,

signifikanten Gewichtsreduktion, führt diese in der Regel zu einer deutlicheren Verbesserung

von Stoffwechselparametern und kardiorespiratorischer Fitness (Pi-Sunyer et al. 2007).

6.4 Einfluss des Trainingsprogramms auf die Leistungsfähigkeit

Die kardiorespiratorische Fitness, gemessen anhand der maximale Sauerstoffaufnahme, stellt

einen wichtigen Prognosefaktor für die Langzeitmortalität dar (Church et al. 2004).

Verbesserungen der körperlichen Fitness können die nachteiligen Effekte der Adipositas auf

eine verkürzte Lebenserwartung umkehren (Lee et al. 2009). Außerdem fiel die Prävalenz

des Metabolischen Syndroms bei übergewichtigen Männern (BMI ≥ 30 kg/m²) in der Gruppe

mit der höchsten Muskelkraft um 39 % niedriger aus als bei untrainierten Teilnehmern (Jurca

et al. 2005).

Vor Beginn des Trainings wurde die maximale Sauerstoffaufnahme der Probanden ermittelt.

Die Werte zeigten signifikante Unterschiede zwischen den Geschlechtern (Frauen 25,7

ml/kg/min; Männer 30,1 ml/kg/min). 2001 stellte die American Heart Association

Normwerte für die 50- bis 59-jährigen Frauen und Männer von 29 ± 5,4 ml/kg/min bzw. 36 ±

7,1 ml/kg/min auf (Fletcher et al. 2001), die durch die Probanden aus der vorliegenden Studie

(Durchschnittsalter: 59 Jahre) nicht erreicht werden konnten. Allerdings waren die bei Typ 2

Diabetikern reduzierten Werte für die maximale Sauerstoffaufnahme zu erwarten (Boule et al.

2003, Fletcher et al. 2001). In einer Metaanalyse von Typ 2 Diabetikern (Durchschnittsalter:

56 Jahre), bestehend aus neun kontrollierten Studien, ergab sich vor Trainingsbeginn eine

maximale Sauerstoffaufnahme von 22,4 ml/kg/min (Boule et al. 2003) und in einer Studie von

Kirk et al. (2003) sogar nur 20,1 ml/kg/min (Durchschnittsalter: 58 Jahre). Beide Analysen

weisen somit noch deutlich niedrigere Werte auf als die Teilnehmer der vorliegenden Studie.

61

Die Probanden in der Studie von Wagner et al. (2006) hatten dagegen mit 42,7 ml/kg/min

(Durchschnittsalter: 54 Jahre) deutlich bessere Ausgangswerte für die maximale

Sauerstoffaufnahme. Sowohl Kirk et al. (2003) als auch Wagner et al. (2006) konnten

allerdings durch ihre Trainingsprogramme keine signifikante Steigerung der maximalen

Sauerstoffaufnahme nachweisen, während Boule et al. (2003) eine Steigerung um 11,8 %,

Nieman et al. (2002) um 14 % und Leon und Sanchez (2001) um 15,7 % verzeichnen

konnten. Durch eine Trainingintensität > 75 % der maximalen Sauerstoffausnahme konnten

die stärksten Verbesserungen bezüglich körperlicher Fitness (VO2max + 41%) erreicht

werden (Mourier et al. 1997). Im Mittel erzielten die restlichen acht Studien der Metaanalyse

von Boule et al. (2003) mit einer Trainingsintensität von ≤ 70% der maximalen

Sauerstoffaufnahme eine Steigerung der maximalen Sauerstoffaufnahme von 9,5%. Folglich

wird durch moderate Bewegungssteigerung nach Empfehlungen der American Diabetes

Association eine durchschnittlich zehnprozentige Steigerung der maximalen

Sauerstoffaufnahme erreicht (Boule et al. 2003).

Da in dieser Studie keine Folgewerte für die maximale Sauerstoffaufnahme vorliegen, kann

nur versucht werden über die durchschnittlich auf dem Fahrradergometer getretene Wattzahl

auf die Leistungsfähigkeit zu schließen. Das einjährige kontinuierliche Trainingsprogramm

bewirkte eine Steigerung der Leistungsfähigkeit bei Frauen und Männern um 15 bzw. 23

Watt. Das entspricht einer Steigerung um 35 bzw. 40 % gegenüber den Ausgangswerten und

lässt vermuten, dass auch eine Verbesserung der maximalen Sauerstoffaufnahme, wenn auch

in geringerem Ausmaß, zu erwarten gewesen wäre. Dennoch sollte die hier erfasste

Verbesserung der Wattzahlen zurückhaltend beurteilt werden, da sowohl individuelle und

situative Motivation der Patienten als auch Faktoren wie Tageszeit oder körperlicher und

psychischer Allgemeinzustand die Ergebnisse stark beeinflussen können. Die positive

Tendenz hinsichtlich einer Verbesserung der kardiorespiratorischen Fitness durch körperliche

Betätigung lässt sich jedoch trotz fehlender Verlaufswerte für die maximale

Sauerstoffaufnahme nicht widerlegen und wird durch zahlreiche Studien unterstützt (Mourir

et al. 1997, Boule et al. 2003, Toledo et al. 2007). Die in der vorliegenden Studie

nachgewiesene Verbesserung der Leistungsfähigkeit ist aus praktischer Sicht relevant, da mit

eingeschränkter körperlicher Leistungsfähigkeit alltägliche Arbeiten als zunehmend

anstrengender empfunden werden. Eine verbesserte körperliche Fitness leistet somit einen

wichtigen Beitrag, alltägliche Aktivitäten wie Treppensteigen oder Haus- und Gartenarbeiten

mit mehr Freude ausführen zu können, was letztendlich zu einer Steigerung der

Lebensqualität führt (Ainsworth et al. 2000).

62

6.5 Einfluss des Trainingsprogramms auf Parameter des Lipidstoffwechsels

Hypertriglyzeridämie und niedriges HDL-Cholesterin sind die wichtigsten

Lipidstoffwechselstörungen beim Metabolischen Syndrom (Eckel et al. 2005, Blüher und

Stumvoll 2006). Dabei spielen bei der Entwicklung der Dyslipidämie im Rahmen des

Metabolischen Syndroms die Hyperglykämie und Insulinresistenz eine kausale Rolle; so sind

hohe Triglyzerid- und niedrige HDL-Cholesterin-Werte eng mit der Dauer und einer

schlechten Einstellung des Typ 2 Diabetes assoziiert (Malik et al. 2004).

Körperliches Training gehört neben einer gesundheitsfördernden Ernährung zur Basistherapie

der Fettstoffwechselstörungen. Mit Reduktion des Körpergewichts und Modifizierung der

Fettverteilung stellen sich klinisch relevante Veränderungen des Lipidprofils ein (Houston et

al. 2009): Während Senkungen des Triglyzeridspiegels bereits nach kurzzeitigem

körperlichen Training nachweisbar sind, ist die Verbesserung der Cholesterin-

Serumkonzentration eher ein chronischer Trainingseffekt (Haskell 1984). Dabei werden die

akuten Effekte hauptsächlich durch eine erhöhte LPL-Aktivität vermittelt, während die

chronischen Effekte durch eine reduzierte VLDL-Triglyzerid-Synthese und verbesserte

Insulinsensitivität bedingt sind. Die daraus resultierende Verbesserung der HDL-

Cholesterinwerte dürfte ein wichtiger Faktor für das reduzierte Risiko kardiovaskulärer

Erkrankungen sein (Haskell 1984). Eine Erhöhung von HDL-Cholesterin um 1% bewirkte in

der Framingham-Studie eine Senkung der Mortalität von 3% (Boule et al. 2001).

6.5.1. Kurzzeiteffekt

Vor Beginn der Trainingsintervention waren die Mittelwerte für die Serumkonzentrationen

der Triglyzeride, freien Fettsäuren, Gesamt- und LDL-Cholesterin erhöht. Nach drei Monaten

kam es zu einer mittleren Reduktion des Gesamt- bzw. LDL-Cholesterins um 0,20 bzw. 0,11

mmol/l. Noch ausgeprägter waren die Effekte bei den Frauen: Gesamtcholesterin –0,25 bzw.

LDL-Cholesterin –0,20 mmol/l. Bei den Männern konnte durch Kurzzeitintervention keine

signifikante Veränderung der Lipidparameter erreicht werden.

Dies bestätigt die Ergebnisse von Oberbach et al. (2006), die durch ein vierwöchiges

Trainingsprogramm (3x60min/Woche Kraft-Ausdauer-Training und 1x60min/Woche

Schwimmen) eine Reduktion des LDL-Cholesterins um 0,6 mmol/l erreichten. Auch Kelley

und Kelley (2007) zeigten in einer Metaanalyse, bestehend aus sieben kontrollierten Studien

über einen Zeitraum von durchschnittlich 15 Wochen, eine Reduktion des LDL-Cholesterins

63

um 0,3 mmol/l. Keine der beiden Studien konnte jedoch eine Reduktion des

Gesamtcholesterins nachweisen. Insgesamt scheint dieses Ziel durch eine nur kurze

Interventionsperiode und ausschließlich körperliches Training nur schwer zu verwirklichen zu

sein. Wagner et al. (2006) zeigten im Vergleich der alleinigen Trainingintervention mit einer

Kombination aus einer Trainingsintervention mit dem oralen Antidiabetikum Acarbose, dass

nach zwölf Wochen ausschließlich letztere Patientengruppe eine signifikante Reduktion des

Gesamtcholesterins um 0,1 mmol/l erreichte. Auch Nieman et al. (2002) verglichen Training,

eine Kombination von Training und hypokalorischer Diät sowie alleinige Diät über einen

Zeitraum von zwölf Wochen und konnten ausschließlich in den Gruppen, die eine

Ernährungstherapie erhalten hatten, eine signifikante Reduktion des Gesamtcholesterins um

0,64 bzw. 0,53 mmol/l nachweisen. Aufschlussreich ist hierbei die annähernd identische

Reduktion des Gesamtcholesterins in beiden Gruppen, die die wichtige Rolle der Diät in der

Therapie von Fettstoffwechselstörungen unterstreicht. Bereits mehrere Studien konnten

zeigen, dass eine reduzierte Fettzufuhr, besonders gesättigter Fettsäuren, zu erniedrigten

Serumkonzentrationen sowohl für Gesamt- als auch LDL-Cholesterin führt (Kris-Etherton et

al. 2002, Sharman et al. 2004). In der vorliegenden Studie wurde zwar ausschließlich der

Effekt des Trainings untersucht, aber da die Patienten selbst den Wunsch hatten etwas an

ihrem Lebensstil zu ändern, ist es möglich, dass sie zusätzlich eine gesündere, fettärmere

Ernährung bevorzugten und dies einen Teilaspekt der erfolgreichen Reduktion des Gesamt-

und LDL-Cholesterins darstellt. Entsprechende Ernährungsschulungen waren auch

Bestandteil des Therapieprogramms und könnten die alleinigen Trainingeffekte deshalb

überlagern. In den Studien, die ausschließlich diätetische Maßnahmen durchführten oder Diät

und Training kombinierten, kam es häufiger zu Gewichtsverlust, der einen starken Einfluss

auf die Reduktion des Gesamt- und LDL-Cholesterins ausübt (Nieman et al. 2002, Oberbach

et al. 2006, Wagner et al. 2006). So führt die Abnahme von einem Kilogramm Körpergewicht

zu einer Reduktion des Gesamtcholesterins um 0,07 mmol/l (Nieman et al. 2002).

Triglyzeride und HDL-Cholesterin konnten kurzfristig durch das dreimonatige Training

weder im Gesamtkollektiv noch in den einzelnen Geschlechtern positiv beeinflusst werden.

Mögliche Gründe dafür sind vielfältig. Zum einen könnte es an der zu kurzen

Interventionsphase liegen, denn Langzeitstudien zeigten durchaus eine Verbesserung der

Triglyceride (Balducci et al. 2004, Di Loreto et al. 2005) und des HDL-Cholesterins (Leon

und Sanchez 2001, Di Loreto et al. 2005). Des Weiteren spielt auch die Trainingsintensität

bzw. –menge eine Rolle. Oberbach et al. (2006) gelang bereits nach vier Wochen eine

signifikante Reduktion der Triglyzeride bzw. ein Anstieg des HDL-Cholesterins. Mit dem

64

Doppelten der wöchentlichen Trainingszeit lag allerdings auch die Trainingsbelastung

wesentlich höher als in der vorliegenden Studie. Auch Studien, die diätetische Maßnahmen

(Nieman et al. 2002) oder Acarbose (Wagner et al. 2006) zusätzlich zu körperlichem Training

einsetzten, konnten schon nach wenigen Wochen eine Verbesserung der Triglyceride um 0,25

bzw. 0,4 mmol/l erreichen, während HDL-Cholesterin unverändert blieb. Einen weiteren

Grund für die nicht signifikante Verbesserung der beiden Parameter liefern die schon zu

Beginn der Studie im Referenzbereich liegenden (HDL-Cholesterin) bzw. nur gering erhöhten

Werte (Triglyzeride), die im Verlauf nur noch geringfügig reduziert bzw. gesteigert werden

konnten. Kodama et al. (2007) zeigten zudem, dass der initiale BMI negativ mit den

Veränderungen des HDL-Cholesterins durch das Training korreliert. Insgesamt werden die

Kurzzeiteffekt auf den Lipidmetabolismus in der Literatur kontrovers diskutiert und es lässt

sich keine generelle Empfehlung für die Verbesserung aller Lipidparameter entwerfen.

6.5.2. Langzeiteffekt

Nach sechsmonatiger Trainingsintervention zeigten die Probanden ebenfalls signifikant im

Mittel niedrigere Werte für Gesamt- und LDL-Cholesterin (-0,19 bzw. –0,21 mmol/l) und

zusätzlich einen signifikanten Anstieg der HDL-Cholesterin-Konzentration um 0,06 mmol/l.

Noch ausgeprägter waren die Ergebnisse nach zwölfmonatigem Training: Gesamtcholesterin

–0,26; LDL-Cholesterin –0,28 und HDL-Cholesterin +0,1 mmol/l. Zu einem ähnlichen

Ergebnis kamen auch Di Loreto et al. (2005), die nach 2 Jahren eines intensiven

Trainingsprogramms Verbesserungen des gesamten Lipidprofils erreichten. Allerdings war

dieser Erfolg abhängig von der Trainingsbelastung. Während das Gesamtcholesterin bereits in

der Gruppe mit einer Belastung von 11-20 MET*h/Woche um 0,3 mmol/l reduziert werden

konnten, gelang erst ab einer Belastung von 21-30 MET*h/Woche auch eine signifikante

Reduktion des LDL-Cholesterins bzw. Steigerung des HDL-Cholesterins um jeweils 0,1

mmol/l. In letzterer Belastungsgruppe konnte auch erst eine signifikante Gewichtsreduktion

erreicht werden, die wie bereits beschrieben eine wichtige Komponente für die erfolgreiche

LDL-Reduktion darstellt (Nieman et al. 2002). Auffällig war, dass durch eine weitere

Steigerung der Belastung nur noch eine geringe Verbesserung von Gesamt-, HDL- und LDL-

Cholesterin zu verzeichnen waren. Laut Di Loreto et al. liegt die ideale Trainingsbelastung bei

27 MET*h/Woche, um eine deutliche Verbesserung des Lipidprofils zu erreichen. Auch

Kraus et al. (2002) zeigten, dass eine hohe Trainingsbelastung (häufig und mit hoher

Intensität) die besten Erfolge bezüglich des Lipidprofils ermöglicht (LDL: -0,5 mmol/l; HDL:

65

+0,11 mmol/l). Die Beobachtung, dass das Gesamtcholesterin einerseits bei schon niedrigen

Trainingsbelastungen reduziert werden kann (Di Loreto et al. 2005, unsere Studie) und

andererseits unter starken körperlichen Training keine Verbesserung zeigt (Kraus et al. 2002),

wirft die Frage nach weiteren Einflussfaktoren auf. Wie bereits bei den Kurzzeiteffekten

erläutert scheint auch bei Langzeituntersuchungen die Ernährung eine zentrale Rolle

einzunehmen. Varady und Jones (2005) zeigten, dass durch eine Kombination einer

fettreduzierten Diät mit körperlichem Training eine signifikante Reduktion des Gesamt- und

des LDL-Cholesterins um 7-18 bzw. 7-15 % sowie eine Steigerung des HDL-Cholesterins um

5-14 % möglich ist. Letzteres gelang auch Perreault et al. (2008) in einer Kombination aus

hypokalorischer, fettarmer Diät mit einem 150-minütigen Trainingsprogramm pro Woche.

Eine möglicherweise eigenständige Kalorienrestriktion der Patienten unserer Studie könnte

also einen Teilaspekt zur Verbesserung des Lipidprofils darstellen. Dem widerspricht eine

Studie von Dunstan et al. (2002), die auch durch eine Kombination aus Diät und Training

keine positiven Veränderungen der Blutfette erreichen konnten.

Allerdings gibt es auch Studien, die ebenfalls mit ausschließlich sportlicher Intervention und

ähnlichen Trainingsintensitäten wie in dieser Studie, nennenswerte Verbesserungen des

Lipidprofils erreichten. Balducci et al. (2004) kombinierten eine Ausdauer- mit einer

Kraftkomponente (3x60min/Woche) und konnten so nach zwölf Monaten eine signifikante

Reduktion des Gesamt- und des LDL-Cholesterins um 0,4 bzw. 0,2 mmol/l erzielen und die

Serumkonzentration des HDL-Cholesterins um 0,1 mmol/l steigern. Auch Leon und Sanchez

(2001) zeigten in einer Metaanalyse aus 51 Studien eine Reduktion des Gesamt- und LDL-

Cholesterins um 1 % bzw. 5 % und eine Steigerung des HDL-Cholesterins um 5 %. Kodama

et al. (2007) konnten in ihrer Metaanalyse aus 25 Studien ebenfalls eine Steigerung des HDL-

Cholesterins um 0,065 mmol/l durch Aerobictraining nachweisen. Dabei sollten für eine

Verbesserung der HDL-Cholesterin-Konzentrationen ein Energieaufwand von 900

kcal/Woche aufgebracht und bei Zeitknappheit lieber wenige lange Trainingseinheiten, statt

vieler kurzer ermöglicht werden, da eine zehnminütige Verlängerung des

Trainingsprogramms zu einer Steigerung des HDL-Cholesterins um 0,036 mmol/l führt.

Allerdings konnten viele Studien auch in der Langzeitintervention keinerlei positive Effekte

auf den Lipidmetabolismus erzeugen (Kirk et al. 2004, Middlebrooke et al. 2006) oder

bewirkten sogar eine Reduktion der Serumkonzentration für HDL-Cholesterin (Miller et al.

2002, Wilund et al. 2002).

Die Triglyzerid-Serumkonzentrationen konnten erst nach zwölf Monaten der körperlichen

Intervention signifikant reduziert werden (-0,17 mmol/l). Die vorliegende Arbeit bestätigt

66

dabei zahlreiche Langzeitstudien (Leon und Sanchez 2001, Balducci et al. 2004, Thomas et

al. 2006). In einer Studie von Kraus et al. (2002) gelang den Probanden zwar nach acht

Monaten in allen drei Belastungsstufen eine Reduktion der Triglyzeride, aber Di Loreto et al.

(2005) zeigten, dass eine stärkere Trainingsbelastung auch zu einer deutlicheren Verbesserung

der Triglyzerid-Serumkonzentrationen führt. Von 11-20 MET*h/Woche wurden die

Triglyceride um 0,5 mmol/l, von 21-40 MET*h/Woche um 0,6 mmol/l und ab 40

MET*h/Woche um 0,8 mmol/l reduziert. Auch in Kombination mit einer

Ernährungsumstellung waren reduzierte Triglyzerid-Konzentrationen nachweisbar (Varady

und Jones 2005, Perreault et al. 2008). Die unterschiedlichen Studienergebnisse zeigen, dass

auch für den Langzeiteffekt längst noch keine optimalen Trainingempfehlungen definiert

werden konnten, unter denen bestmögliche Effekte auf den Lipidmetabolismus zu erwarten

sind. Jedoch gelang es in dieser Studie mit einem recht geringen Aufwand, der gut in den

Alltag integriert werden kann, und ohne diätetische Begleitmaßnahmen sehr gute Effekte auf

Gesamt-, LDL- und HDL-Cholesterin sowie Triglycerdide zu erzielen.

Beim Vergleich des Trainingserfolges nach drei gegen den nach sechs bzw. zwölf Monaten,

zeigte sich ein unterschiedliches Ansprechen der Lipidparameter in Abhängigkeit von der

Interventionsdauer. Während Gesamt- und LDL-Cholesterin bereits nach drei Monaten

signifikant reduziert werden konnten und im weiteren Verlauf noch stärker abfielen, war eine

Steigerung des HDL-Cholesterins erst nach sechs Monaten eingetreten und unter Fortsetzen

des Trainings nach zwölf Monaten ebenfalls signifikant. Bei den Triglyzeriden konnte sogar

erst nach zwölf Monaten eine signifikante Reduktion erzielt werden. Varady und Jones (2005)

postulierten, dass ein Effekt auf das LDL-Cholesterin erst nach 16 Wochen, ein maximaler

sogar erst nach einem Jahr zu erwarten ist, wobei ersteres durch unsere Studie nicht bestätigt

werden konnte. Allerdings trat der maximale Effekt tatsächlich erst nach einem Jahr ein.

Dieser kann beibehalten werden, wie Niebauer et al. (1997) in eine sechsjährigen Follow-Up-

Studie zeigten, wenn das Training danach kontinuierlich fortgesetzt wird. Leon und Sanchez

(2001) konnten keine Verknüpfung zwischen der Interventionszeit und der HDL-

Konzentration nachweisen. Die Gründe für die erst nach sechs Monaten eingetretene

Verbesserung des HDL-Cholesterins sind somit eher in der Trainingsintensität und -art oder

zusätzlichen Lebensstilveränderungen zu suchen.

Neben der Interventionsdauer ist allerdings auch die Trainingsgewöhnung nicht zu

vernachlässigen. Eine Belastung, die zu Beginn noch als anstrengend empfunden wird, muss

das nach mehreren Monaten Training längst nicht mehr sein und spätestens an diesem Punkt

67

sollte eine Belastungssteigerung erfolgen, um auch langfristige metabolische Effekte zu

erzielen bzw. bereits erreichte Therapieziele zu erhalten. Ein in der Trainingswissenschaft

verbreiteter Erklärungsversuch dieses Phänomens ist das Modell der Superkompensation nach

Jakovlev (1971). Ist die Beanspruchung wiederholt so hoch, dass es sowohl während der

Belastung als auch in deren Folge zu einem Energiemangelzustand kommt, erweitern sich die

Energiespeicher anforderungsgerecht. Diese Erweiterung kommt zustande, indem bei der

Auffüllung verausgabter Stoffwechselspeicher in der Wiederherstellungsphase das

Ausgangsniveau zeitweilig überschritten wird, was im Verlauf einer kontinuierlichen

Beanspruchung zu einer Steigerung der Belastbarkeit des Körpers führt. Aufbauend auf dieses

Modell wird im Leistungssport immer dann eine Belastungserhöhung empfohlen, wenn dem

Athleten des Training leichter fällt. Unter Berücksichtigung von Alter, Geschlecht, Art und

Schwere von Begleiterkrankungen sowie diabetesspezifischer Kontraindikationen wäre eine

regelmäßig an die individuelle Maximalleistung angepasste, graduelle Trainingssteigerung

auch in der Bewegungstherapie von Diabetikern denkbar. Falls hierfür Kontraindikationen

bestünden, gäbe es auch die Möglichkeit, neue Trainingsreize in Form von Bewegungs- und

Sportartvariationen zu setzen. Dadurch könnten eventuell positive Kurzzeiteffekte in ihrem

Ausmaß ausgebaut und auch auf lange Sicht stabilisiert werden. Daneben tragen stetige kleine

Erfolge und ein abwechselungsreiches Training zur Steigerung der Compliance von Typ 2

Diabetikern bei.

Sowohl kurz- als auch langfristig sind durch sportliche Betätigung Erfolge bezüglich des

Lipidstoffwechsels zu erzielen, die allerdings nur mit genügend Ausdauer, ständiger

Anpassung des Trainings an das aktuelle Leistungsniveau und weiteren

Lebensstilveränderungen wie Ernährungsumstellung oder auch Raucherentwöhnung dauerhaft

gehalten werden können.

6.6 Einfluss des Trainingsprogramms auf Adipokin-Serumkonzentrationen

Traditionell wurde das Fettgewebe als ein passives Energiespeicherorgan angesehen. Diese

Sicht wurde spätestens in den 80er Jahren widerlegt (Kershaw und Flier 2004). Bereits 1987

wurde nachgewiesen, dass Adipsin (Flier et al. 1987), Östrogen und andere Steroidhormone

im Fettgewebe nicht nur metabolisiert, sondern auch synthetisiert und sezerniert werden

(Siiteri et al. 1987). Mit der Identifizierung des fettspezifischen Sättigungshormons Leptin

etablierte sich das Fettgewebe endgültig als endokrines Organ (Zhang et al. 1994). Heute ist

68

bekannt, dass das Fettgewebe eine Vielzahl bioaktiver Peptide (Adipokine) sezerniert, die

sowohl lokale (autokrin/parakrin) als auch systemische (endokrin) Wirkungen haben. Der

Begriff „Adipokine“ umfasst alle vom Fettgewebe produzierten und sezernierten Moleküle.

Zusätzlich vermehren sich Hinweise, dass das Fettgewebe auch eine Rolle bei der Regulation

immunologischer Prozesse eine Rolle spielt. Zu den Sekretionsprodukten des Fettgewebes

gehören unter anderem Leptin, Adiponectin, Interleukin (IL)-6, IL-8, IL-10, Angiotensinogen,

Prostaglandin E2, monocyte chemoattractant protein 1 (MCP-1), Plasminogen Activator

Inhibitor-1 (PAI-1), Resistin, Retinol Bindungsprotein 4 (RBP4), Visfatin, Vaspin und

Endocannanoide (Blüher 2009). Es konnte gezeigt werden, dass gesteigerte körperliche

Aktivität auch zur Normalisierung veränderter Adipokinspiegel beiträgt (Oberbach et al.

2006, Petersen und Pedersen 2005, Spranger et al.,2003, Tönjes et al. 2007).

In der vorliegenden Arbeit wurden die Serumkonzentrationen der Adipokine Leptin,

Adiponectin und Progranulin vor und im Verlauf der Trainingsintervention gemessen. Dabei

zeigte sich eine Tendenz zur Reduktion erhöhter Serumleptin-Konzentrationen bei beiden

Geschlechtern, die allerdings statistisch nicht signifikant war. Da die Leptinkonzentration mit

dem prozentualen Körperfettgehalt korreliert (Maffei et al. 1995, Considine et al. 1996),

könnten die bei Männern und Frauen reduzierten Leptinspiegel nach der

Trainingsintervention Ausdruck einer reduzierten Körperfettmasse sein. Da eine Bestimmung

des Körperfettanteils nicht Bestandteil dieser Arbeit war, kann dies allerdings nicht bewiesen

werden. Reduzierte Leptin-Serumkonzentrationen sind ein häufiger Befund als Folge von

Gewichtsreduktionsprogrammen (Kelesidis et al. 2010). Dabei scheint das Ausmaß der

Fettgewebsreduktion den entscheidenden Einfluss auf die reduzierten Leptinspiegel zu haben

(Kelesidis et al. 2010). Die Leptinserum-Konzentration wird durch Sport von kurzer Dauer

kaum beeinflusst, während es nach über 60 Minuten Training zu einem signifikanten

Leptinabfall im Serum kommt (Kraemer et al. 2002). Längerfristige

Trainingsinterventionsstudien konnten zeigen, dass in Abhängigkeit von der negativen

Energiebilanz, zu der das Training beiträgt, Leptinspiegel entweder unverändert sind oder

deutlich fallen (Kraemer et al. 2002). In diesem Zusammenhang ist der Verlauf der Leptin-

Serumkonzentration der vorliegenden Studie zu sehen. Da es wahrscheinlich nicht zu einem

chronischen Energiedefizit im Rahmen der Studie kam und der BMI sich nicht signifikant

verändert hat, ist auch die Leptin-Serumkonzentration nicht signifikant gefallen. Auf der

anderen Seite deutet die tendenzielle Abnahme der Leptinspiegel auf eine Reduktion der

Fettmasse und damit auf einen wichtigen Trainingeffekt hin.

69

Im Gegensatz zu Leptin, zeigte sich eine signifikante Erhöhung der Adiponectin-

Serumkonzentration bereits drei Monate nach Initiierung des Trainingsprogramms. Dieser

Trainingeffekt war bei Männern und Frauen zunächst (Monate 0-6) unabhängig von

Veränderungen des Körpergewichts. Nach zwölf Monaten Therapie zeigte aber die

multivariate lineare Regressionsanalyse, dass die Tendenz zur Reduktion des BMI ein

signifikanter unabhängiger Prädiktor für die erhöhten Adiponectin-Serumkonzentrationen ist.

Zu allen Zeitpunkten scheint zusätzlich die Verbesserung der Leistungsfähigkeit ein

wesentlicher Vorhersageparameter für verbesserte Adiponectinspiegel zu sein. Damit

bestätigen sich frühere Befunde (Oberbach et al. 2006, Ristow et al. 2009), dass körperliches

Training zu einer Erhöhung der Adiponectin-Serumkonzentration beitragen kann. Es bleibt

allerdings zu klären, inwieweit die Intensität und die Dauer körperlicher Trainingsprogramme

einen entscheidenden Einfluss auf die Erhöhung der Adiponectin-Spiegel haben (You und

Nicklas 2008). Möglicherweise spiegeln die Veränderungen in der Adiponectin-

Serumkonzentration - ähnlich wie für Leptin beschrieben - lediglich Veränderungen der

Fettmasse oder des Verhältnisses von viszeralem zu subkutanem Fettgewebe wider (You und

Nicklas 2008).

In der vorliegenden Studie wurde erstmals die Progranulin-Serumkonzentration im Rahmen

einer Langzeit-Trainingsinterventionsstudie untersucht. Progranulin (Synonyme: granulin,

acrogranin, proepithelin, PC cell-derived growth factor) wurde 2009 als Adipokin

identifiziert, das mit erhöhter Makrophagen-Infiltration im viszeralen Fettgewebe bei

humaner Adipositas assoziiert ist (Youn et al. 2009). Zirkulierender Progranulinspiegel

korrelieren mit Parametern der Fettmasse, Fettverteilung und der chronischen Hyperglykämie

(Youn et al. 2009). Es wird diskutiert, ob Progranulin zur subklinischen chronischen

Inflammation bei Adipositas beiträgt oder sogar eine kausale Rolle spielt (Blüher 2009).

Bisher gab es keine Daten zu den Auswirkungen erhöhter körperlicher Aktivität oder eines

langfristigen Sportprogramms auf zirkulierende Progranulinspiegel. Es konnte bisher

lediglich gezeigt werden, dass bei Patienten mit gestörter Glukosetoleranz und Typ 2 Diabetes

ein vierwöchiges intensives Trainingsprogramm zu signifikant reduzierten Progranulin-

Serumkonzentrationen beiträgt (Youn et al. 2009). In der vorliegenden Studie kam es im

Verlauf des moderaten Trainingsprogramms zu einer kontinuierlichen Abnahme der

Progranulin-Serumkonzentration bei Patienten mit Typ 2 Diabetes. Dabei war die Reduktion

der Progranulin-Spiegel bereits nach drei Monaten Training signifikant.

Geschlechterunterschiede der Progranulin-Spiegel bestanden nicht. Multivariate lineare

70

Regressionsanalysen identifizierten eine verbesserte Leistungsfähigkeit als wesentlichen

Prädiktor reduzierter Progranulin-Serumkonzentrationen. Zusätzlich scheint eine Reduktion

des BMI nach zwölf Monaten einen signifikanten und unabhängigen Einfluss auf reduzierte

Progranulinspiegel zu haben.

6.7 Langfristige Ziele der Bewegungstherapie - Ausblick

Eine Verbesserung des Lipidstoffwechsels und der zirkulierenden Adipokin-

Serumkonzentrationen ist ein wesentliches Therapieziel in der Behandlung von Patienten mit

Typ 2 Diabetes, um deren Risiko für die Entwicklung kardiovaskulärer Erkrankungen, die die

Haupttodesursache darstellen, zu reduzieren (Krauss 2004). Ob ein regelmäßiges Training

dazu einen Beitrag leisten kann, ist eine wichtige Fragestellung. Eine Erhöhung von HDL-

Cholesterin um 1% bewirkte in der Framingham-Studie eine Senkung der Mortalität von 3%

(Boden et al. 2000). Maron (2000) zeigte in einer weiteren Studie, dass eine Steigerung des

HDL-Cholesterins um 0,026 mmol/l mit einer Risikoreduktion für kardiovaskuläre Mortalität

um 2 - 3 % einhergeht. In unserer Studie könnte nach diesen Vorgaben durch ein

zwölfmonatiges Training das Risiko einer kardiovaskulären Erkrankung um ~7 % bei den

Männern und um ~14 % bei den Frauen reduziert werden. Somit liefert sportliches Training

einen guten Beitrag zur Risikoreduktion (Birjmohun et al. 2005). Erhöhte

Gesamtcholesterinkonzentrationen (>5,2 mmol/l) gehen mit einer erhöhten kardiovaskulären

Mortalität von Typ 2 Diabetikern einher (Adlerberth et al 1998). Speziell in frühen

Erkrankungsstadien stellt die Lebensstilintervention, die eine gesunde Ernährung,

Gewichtsverlust, Raucherentwöhnung und erhöhte körperliche Aktivität einschließt

(Beckman et al. 2002), den ersten Schritt in der Therapie der Dyslipidämie, des

Metabolischen Syndroms sowie des Typ 2 Diabetes dar. In späteren Stadien kann die

Bewegungssteigerung zusätzlich zur medikamentösen Therapie eingesetzt werden, um so

deren Dosis zu vermindern (Halle et al. 2008). Trotz der sehr positiven Veränderungen, die

die vorliegende Studie auf den Lipidmetabolismus bewirkte, sind die Ergebnisse vieler

anderer Studien uneinheitlich und lassen keine Zusammenhänge mit den Eigenschaften der

Probanden oder der Trainingsinterventionen erkennen, sodass man bei Typ 2 Diabetikern

nicht regelhaft mit einer positiven Beeinflussung der Blutfettwerte und somit auch des

kardiovaskulären Risikos durch regelmäßiges Training rechnen kann.

71

Körperliche Aktivität und körperliches Training führen zu einer höheren Lebenserwartung,

die wahrscheinlich auf eine geringere Inzidenz der koronaren Herzkrankheit und einer

Senkung der kardiovaskulären Mortalität zurückzuführen ist. Körperliche Aktivität führt zur

Reduktion der Fettmasse, zu Verbesserungen des Glukose- und Lipidstoffwechsels, zur

Reduktion von Ruheblutdruck und Ruheherzfrequenz, Verbesserung der Endothelfunktion

und des proinflammatorisch-prothrombogenen Status, insbesondere bei hohem

kardiovaskulären Risiko wie bei Patienten mit Typ 2 Diabetes. Aufgrund dieser komplexen

gesundheitsfördernden metabolischen und kardiovaskulären Auswirkungen von erhöhter

körperlicher Aktivität und Fitness spielt körperliches Training eine wichtige Rolle in der

Therapie von Typ 2 Diabetes und kardiovaskulären Erkrankungen. Daneben ist eine

Steigerung der körperlichen Aktivität eine wirksame Maßnahme in der Basistherapie dieser

Erkrankungen, die mit klarer Indikation und in einer individuell angepassten "Dosierung"

angewandt werden sollte.

72

7. Zusammenfassung der Arbeit

Die Erhöhung der körperlichen Aktivität ist neben einer gesunden Ernährungsweise ein

wichtiger Bestandteil in der Basistherapie des Typ 2 Diabetes. Körperliches Training führt zu

einer Reihe metabolischer Veränderungen wie zur Reduktion der Fettmasse, zur

Verbesserung der Glukosehomöostase, des Lipidprofils und zur Normalisierung

zirkulierender Adipokine aus dem Fettgewebe. Zahlreiche Studien haben die Auswirkungen

körperlichen Trainings auf den Lipidstoffwechsel von Patienten mit Typ 2 Diabetes

untersucht. Sowohl kurz- als auch langfristig ist eine positive Beeinflussung der Blutfettwerte

durch körperliches Training möglich. Viele der bisher durchgeführten Studien beziehen sich

entweder auf sehr kurze Interventionszeiträume (wenige Wochen), besitzen nur geringe

Patientenzahlen oder haben einen Trainingsumfang, der nur schwer in den Alltag zu

integrieren ist und langfristig für die Patienten somit nicht umsetzbar bleibt. Außerdem wurde

in den meisten Lebensstilinterventionsstudien der Effekt des körperlichen Trainings nicht

unabhängig von gleichzeitigen Ernährungsinterventionen untersucht.

Ziel dieser Arbeit war es, die Auswirkungen eines zwölfmonatigen, kontrollierten,

praxisnahen, kombinierten Kraft-Ausdauer-Trainingsprogramms auf das Körpergewicht,

Parameter des Lipidstoffwechsels (Gesamt-, LDL-, HDL-Cholesterin- und Triglyzerid-

Serumkonzentrationen) sowie die Serumkonzentrationen der Adipokine Leptin, Adiponectin

und Progranulin bei Patienten mit Typ 2 Diabetes zu untersuchen.

Für die prospektive offene Interventionsstudie wurden initial 710 Patienten mit Typ 2

Diabetes untersucht, von denen 156 die Ein- und Ausschlusskriterien für die Studie erfüllten.

Es wurden die Daten von 120 Patienten (77 Frauen, 43 Männer) analysiert, von denen nach







der Intervention, sowie nach drei, sechs und zwölf Monaten körperlichen Trainings. Folgende

Ergebnisse konnten ermittelt werden:

1. Im Verlauf der Trainingsintervention zeigte sich eine Tendenz zur Reduktion des

BMI, der allerdings nicht statistisch signifikant war.

73

2. Beide Geschlechter zeigten bereitst nach drei Monaten eine signifikante Verbesserung

der Leistungsfähigkeit, die bei Frauen +35 % und bei Männern +40 % nach einem

Jahr der Intervention betrug.

3. Bereits nach drei Monaten des Trainingsprogramms zeigten sich signifikant reduzierte

Gesamt-Cholesterin-Serumkonzentrationen. Beginnend mit sechs Monaten der

Intervention kam es auch zu einer signifikanten Reduktion der LDL-Cholesterin-

Serumkonzentration um - 4,3 + 0,9 %.

4. Die HDL-Cholesterin-Serumkonzentration war ab dem 6. Monat nach

Trainingsbeginn signifikant um bis zu 7% im Vergleich zum Ausgangswert erhöht.

Die stärksten Effekte des körperlichen Trainings waren bei Frauen nachweisbar.

5. Die Triglyzerid-Serumkonzentrationen zeigten nach zwölf Monaten

Trainingsintervention eine signifikante Reduktion im Vergleich zum Ausgangswert.

6. Die Trainingseffekte waren am ausgeprägtesten in der Gruppe von Patienten mit Typ

2 Diabetes, die eine nicht-medikamentöse Diabetestherapie hatten.

7. Im Verlauf der Studie kam es zu tendenziell niedrigeren Leptinwerten bei Männern

und Frauen. Diese Veränderungen waren allerdings nicht statistisch signifikant.

8. Beginnend mit drei Monaten nach Trainingsbeginn bis zum Studienende kam es zu

einem signifikanten Anstieg der Adiponectin-Serumkonzentration. Dieser

Trainingseffekt war geschlechtsabhängig und kann durch eine Verbesserung der

Leistungsfähigkeit unabhängig vorhergesagt werden. Ein reduzierter BMI nach zwölf

Monaten kann zusätzlich die verbesserten Adiponectin-Serumkonzentrationen

unabhängig erklären.

9. Bereits nach drei Monaten Trainingsintervention bis zum Studienende kam es zu

einem signifikanten Abfall der Progranulin-Serumkonzentration. Dieser

Trainingseffekt war geschlechtsunabhängig und scheint wesentlich durch eine

Verbesserung der Leistungsfähigkeit unabhängig zu allen Interventionszeitpunkten

74

bestimmt zu sein. Ein reduzierter BMI nach zwölf Monaten kann zusätzlich die

niedrigeren Progranulin-Serumkonzentrationen erklären.

10. Körperliches Training spielt eine wichtige Rolle bei der Verbesserung der

Lipidstoffwechselstörung von Patienten mit Typ 2 Diabetes und bei der Verbesserung

der gestörten Adipokinsekretion

Zusammengefasst zeigt die Untersuchung, dass ein zwölfmonatiges, moderates und

praxistaugliches Trainingsprogramm signifikant und unabhängig von Verbesserungen des

Körpergewichts die Serumkonzentration der Adipokine Adiponectin und Progranulin sowie

Parameter des Lipidstoffwechsels verbessert. In zukünftigen Programmen sollte eine

Anpassung der Trainingsintensität an die verbesserte individuelle Leistungsfähigkeit erfolgen,

um die ermittelten positiven Trainingseffekte schneller zu erreichen und das Ausmaß der

Verbesserungen zu erhöhen.

75

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9. Anhang

Patienteninformation

Zur Untersuchung des Einflusses von körperlichem Training auf metabolische und

leistungsphysiologische Parameter bei Patienten mit Typ 2 Diabetes

Sehr geehrte Patientin, sehr geehrter Patient, bei Ihnen besteht ein Diabetes mellitus Typ 2. Es ist bekannt, dass bei Diabetikern die Entwicklung einer koronaren Herzerkrankung oder anderer Gefäßerkrankungen (z.B. Schlaganfall) häufig einen rascheren und schwereren Verlauf nimmt. Ob sich dieser Prozess durch die Güte der Blutzuckereinstellung, der Fettstoffwechselparameter sowie durch regelmäßiges körperliches Training beeinflussen lässt, wurde bisher nicht ausreichend untersucht. In dieser Studie, bei der wir um Ihre Mitarbeit bitten, soll herausgefunden werden, ob durch ein intensives regelmäßiges und kontrolliertes körperliches Training über mindestens 12 Monate unter ärztlicher Anleitung eine Verbesserung von Diabetes-assoziierten Parametern erreicht werden kann. Im Folgenden listen wir auf, welche zusätzlichen Untersuchungen bei Ihnen vor, zum Teil während und nach Abschluss eines 12monatigen moderaten körperlichen Trainings durchgeführt würden: • Blutentnahmen:

Bestimmung von Parametern des Kohlenhydrat- und Lipidstoffwechsels sowie wesentliche Faktoren, welche die Entwicklung der Atherosklerose positiv oder negativ beeinflussen können. Die Blutentnahmen erfolgen vor Beginn der Studie, sowie nach 3, 6 und 12 Monaten der Trainingsintervention.

• Euglykämisch-hyperinsulinämische Clampuntersuchungen (fakultativ): Nach einer nächtlichen Fastenperiode erhalten Sie zwei venöse Plastik-Verweilkanülen (jeweils eine pro Arm) für die Dauer der Untersuchung. Aus einer Plastikkanüle erfolgen zu verschiedenen Zeitpunkten Blutentnahmen, wobei die entnommene Gesamtblutmenge 200ml nicht übersteigt. Über die zweite Verweilkanüle erhalten Sie Insulin und Zucker (Glukose). Die Insulindosis bleibt während der gesamten Untersuchung konstant und ist abhängig von Ihrem Körpergewicht. Die Glucosemenge wird Ihrem individuellen Bedarf angepasst, der sich aus den Blutzuckermessungen ergibt. Die Untersuchung wird ca. 2 Stunden dauern. Vor und nach der Untersuchung müssen Sie eine ½ -1 stündige Ruhephase einplanen. Über die Gesamtmenge der Glucose, die Sie während der Untersuchung erhalten haben, wird ermittelt, ob Sie eine Insulinresistenz haben.

• Ergospirometrie: Die Ergospirometrie dient der Messung von Herz-Kreislauf-Parametern (EKG, Herzfrequenz, Blutdruck), Atemvolumina und Atemgasen (Sauerstoffaufnahme und Kohlendioxidabgabe) während einer dosierten Arbeitsbelastung auf dem Ergometer. Sie dient zum einen als kardiopulmonale Funktionsdiagnostik zum anderen als Therapie- und Verlaufskontrolle während des sechsmonatigen Trainings.

100

Informationen zum Datenschutz: Bei wissenschaftlichen Studien werden persönliche Daten und medizinische Befunde über Sie erhoben. Die Weitergabe, Speicherung und Auswertung dieser studienbezogenen Daten erfolgt nach gesetzlichen Bestimmungen ohne Namensnennung: 1. an den Auftraggeber der Studie zur wissenschaftlichen Auswertung

2. an die zuständige Überwachungsbehörde (Landesamt oder Bezirksregierung) oder Bundesbehörde (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Bonn) zur Überprüfung der ordnungsgemäßen Durchführung der Studie:

Anschrift des Auftraggebers: Prof. Dr. Matthias Blüher Universitätsklinikum Leipzig Department für Innere Medizin Liebigstr. 20 04103 Leipzig

3. Außerdem kann ein autorisierter und zur Verschwiegenheit verpflichteter Beauftragter des Auftraggebers, der zuständigen Überwachungsbehörde oder der zuständigen Bundesoberbehörde in die beim Prüfarzt vorhandenen personenbezogenen Daten Einsicht nehmen soweit dies für die Überprüfung der Studie notwendig ist.

Die in der Studie erhobenen Daten werden verschlüsselt und gemäß den Bestimmungen des Datenschutzes ausgewertet. Die Teilnahme an der Studie ist selbstverständlich freiwillig. Aus einer Ablehnung werden Ihnen keine Nachteile entstehen. Der Rücktritt von Ihrer Einwilligung kann zu jedem Zeitpunkt erfolgen. Weitere Fragen beantworten wir Ihnen jederzeit gerne. Vielen Dank für Ihre Teilnahme! Schriftliches Einverständnis Hiermit erkläre ich, dass ich über den Zweck, die Durchführung, Nutzen und Risiken der Teilnahme an der oben genannten Studie mündlich und schriftlich informiert worden bin. Hiermit erkläre ich mich mit der Teilnahme an dem 1-jährigen Trainingsprogramm sowie der Entnahme von Blut- und Muskelbiopsieproben im Rahmen der Studie einverstanden. _________________ ______________________ Ort, Datum Patientenunterschrift _________________ ______________________ Ort, Datum Unterschrift des Arztes

101

Eigenständigkeitserklärung

Hiermit erkläre ich, dass ich die vorliegende Arbeit selbständig und ohne unzulässige Hilfe

oder Benutzung anderer als der angegebenen Hilfsmittel angefertigt habe. Ich versichere, dass

Dritte von mir weder unmittelbar noch mittelbar geldwerte Leistungen für Arbeiten erhalten

haben, die im Zusammenhang mit der vorliegenden Dissertation stehen, und dass die

vorgelegte Arbeit weder im Inland noch im Ausland in gleicher oder ähnlicher Form einer

anderen Prüfungsbehörde zum Zweck der Promotion oder eines anderen Prüfungsverfahrens

vorgelegt wurde. Alles aus anderen Quellen und von anderen Personen übernommene

Material, das in der arbeit verwendet wurde oder auf das direkt Bezug genommen wird, wurde

als solches kenntlich gemacht. Insbesondere wurden alle Personen genannt, die direkt an der

Entstehung der vorliegenden Arbeit beteiligt waren.

Leipzig, den 30.09.2010 Wiebke Schaarschmidt

102

Danksagung

Mein herzlichster Dank gilt Herrn Prof. Dr. med. Matthias Blüher für die Überlassung des

interessanten Themas, das entgegengebrachte Vertrauen und seine erwiesene Unterstützung

während der Erstellung dieser Arbeit. Ein großer Dank richtet sich außerdem an Frau Dr.

med. Anke Tönjes und Frau Dr. Nora Klöting für die kontinuierliche kritische Beratung in

allen Phasen der Entstehung dieser Dissertation sowie die Mithilfe bei der statistischen

Auswertung.

Des Weiteren möchte ich den Mitarbeitern der Endokrinologischen Ambulanz und denen der

niedergelassenen Praxen für die Rekrutierung der Studienteilnehmer sowie den Mitarbeitern

der Sportmedizinischen Ambulanz für die Durchführung des Trainingsprogramms und die

ausführliche Dokumentation danken.

Mein besonderer Dank gilt meinen Eltern, Klaus und Martina Schaarschmidt, für die

bedingungslose Unterstützung auf meinem gesamten Lebensweg und nicht zuletzt meinem

Partner, Matthias Raschpichler, für seine kontinuierliche Motivation und Unterstützung, die

maßgeblich zur Fertigstellung dieser Arbeit beigetragen haben.

Documents

Auswirkungen eines zwölfmonatigen kontrollierten ... · hsCrP hochsensitiv gemessenes C-reaktives Protein ELISA Enzyme-linked Immunsorbent Assay HbA 1c Hämoglobin A 1c HDL-Cholesterin