Autoren: Dr. med. Lara Chilver-Stainer, Bern Supervision: Prof. Dr. med. Matthias Sturzenegger, Bern Letzte Aktualisierung: 11. Juli 2012 ADDITIONAL SLIDE

Autoren: Dr. med. Lara Chilver-Stainer, BernSupervision: Prof. Dr. med. Matthias Sturzenegger, Bern

Letzte Aktualisierung: 11. Juli 2012

ADDITIONAL SLIDE KIT

Zur Verfügung gestellt durch:*CSL Behring AG

* Dieses Additional Slide Kit wurde von einem unabhängigen Team von Neurologen erstellt und dient ausschliesslich Informationszwecken.

NEUROMUSKULÄRE ÜBERTRAGUNGSSTÖRUNGEN

Vorwort

Noch ist eine Vielzahl von Aspekten in der Funktion der motorischen Endplatte, dem Ort wo die elektrischen Nervenimpulse in mechanische muskuläre Antwort umgewandelt werden, ungeklärt. Dennoch hat die Forschung insbesondere im Bereich der Neurophysiologie, Molekulargenetik und und Immunologie der letzten wenigen Jahre zu einer dramatischen Verbesserung der diagnostischen und, glücklicherweise auch der therapeutischen Möglichkeiten dieser mittlerweile klar definierten Krankheiten geführt. Das Flaggschiff der neuromuskulären Übertragungsstörungen, die Myasthenia gravis, gilt mittlerweile als die am besten definierte und erforschte Autoimmunkrankheit des Menschen überhaupt. Dennoch dauert es im Mittel mehr als 2 Jahre bis die korrekte Diagnose gestellt wird und die effiziente Behandlung eingeleitet werden kann. Dies liegt im wesentlichen an der sehr facettenreichen klinischen Symptomatik, hinter der sich die Myasthenie verstecken kann. Daran denken ist die halbe Miete. Aber wann? Drei Kernsymptome sollten stets erinnert bleiben: rein motorische Symptome; Fluktuation im tageszeitlichen und auch im Langzeitverlauf; belastungsabhängige Symptomintensivierung. Die therapeutischen Optionen nehmen laufend zu und beschränken sich nicht mehr auf die Kortikosteroide - auch wenn diese in vielen Fällen immer noch unverzichtbar sind. Oft muss eine lebenslange Immunsuppression erfolgen, deren Gestaltung vom Arzt viel Fingerspitzengefühl, aber auch Detailkenntnisse verlangt.

Prof. Dr. med. Matthias Sturzenegger, Inselspital Bern

NEUROMUSKULÄRE ÜBERTRAGUNGSSTÖRUNGEN 2


Inhalt

1. Definition Seite 06

2. Klassifikation 08

3. Pathophysiologie 11

4. Myasthenia gravis : Epidemiologie, Klassifikation, Pathophysiologie 15

5. Myasthenie: Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen20

6. Myasthenie: Diagnose und Differentialdiagnose 35

7. Myasthenie: Therapie 38

8. Myasthenie: Prognose 48

9. Neuromuskuläre Übertragungsstörungen - Seltene Formen 50

10. Referenzen 67

Gebrauchshinweise

4

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Inhalt










10. Referenzen 67

Neuromuskuläre Übertragungsstörungen

Die neuromuskuläre Übertragungsstelle (motorische Endplatte) ist eine sehr komplex aufgebaute Synapse, welche eine hocheffiziente Transmission von Signalen zwischen Nerv und Muskel erlaubt (Nervenaktionspotential Muskelkontraktion).

Neuromuskuläre Übertragungsstörungen sind Erkrankungen, die über verschiedene Mechanismen die Informationsübertragung vom Nerven auf den Muskel beeinträchtigen.

Das Fehlen einer Blut-Nervenschranke in diesem Bereich macht die neuromuskuläre Endplatte für autoimmune und toxische Attacken anfällig.


1. Definition

[angelehnt an Farrugia, 2010]

Die neuromuskuläre Übertragungsstelle


Inhalt










10. Referenzen 67

Neuromuskuläre Übertragungsstörungen (Beispiele)

Präsynaptische Störung

• Lambert Eaton Myasthenes Syndrom, (LEMS)

• Kongenitale Myasthenie

• Botulismus

• Schlangengifte

Synaptische Störung

• Organophosphate (irreversible Cholinesteraseinhibitoren)

• Mutationen der Acetylcholinesterase

Postsynaptische Störung

• Myasthenia gravis

• (rein) okuläre Myasthenie

• generalisierte Myasthenie leichter/mittlerer/schwerer Ausprägung

• „paraneoplastische“ Myasthenie beim Vorhandensein eines Thymoms

• Kongenitale Myasthenie

• Muskelrelaxantien


2. Klassifikation

Neuromuskuläre Übertragungsstörungen (Beispiele)


2. Klassifikation

Autoantikörper gegen den postsynaptischen Acetylcholin-Rezeptor (AchR)

Autoantikörper gegen den präsynaptischen spannungsabhängigen Calcium-Kanal(VGCC=Voltage Gated Calcium Channel)

Lambert-Eaton SyndromMyasthenia gravis


Inhalt










10. Referenzen 67

Physiologische Grundlagen der neuromuskulären Impulsübertragung

1. Nervenaktionspotential

Aktivierung spannungsabhängiger Ca-Kanäle

Erhöhung der präsynaptischen Ca-Konzentration

Freisetzung von Acetylcholin (Ach)-Quanten

2. Interaktion Ach - AchR an der postsynaptischen Membran

3. Lokale Depolarisation = Miniaturendplattenpotential

(MEPP) – wird nicht fortgeleitet

4. Fortgeleitete Erregung (Muskelfasermembran-Aktionspotential): zeitliche Synchronisation der MEPP, bei Willkürinnervation, oder Imitation (elektrisch evozierte Depolarisation)

5. Ach-Esterase, Dissoziation, spannungsabhängige Ca-Kanäle schliessen


3. Pathophysiologie

[colorado.edu]

Die neuromuskuläre Übertragungsstelle

Pathophysiologie Neuromuskuläre Übertragungsstörungen, Beispiele


3. Pathophysiologie

Präsynaptische Störung

Lambert-Eaton Myasthenes Syndrom (LEMS)

Antikörper gegen präsynaptische spannungsabhängige Ca-Kanäle (VGCC)

Kongenitale Myasthenie

z.B. kleinere Acetylcholinvesikel, reduzierte Freisetzung von Ach-Quanten

Botulismus, Botulinumtoxin

Hemmung der Acetylcholinausschüttung

Schlangengifte z.B. Hemmung der Acetylcholinfreisetzung

Pathophysiologie Neuromuskuläre Übertragungsstörungen, Beispiele


3. Pathophysiologie

Postsynaptische Störung

Myasthenia gravisAntikörper (AK) gegen den Ach-Rezeptor, Anti-MuSK-AK, weitere (unbekannte) AK ?

Kongenitale Myasthenie

u.a. Ach-Rezeptormangel, Veränderung der kinetischen Eigenschaften des AChR-Ionenkanals

Muskelrelaxantien z.B. Curare: Blockade des Ach-Rezeptors

Schlangengifte z.B. Bungarusarten (Giftnattern): Blockade des AchRezeptors

Synaptische Störung

Organophosphate irreversible Cholinesteraseinhibitoren


Inhalt










10. Referenzen 67

Epidemiologie Myasthenia gravis

Anti-Ach-Rez. pos. Myasthenia gravis

•Prävalenz: 20/100‘000 (bis 50/100`000), 15-25% davon rein okuläre Myasthenia gravis

•Inzidenz: 1.7-10.4/Mio., abhängig von Lokalisation/Breitengrad

•Häufigkeitsverteilung zweigipflig :

• 20-30 Jahre: Männer : Frauen = 1:3

• 60-70 Jahre: Männer : Frauen = 3:2

• Beginn im Kindesalter <10-15%

MuSK-AK-positive MG (MuSK = postsynapt. muskelspezifische Rezeptor-Tyrosinkinase)

•Prävalenz höher in Nähe des Äquators, Prävalenz ca. 5% der Myasthenia gravis = 1/100`000

•Symptombeginn meist Mitte 30, vorwiegend Frauen

Seronegative MG

•Prävalenz bis zu 5% d. MG = 1/100`000


4. Myasthenia gravis: Epidemiologie, Klassifikation, Pathophysiologie

[Matthew 2009, DGN 2008]

[Jeffrey 2010]

[Jeffrey 2010; Zohar 2011]

Immunpathogenese der Myasthenia gravis

Erfüllt alle Kriterien einer autoimmunen Erkrankung

•AK-Nachweis am Ort der vermuteten Pathologie, AK-Transfer im Tiermodell, Immunisierung mit Target-AG, Entfernung der AK (Plasmapherese) wirkt

Verlust funktionaler Acetylcholinrezeptoren

•Komplementvermittelte Destruktion der Muskelendplatte mit Verlust spannungsabhängiger Na-Kanäle

•Beschleunigter Abbau von AchR (AchR-Cross-linking durch bivalente AchR-AK Internalisierung und Degradation der AchR)

•Direkte Rezeptor-Blockade (selten)

Thymus

Initierung der Autoimmunpathogenese

• Myoide Zellen AchR, Störung der Toleranzinduktion

•50-70% lymphofollikuläre Hyperplasie (Thymitis)

•In 10-15% Thymom (paraneoplast. Syndrom), fast immer pos. AchR-Ak und andere Auto-AK (anti-Titin, anti-quergestreifte Muskulatur)



[Matthew 2008; Bufler 2007]

Immunpathogenese der Myasthenia gravis

Anti-Ach-Rezeptor AK

•In ca. 70 % der generalisierten und ca. 50 % der okulären MG Patienten nachweisbar

Anti-MuSK-AK

•In ca. 40-60% der Anti-AchR-AK negativen Patienten nachweisbar

•Postsynaptische muskelspezifische Rezeptor-Tyrosinkinase Agrin-abhängiges Protein, das eine wichtige Rolle im Clustering von Ach-Rezeptoren spielt

•Rolle des Thymus in der Pathogenese noch unklar, meist normaler Thymus oder minimale follikuläre Hyperplasie, selten Thymom

Seronegative MG

•In ca. 40-60% der Anti-Ach-Rez-AK neg. Patienten keine AK nachweisbar

•heisst nicht, dass keine AK vorhanden, sondern

• Antigen (Ag) (noch) nicht bekannt

• „Low affinity“ AchR-AK

• Nur geringe AK-Menge oder alle am Ag gebunden



[Jeffrey 2010; Matthew 2009]

[Zohar 2011; Matthew 2009]

Immunologische Einteilung Myasthenia gravis



[Matthew, 2009]


Inhalt





5. Myasthenie: Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen 20





10. Referenzen 67

Klinik : Myasthenia Gravis, Anti-Acetylcholinrezeptor pos.

Leitsymptom

Belastungsabhängige, schmerzlose, abnorme Ermüdbarkeit der Muskulatur mit spontanen Remissionen und krisenhaften Verschlechterungen sämtliche quer gestreiften Muskelgruppen können betroffen sein.

Häufige Erstsymptome

•85% okuläre Symptome (Doppelbilder, Ptosis)

•15% bulbäre Symptome (Schluck-, Kauschwäche, näselnde Sprache)

•14-27% Extremitätenschwäche, proximal > distal

Verschlechterung oder Auslösung myasthener Symptome durch

•Infektionserkrankungen

•Metabolische Erkrankungen (Schilddrüse)

•Traumata, Operationen

•Nach Narkose und Einnahme bestimmter Medikamente (u.a. Aminoglykoside, Muskelrelaxantien)(siehe „Verschiedenes“, Folie 69)


5. Myasthenie, Klinik: Anamnese und Befunde, Zusatzuntersuchungen


Schweregradeinteilung

z.B. Klassifikation nach Ossermann oder nach der Myasthenia Gravis Foundation of America: Clinical Classification of Myasthenia Gravis

Verlaufsbeurteilung

z.B. Myasthenie Score nach Besinger und Toyka

klinische Untersuchung muss Ermüdbarkeit der Muskulatur erfassen!

Assoziierte Erkrankungen

Koinzidenz mit verschiedenen Autoimmunerkrankungen (Thyreoiditis, Hypo-, Hyperthyreose); Perniziöse Anämie; Kollagenosen/ Sarkoidose)




Wichtige klinische Manifestationsformen: Okuläre Myasthenia gravis

Schwäche der äußeren Augenmuskeln einschließlich des M. levator palpebrae (Ptose

und Doppelbilder)

•Doppelbilder: können transient sein, im Tagesverlauf fluktuieren, folgen keinem neurogenen Muster Konjugierte Blickparesen sprechen gegen eine Myasthenie

• Doppelbild-Belastungstest (Seitblick über mindestens 1 Minute)

•Ptose: Simpsontest: anhaltender Blick nach oben über eine Minute: latente Störungen nachweisbar, bestehende Symptome verstärken sich, nach Erholung mit Lidschluss -> Remission [Toyka 2006]

•Cogan-Zeichen: unmittelbar nach kurzem Abwärts- und anschließendem Aufwärtsblick auftretende transiente Lidzuckung (überschiessende Lidhebung) „lid twitch“

•„ice pack Test“: ice pack während 2-5 min auf Augen legen Verbesserung der Ptose

•Nur bei 10-20% der Patienten bleibt die Schwäche im weiteren Verlauf auf die Augenmuskeln beschränkt; nach ca. 2 Jahre rein okulärer Symptomatik tritt kaum mehr eine Generalisierung ein.




Generalisierte Myasthenia gravis

•Jegliche Mitbeteiligung von Gesichts-, Schlund-, Hals/Nacken- und Skelettmuskulatur, unabhängig von Verteilung und relativer Ausprägung Belastungstests, Score

•Stammnahe Schultergürtelmuskulatur und Halsmuskulatur besonders betroffen

•Bulbäre Symptome: Verwaschene, klossige Sprache, aphone Stimme, Dysphagie

Belastungstests

•Respiratorische Symptome Vitalkapazitätsmessung (Handspirometer)

• Patienten mit einer Beteiligung der Schlund- und Atemmuskulatur sind stärker gefährdet, eine kritische Verschlechterung im Sinn einer myasthenen Krise zu erleiden.

•Im Langzeitverlauf kann eine Atrophie der betroffenen Muskulatur eintreten.



Myasthenie-Score, modifiziert nach Besinger und Toyka



Der Score eignet sich zur Verlaufskontrolle. Er errechnet sich aus der Summe der Punkte, dividiert durch die Zahl der Tests (Siehe Notizen).

Test-Items Keine = 0 Leicht = 1 Mittel = 2 Schwer = 3Muskel-schwäche Punktezahl

Armhalteversuch (90°, stehend/sitzend, dominanter Arm)

> 180 s 61-180 s 11-60 s 0-10 s

Beinhalteversuch (45°, Rückenlage)

> 45 s 31-45 s 6-30 s 0-5 s

Kopfhalteversuch (45°, liegend)

> 90 s 31-90 s 6-30 s 0-5s

Vitalkapazität (L) Frauen/Männer

> 3.0 L > 4.0 L

> 2.0-3.0 L > 2.5-4.0 L

> 1.2-2.0 L > 1.5-2.5 L

< 1.2 L < 1.5 L

Kauen/Schlucken NormalLeichte Störungen bei festen Speisen

Nur Flüssig-keiten, z.T. Regurgitation

Magensonde

Gesichtsmuskulatur (Lidschluss)

Normal kräftiger Lidschluss

Leichte Schwäche beim vollständigen Lidschluss

Unvollständiger Lidschluss

Kein mimischer Ausdruck

Doppelbilder (Blick zur Seite)

> 60 s 11-60 s 1-10 s Spontan

Ptose (Blick nach oben)

> 60 s 11-60 s 1-10 sSpontane Ptose

24

[Toyka 2007]

Klinik

Besonderheiten je nach AK

MuSK-AK-positiv

•Schwere facio-pharyngeale Schwäche, oft mit Atrophie der betroffenen Muskeln, gelegentlich isolierte Nackenextensoren- oder respiratorische Muskelschwäche, selten Beteiligung der okulären Muskeln, Extremitätenschwäche meist mild

•46% im Verlauf myasthene Krise

•CAVE: 70 % schlechtes Ansprechen auf Ach-Esterasehemmer oder sogar Verschlechterung

Seronegative MG, bis zu 5%

•Polymorphe Klinik

•7.3% im Verlauf myasthene Krise



[Jeffrey, 2010]

Myasthene Krise/1

Definition

•Krisenhafte Verschlechterung einer generalisierten MG mit vitaler Gefährdung durch Ateminsuffizienz und/oder Aspirationsgefahr wegen einer manifesten Schluckstörung, oft mit Speichelsee im Mund

•Die myasthene Krise trifft meist Patienten mit bereits diagnostizierter, aber ungenügend behandelter generalisierter MG, selten ist sie Erstmanifestation einer MG.

•Tritt bei 20% der Myastheniepatienten im Verlauf der Erkrankung auf, meist im ersten Jahr.

Häufige Ursachen

•Nicht ausreichend wirksame Immunsuppression

•Infektionen

•Perioperativer Stress

•Ärztliche Therapiefehler bei der Immunsuppression (z.B. zu hohe initiale Cortisondosis) oder Verabreichung myasthenieverstärkender Medikamente (s. „Verschiedenes“, Folie 69) bei instabilen MG-Patienten bzw. ungenügende Therapiecompliance der Patienten.



[Müllges 2010; Matthew 2009]

Myasthene Krise/2

Vorboten und Warnzeichen einer myasthenen Krise

Kurzfristig (Tage, Stunden)

•Progrediente Dysarthrie, Hypophonie

•Verschlucken, häufiges Hüsteln, Speichelsee im Mund

•Dyspnoe, Kurzatmigkeit, Orthopnoe, Schaukelatmung, Stakkatosprechen

•paO2 <70 mmHg, SaO2 <85−90%

Mittelfristig (Wochen, Tage)

•Rasch fluktuierende Symptome

•Stetige Steigerung der Gesamtdosis von Cholinesterasehemmern, auch häufiger Dosiswechsel

•Körperlicher Leistungsabfall über Tage bis Wochen, Gewichtsverlust infolge Schluckschwäche mit verminderter Nahrungsaufnahme – Kopfhalteschwäche (v.a. Nackenstrecker bedeutsam)




Myasthene Krise/3

Differentialdiagnosen

Cholinerge Krise

• Durch Überangebot von Acetylcholin

akute Muskelschwäche mit zusätzlich muskarinergen (Miosis, Bradykardie, gerötete und

warme Haut, Bronchorrhoe, Diarrhoe, Emesis, Salivation, Lacrimation) und cholinergen

(Paresen, Faszikulationen, Muskelkrämpfe) Nebenwirkungen

DD im Zweifelsfall mit Tensilon-Test

Beachte: Plasmapherese hilft in beiden Krisensituationen




Diagnostische Tests bei Myasthenia gravis, Übersicht



[Benatar 2006; Toyka 2007; DGN 2008, AAEM 2001, Zinman 2006]* Sensitivität der repetitiven Stimulation bei (okulärer) Myasthenia gravis niedrig !

Andere Untersuchungen

•Hochauflösendes Thorax-CT oder –MRT

Bei allen Patienten nach Diagnosestellung um Ausschluss eines Thymoms (10-15% bei generalisierter MG)

(ggf. Mediastinoskopie + Probeentnahme, Szintigraphie, SPECT, FDG-PET oder PET-CT bei unklarem Mediastinaltumor oder Frage nach Thymomrezidiv)

•Schädel-MRT: bei rein okulären oder okulopharyngealen Symptomen zum Ausschluss einer Raumforderung/Läsion intrakraniell bzw. im Hirnstamm

•Weitere Labordiagnostik (assoziierte Autoimmunerkrankung?)

Im Einzelfall, aus differentialdiagnostischen Gründen, erforderlich

•Liquor-Untersuchung: Ausschluss entzündlicher ZNS-Erkrankung

•Lungenfunktionstestung

•EMG zur Differenzialdiagnose gegen andere Diagnosen (LEMS)

•Muskelbiopsie: bei Frage nach einer Myopathie oder einer Mitochondriopathie

•Molekulargenetische Diagnostik bei Verdacht auf ein kongenitales myasthenes Syndrom



[Benatar 2006; Toyka 2007; DGN 2008]

Zusatzuntersuchungen

Zusatzuntersuchungen

Elektrophysiologie: repetitive Nervenstimulation (niederfrequent, 3-5 Hz)

Praktische Bedeutung

Bei prä-/postsynaptischer Störungen: von Reiz zu Reiz in zunehmender Zahl von Muskelfasern kein überschwelliges Endplattenpotential (Abb. A) mehr generiert motorisches Summenpotential nimmt fortlaufend ab

•Pathologisch: > 12-15 % Amplituden-, > 10% Flächendekrement des Potentials (Abb. B)

•Stopp der Cholinesterasehemmer 12 h vor Test

Geeignete Nerven (Stimulationsort) - Muskel

(Ableitung) -Kombinationen

• N. facialis M. orbicularis oculi, M. nasalis

• N. accessorius M. trapezius

• N. ulnaris M. abductor digiti minimi

• (N. axillaris M. deltoideus)



[Matthew 2009]

Zusatzuntersuchungen/1

Edrophonium Test (kurz wirksamer Acetylcholinesterasehemmer, PHWZ = 2 Min.)

•Nur sinnvoll bei objektivierbaren bzw. messbaren Symptomen oder pathologischem Dekrement in der repetitiven Nervenstimulation.

•Beatmungsbeutel und Atropinsulfat (aufgezogen !) müssen griffbereit sein. Test immer mit zwei Personen (Pflegefachfrau/Student + Arzt) durchführen

•Beim erwachsenen Patienten werden zunächst 1-2 mg i.v. verabreicht unter Herzfrequenz- und Atmungskontrolle (CAVE: sehr unterschiedliche individuelle Empfindlichkeit auf AchE-Hemmer, die im voraus nicht bekannt ist. Gegebenenfalls 10 mg mit 9 ml NACL verdünnen oder „Insulinspritze“ verwenden)

•Nach einer Minute werden bei ausbleibender Wirkung und Fehlen von Nebenwirkungen weitere 8 mg unter Bereithaltung von Atropinsulfat (0.5-1 mg iv) zur Antagonisierung von möglichen muskarinergen Nebenwirkungen (Asthmaanfall, Bradykardie) verabreicht.

•Die Wirkung hält bis zu 3-5 min an. Bei Risikopatienten zunächst Testung mit Pyridostigmin oral.



[Matthew, 2009]

Zusatzuntersuchungen/2

• Kontraindikationen Edrophoniumtest : symptomatische bradykarde Herzrhythmusstörungen, Asthma bronchiale, ausgeprägte Hypotonie, laufende Therapie mit atrioventrikulär blockierenden Medikamenten (u.a. Betarezeptorblocker). Patienten mit Neigung zu Orthostase und Bradykardie bereits vor dem Test Atropin i.v. verabreichen (genaue Anleitung DGN 2008, Schumm 2011).



[Matthew, 2009]


Inhalt










10. Referenzen 67

Differentialdiagnose Myasthenia gravis (Auswahl)/1


6. Myasthenie: Diagnose und Differentialdiagnose

Diagnose Differenzierende Merkmale Kommentar

Lambert-Eaton Myasthenes Syndrom

Relative Aussparung der Augenmuskeln, Hyporeflexie, trockener Mund

VGCC, niedrigamplitudiges Muskelsummenpotential (MSAP), Inkrement bei repetitiver Stimulation

Kongenitale Myasthenie Syndrome

Beginn in der Kindheit, kein Ansprechen auf Immunmodulation

Repetitive Stimulation

Motoneuron-erkrankung

Kortikospinale oder kortikobulbäre Merkmale, Krämpfe, Faszikulationen

Neurographie, Nadelmyographie, motorisch evozierte Potentiale

Botulismus Rasch absteigende Paresen, Pupillen mitbeteiligt, autonome Beteiligung

Niedrigamplitudiges MSAP

Mitochondriopathien Allmählicher Beginn, keine Fluktuationen, oft keine Doppelbilder trotz Ophthalmoplegie

Muskelbiopsie

[adaptiert nach Matthew 2009]

Differentialdiagnose Myasthenia gravis (Auswahl)/2


6. Myasthenie: Diagnose und Differentialdiagnose

Diagnose Differenzierende Merkmale Kommentar

Polymyositis, Dermatomyositis

Erhöhte CK, Schmerz, Schwellung, keine Fluktuationen

Nadelmyographie, Muskelbiopsie

GBS und Varianten Keine Fluktuation, sensible Symptome, Areflexie, akuter Beginn

Neurographie, Liquor

Endokrine Ophthalmopathie (Schilddrüse)

Proptosis MRI: verdickte extraokuläre Muskeln, Schilddrüsenantikörper

ZNS-Erkrankungen mit Hirnnervenbeteiligung

Plötzlicher Beginn, Bewusstseinsstörung, Koordination und Sensibilität ev. betroffen, Pareseverteilung gemäss einzelnem Nerv

MRI Schädel & Rückenmark, Liquor, Visuell evozierte Potentiale

[adaptiert nach Matthew 2009]


Inhalt










10. Referenzen 67

Therapie der Myasthenia Gravis

Prinzipien der Myastheniebehandlung

1. Verbesserung der neuromuskulären Übertragung durch Acetylcholinesterasehemmer

rein symptomatische Massnahme ohne Einfluss auf Verlauf

2. Immunsuppressive Therapie

greift am entzündlichen Mechanismus an, verlaufsbeeinflussend

3. Interventionelle Therapiemassnahmen zur Behandlung akuter Verschlechterungen (Plasmapherese, Immunadsorption, iv-Immunglobuline)

4. Thymektomie

Allgemeine Massnahmen

•Notfallausweis abgeben

•Auslösende/myasthenieverstärkende Situationen oder Medikamente vermeiden

•Bei Atem- und oder Schluckproblemen rechtzeitige Intubation


7. Myasthenie: Therapie

Therapieoptionen – evidence based

• Ach-Esterase-Inhibitoren Evidenz Klasse 1

• Corticosteroide Evidenz Klasse 1

• Immunsuppressiva

• Azathioprin Evidenz Klasse 1

• Cyclosporin Evidenz Klasse 1

• Mycophenolat mofetil 2 negative Studien !

• Methotrexat off label, Fallstudien

• Cyclophosphamid off label, Fallstudien

• Tacrolimus off label wenig Exp.

• Rituximab off label wenig Exp.

• Immunmodulatoren

• Plasmapherese

• iv Immunoglobuline

• Thymektomie

• Kombinationen



Studiendaten (RCT‘s) sind spärlich !

Stufenschema der medikamentösen Behandlung der Myasthenia gravis/1

1. Ach-Esterase-Hemmer (Basis-Dauertherapie)

Alleine selten genügend ( z.B. bei sehr milden Formen, rein okulär)

Pyridostigmin oral: Wirkeintritt nach 15-45 Min, Maximale Wirkung nach 2-4h, (max.600mg/d), langsame Eindosierung wegen nikotinergen und muskarinergen Nebenwirkungen, Einnahmeintervall 3-5 h

• Okuläre Myasthenie: Pyridostigmin 3-4x/d 20-30 mg (Beginn z.B. mit 3x10mg, Steigerung um 10mg pro Dosis pro Tag je nach Verträglichkeit; ev. bis 180mg/d),

• General. Myasthenie: Pyridostigmin 4-6x/d 30-60 mg (Beginn z.B. mit 4x30 mg), ev. bis 300-500mg, 90–180 mg retard zur Nacht bei deutlichen morgendlichen Symptomen

• CAVE: anti-MUSK positive Patienten: oft hypersensitiv auf AchE-Hemmer.



[Henze 2010; DGN 2008; Sieb 2009]


2. Glukokortikosteroide (keine RCT‘s !)

Wirkeintritt nach Tagen bis Wochen, initiale Verschlechterung möglich! Stationäre Einleitung bei oropharyngealer Schwäche. Es gibt unterschiedliche Eindosierungsschemata: Prednisolon z.B. Beginn mit 10-20 mg/d mit Steigerung (sobald Pyridostigmin eindosiert) um 5 mg alle 7 Tage im ambulanten Setting oder alle 3 Tage im stationären Setting bis 1mg/kg KG.

•Okuläre Myasthenie: ev. nur 10-25 mg/d nötig. Dosis 2-3 Mt. beibehalten, dann reduzieren je nach Klinik

•General. Myasthenie: Zieldosis je nach Ansprechen, evtl. bis 80 mg/d, bei Einsetzen der Azathioprinwirkung nach 6-9 Monaten Steroidmedikation sukzessive abdosieren.



[Henze 2010; DGN 2008; Sieb 2009]


3. Immunsuppressive Langzeit-Therapie

Azathioprin, (keine RCT‘s !)

Wirkeintritt nach 6-9 Monaten, Testdosis 50 mg über einige Tage (Unverträglichkeit durch angeborenen Thiopurinmethyltransferasemangel), dann 1.5-3mg/kg in 2-3 Dosen, (regelmässige Kontrollen Blutbild, Leberwerte ggf. Dosisreduktion oder Therapieende, siehe Kompendium, Interaktion mit Allopurinol!), bei stabilem Verlauf Dosisreduktion auf 1 mg/kg möglich

•Okuläre Myasthenie: selten Azathioprin indiziert

•General. Myasthenie: Bei stabiler Situation über 2-3 Jahre ev. langsame Abdosierung in 25 mg-Schritten über 12-18 Mt. Bei vielen Myastheniepatienten lebenslange Immunsuppression notwendig.

Alternative Immunsuppressiva: bei unbefriedigender Stabilisierung unter Steroiden und Azathioprin oder Unverträglichkeit zu prüfen:

Cyclosporin A, (2 RCT‘s)

Mycophenolat mofetil, (2 negative, schlechte, Studien)

Methotrexat, Cyclophosphamid, Tacrolimus, Rituximab, Einzelfällen vorbehalten



[Henze 2010; DGN 2008; Sieb 2009]

Therapie Myasthenia gravis : Thymektomie/1

Thymektomie

Thymom = Malignom, bei 10-20% der Myastheniepatienten ( paraneoplastische Myasthenia gravis):

•Unabhängig von Myasthenietyp: Operationsindikation (alternativ bei älteren multimorbiden Patienten palliative Bestrahlung)

•Je nach Stadium (l-lV) nach interdisziplinärem Konzept, zudem Bestrahlung und/oder adjuvante Chemotherapie



[DGN 2008, Skeie et al. EFNS 2010]

Therapie Myasthenia gravis : Thymektomie/2

Ohne Thymom:

•Es existieren keine randomisierten kontrollierten Studien (aktuell multinationales Thymektomie-Trial am laufen: Thymectomy Trial in Non-Thymomatous Myasthenia Gravis Patients Receiving Prednisone Therapy)

•Beginn einer postoperativen Verbesserung nach Monaten-Jahren

•AchR-AK positive Patienten mit einer generalisierten Myasthenie, Alter zwischen 15-50 Jahren profitieren am meisten (wenn innerhalb von 1-2 Jahren durchgeführt) – Altersgrenzen willkürlich

•Mild betroffene profitierten nicht im vgl. zu stark betroffenen.

•Bei kürzlich erkrankten Patienten mit rein okulärer Symptomatik ist die Thymektomie bei Entwicklung klinisch erkennbarer Generalisierung angezeigt (bei hohen AK-Titern und unzureichender medikamentöser Therapie ev. früher).

•Anti-MUSK-AK pos. Myasthenia gravis aktuell keine Thymektomie empfohlen

•Allgemein:

• Elektive Operation erst bei stabilen klinischen Verhältnissen

• Ziel: maximale Thymektomie, neu auch computerassistiert endoskopisch

• Verläufe unabhängig von chirurgischer Technik wahrscheinlich gleich. [Meyer et al., 2009]



Therapie myasthene Krise/1

Drohende Krise

Bedarf intensivmedizinischer Überwachung und Therapie.

Umstellung Pyridostigmin/Neostigmin auf iv Verabreichung (gesicherte Resorbtion), am besten via Perfusor.

Pyridostigmin: 0.5-1 mg iv = 30 mg po., 1-3 mg iv als Bolus, dann 0.2-0.8mg/h, max. 12-24mg/24h

Prostigmin: 1mg iv = 30mg po., Bolus 1 mg iv, dann 4-8mg/24h.

Ev. Atropin (0.25-0.5 mg in 3-6 Gaben pro Tag) bei starken cholinergen Nebenwirkungen. Sekretolytika und Flüssigkeit bei starker Verschleimung

Ev. Methylprednisolon 60mg/d mit Steigerung um 20mg/d bis zur klinischen Besserung bis maximal 100mg/d, anschliessend stufenweise Reduktion auf erforderliche Erhaltungsdosis – ev. Kombination mit Plasmapherese, um Auftreten einer möglichen glukokortikoidbedingten Verschlechterung (nach 3-4 Tagen, Effekt oft erst nach 2-3 Wochen) zu vermeiden [Köhler 2007].



[Müllges 2010; Köhler 2007; DGN 2008]

Therapie myasthene Krise/2

Unkomplizierte Krise

Sofort Plasmapherese oder alternativ Immunadsorption (evtl. im Wechsel), zunächst 4-6 mal, jeden 2. Tag

Sofort Glukokortikoide, z.B. 5 Tage je 250–500 mg Methylprednisolon iv, dann 100 mg/d oral bis zur stabilen Besserung, später weitere langsame Dosisreduktion (plus so bald wie möglich Azathioprin).

Alternativ zur Plasmapherese: intravenöse Immunglobuline (0.4 g/kgKG an 5 aufeinanderfolgenden Tagen): Vorteil: rasch verfügbar, technisch nicht aufwendig



[Müllges 2010; Köhler 2007; DGN 2008]


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10. Referenzen 67

Myasthenia gravis - Prognose

• Maximale Krankheitsaktivität bei 2/3 der Patienten innerhalb der ersten 2 Jahre nach Diagnose

• Meist aktive Phase (mit Rückfällen und Remissionen) während 7-8 Jahren, gefolgt von relativ inaktiver Phase während 10 Jahren und anschliessender „burned out“ Phase

> trotzdem Exacerbationen, z.B. bei Infekten, nach Jahrzehnten möglich!

• Allgemein nur heterogene und suboptimale Daten bzgl. Langzeit-Prognose

• 1 systematische Review: einzig Zeit bis zur Diagnose (< 1 Jahr) und Alter (<40 Jahre) sind Prädiktoren einer Remission


8. Myasthenie: Prognose

[Matthew 2009, Mao 2010]


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10. Referenzen 67

Lambert-Eaton-Myasthenes Syndrom (LEMS)/1

Definition/Pathogenese

Autoimmunerkrankung mit IgG-Antikörpern gegen präsynaptische Calciumkanäle VGCC der neuromuskulären Endplatte und autonomer Neurone. AK bei 85% der Patienten mit LEMS nachweisbar. (siehe Folie 8).

dadurch verminderte Acetylcholinfreisetzung

•60% tumorassoziiert , d.h. paraneoplastisch. V.a. kleinzelliges Bronchuskarzinom VGCC werden auf Tumorzellen exprimiert. SOX1-AK (65%) od. andere onkoneuralen AK (anti-HU) nachweisbar. LEMS kann aber der Tumordiagnose vorausgehen.

•40% nicht-tumorassoziiert = primär autoimmun (oft mit Schilddrüsenerkrankungen und anderen Autoimmunerkrankungen assoziiert: Sjögren-Syndrom, Perniziosa, etc.)

Epidemiologie

Prävalenz: 2.3/Mio., Inzidenz: 0.5/Mio.

60% Männer, mittleres Alter bei Symptombeginn: 58 Jahre (2 Peaks: 40 Jahre und höheres Alter)


9. Neuromuskuläre Übertragungsstörungen – seltene Formen

[Gilhus 2011; Mareska 2004; Farrugia 2010; Gold 2008]

Lambert-Eaton-Myasthenes Syndrom (LEMS)/2



[Gilhus 2011; Mareska 2004; Farrugia 2010; Gold 2008]

Symptomatik

Abnorme Ermüdbarkeit und Schwäche der proximalen Muskeln, beinbetont (Patienten klagen über Schwäche bei Ausdauerleistungen mit reduzierter maximaler Gehstrecke), seltener (als bei MG) und erst später: Hirnnervenbeteiligung (v.a. Doppelbilder, Ptose)

Autonome Symptome bei 75%: Mundtrockenheit, Obstipation, Hypohidrosis, orthostatische Dysregulation, Erektionsstörungen, Akkomodationsstörungen

Klinischer Befund

Schwache Muskeleigenreflexe, bis zu Areflexie, MER werden bei wiederholter Reflexauslösung oder nach muskulärer Belastung lebhafter

Proximale Paresen. Flüchtige Verbesserung der verminderten Ausgangskraft nach kurzer max. Willkürinnervation (als Hinweis für präsynaptische Transmissionsstörung) „Lambert‘s-sign“: Faustschluss wird nach wenigen Sekunden stärker

Lambert-Eaton-Myasthenes Syndrom – Elektrophysiologie/1

Neurographien

• Motorische Neurographie:

• Kleinamplitudige Muskelsummenpotentiale (MSAP)

Zunahme der in Ruhe verminderten MSAP nach Bahnung durch maximale Willkürinnervation

• Normale distale motorische Latenz und Nervenleitgeschwindigkeit

• Sensible Neurographie: normal



[Yuki 2008, Titulaer 2011]

Einzelreiz vor / nach maximaler Vorinnervation

Lambert-Eaton-Myasthenes Syndrom – Elektrophysiologie/2

Repetitive Stimulation

• 2-3Hz Stimulation in Ruhe: Amplituden-Dekrement > 10% (Sens. 81-94%)

• Einzel- oder 2-3Hz Stimulation nach 20 s maximaler Vorinnervation und ev. hochfrequente („tetanische“) Stimulation (20-50Hz):

• Amplitudenvergrösserung um 100-1200%,

(> 50% eindeutig pathologisch, weist auf präsynaptische Übertragungsstörung hin)

• Meist in allen Muskeln nachweisbar, mindestens 2 Muskeln sollten untersucht werden, Sensitivität 84-96%, Spezifität 100%



[Yuki 2008, Titulaer 2011]

Lambert-Eaton-Myasthenes Syndrom – Diagnose

Diagnose

• Typische klinische Symptome: Muskelschwäche mit typischer Verteilung (proximal, beinbetont), Areflexie, autonome Symptome

• VGCC-AK (hohe Spezifität)

• Elektrophysiologie

Sobald Diagnose bestätigt Tumorsuche (CT, ev. PET), falls neg. nach 3 Monaten wiederholen, dann alle 6 Monate in den ersten 2 Jahren, dann jährlich (Tumor wird in Einzelfällen erst nach > 5 Jahren nach Beginn der neurologischen Symptomn entdeckt!)



[Gilhus 2011; Mareska 2004; DGN 2008; Maddison 2009, Tituulaer 2011]

Lambert-Eaton-Myasthenes Syndrom –Therapie

Therapie

Allgemein: alle Therapien sind „off-label“

Tumorentfernung

• Führt häufig zu einer deutlichen Rückbildung paraneoplastischer Symptome

Symptomatische Therapie

• 3,4 Diaminopyridin : erhöht die Zahl der freigesetzten Ach-Quanten

• Effekt in 2 random. kontr. Studien nachgewiesen (60-100 mg/d). Cave NW! (teils irreversibel); muss nach spezieller Rezeptur in Apotheke hergestellt werden, da kein Handelspräparat zur Verfügung steht

• Pyridostigmin: nur geringer Effekt

Immuntherapie

•Vergleichbar mit Myasthenia gravis

•Bei schwerem Verlauf: IVIG (1 pos. Studie), Plasmapheresen

•Beim idiopathisch-autoimmunen LEMS: Langzeittherapie mit Glukokortikoiden, Immunsuppressiva (z.B. Azathioprin)



[Gilhus 2011; Mareska 2004; DGN 2008; Maddison 2009]

Botulismus

• Clostridium botulinum = grampositives, sporen- und toxinbildendes, hitzeresistentes, obligat anaerobes Bakterium Neurotoxin hemmt die Ausschüttung vom Acetylcholin an der motorischen Endplatte, aber auch andere cholinerge Systeme sind betroffen Botulismus

• Botulinumtoxin = potentestes natürliches Gift (bereits ca. 100 ng bei oraler Einnahme für den Menschen tödlich)

• Als natürliche Formen sind Lebensmittel-, Wund-, Säuglings- und Darmbotulismus bekannt



[Gutzwiler 2008; DGN 2008]

[adaptiert nach oxipedia]

Botulismus - Epidemiologie




Botulismusarten/1

Lebensmittelbedingter oder Intestinaler Botulismus = „klassischer Botulismus“- „Food-borne Botulism“

•Häufigste Form in Deutschland und der Schweiz, meist Serotypen A und E

•Primäre Intoxikation mit Botulinumtoxin durch Aufnahme von Speisen, in welchen C. botulinum bereits Botulinumtoxin (Typ A, B, E) produziert hat.

• Hauptinfektionsquelle: Nahrung mit anaeroben, alkalische Milieu, Dosen, „frisch abgepacktes Essen“ (Fisch, Oliven etc.)

• Inkubationszeit: meist kurz 18-36h (8h-8Tage)

•Primäre Infektion mit C. botulinum, gefolgt von sekundärer Intoxikation ( = Intestinaler Botulismus).

• Aufnahmen von toxinbildenden Sporen mit der Nahrung

• Hauptbetroffene: Kinder < 6 Monate: unvollständig entwickelte gastrointestinale Flora, intestinales Bakterienwachstum mit

• Toxinproduktion „in vivo“. Hauptquelle Honig sollte Kindern < 2 Jahren nicht gegeben werden

• Erwachsene mit gastrointestinalen Grunderkrankungen (Colitis ulzerosa, M. Crohn, Operationen, AB-Therapie mit Zerstörung der der natürlichen Darmflora)




Botulismusarten/2




Wundbotulismus

•C. botulinum kann in kontaminierten Wunden lokal Botulinumtoxin produzieren, das in den Blutkreislauf aufgenommen wird . Bakterienwachstum in Abszessen, traumatischen oder chirurgischen Wunden, parenteraler Drogenabusus

•Inkubationszeit: meist 7 Tage (4-14 Tage)

Iatrogener Botulismus

•Nebenwirkung der Botulinumtoxin-Therapien:

• generalisiert: Injektion von Botox in die Blutlaufbahn (selten)

• lokal: Ausbreitung des Toxin auf Nachbarmuskeln

Klinik und Diagnose Botulismus/1

Symptome durch Blockierung des peripheren cholinergen Nervensystems (nicht nur muskulär!):

Absteigende, symmetrische Paresen:

• Hirnnervenlähmung (Ophthalmoplegie, Diplopie, Dysphagie, Dysarthrie, Ptosis)

• Paresen der Extremitäten

• Respiratorische Insuffizienz

Autonome Störungen (=anticholinerg)

• Mydriasis (< 50%)

• Urinretention, Obstipation, Hypotonie, verminderte Schweißsekretion, Mundtrockenheit

Keine Sensibilitätsstörungen, i.d.R. keine Bewusstseinsbeeinträchtigung (in bis zu 10% Vigilanzstörungen möglich), Hypo- bis Areflexie

Lebensmittelbotulismus: inital meist gastrointestinale Symptome (Nausea, Vomitus, abdominale Krämpfe, Diarrhoe)




Klinik und Diagnose Botulismus/2

Diagnosestellung

• In erster Linie anamnestisch (Verzehr von eingemachten, konservierten Produkten, bzw. Auftreten ähnlicher Fälle in der Umgebung) und klinisch

• Botulinumtoxin-Nachweis in Blut, Stuhl, Wundsekret etc. mittels Maus-Inokulationstest = Standard-Test: Mouse-Bioassay: Identifikation des Toxin + Toxin-Typs. Hohe Sensitivität nur zu Beginn

• Kultureller Nachweis von Clostridum botulinum: v.a. bei Wundbotulismus

• Liquordiagnostik, Neuroimaging (evtl. zur DD): unauffällig




Klinik und Diagnose Botulismus – Elektrophysiologie

Neurographien und repetitive Nervenstimulation

Unterscheidung Neuropathie vs. Endplattenerkrankung

• Niederfrequente repetitive Nervenreizung: 2-3 Hz-Stimulation in Ruhe: Amplitudendekrement des Muskelsummenpotentials > 10%

• Hochfrequente („tetanische“) Stimulation (20-50Hz) oder Einzel- oder 2-3 Hz-Stimulation nach maximaler Vorinnervation 20 Sek. : Fazilitation: 30-100% Amplitudezunahme (Inkrement)

• Sensitivität: ca. 60%. Dann 2-3 Hz-Stimulation: Dekrement bei erhöhter Ausgangsamplitude !!

• Langsame Posttetanische Erschöpfung: Fazilitation über mehrere Minuten vorhanden, sonst nur noch bei Hypomagnesiämie

• Nur in klinisch betroffenen Muskeln, DD Inkrement auch bei Hypokalzämie und Hypermagnesiämie

Nadelmyographie

Denervationszeichen, Aktivitätsmuster: gelichtet in Abhängigkeit vom Paresegrad



[Stöhr 2004; Gutzwiler 2008]

Botulismus Therapie/1

Supportive (Langzeit-) Therapie auf der Intensivstation

•Rasche Intensivpflege, mechanische Ventilation (Intensivpflege und Pflegebedürftigkeit können Monate dauern bis eine Verbesserung messbar wird- bis zur vollständigen Restitution vergehen oft mehrere Jahre).

•Ev. Magenspülung bei kurzer Inkubationszeit

•Cholinesterase-Hemmer i.v. scheinen sinnvoll, es existieren aber keine prospektiven Studien (DGN 2008)

•Magnesiumgabe kontraindiziert! (hohe Dosen können theoretisch die Wirkung von Botulinumtoxin erhöhen)




Botulismus Therapie/2

Antitoxin-Gabe (equines, humanes)

•Antitoxin kann nur ungebundenes zirkulierendes Toxin neutralisieren deshalb bei Patienten mit progressiver Symptomatik frühzeitige Gabe (<24h) entscheidend verbessert bestehende Symptome nicht, senkt aber Mortalität

•NW: Gelegentlich allergische und anaphylaktische Reaktionen, selten zu Schock führend vorherige Intrakutantestung empfohlen. Vereinzelt Serumkrankheit, Spätallergische Reaktionen, z.B. in Form einer serogenetischen Polyneuritis, selten (> 1/10 000 < 1/1 000) haben meist gute Prognose.

Antibiotikatherapie bei Wundbotulismus

Penicillin G, Metronidazol (keine Aminoglykoside – zusätzliche neuromuskuläre Blockade)

Operative Abszessentfernung / Wundsanierung




Prognose Botulismus

Komplikationen

•Atemversagen (je nach Beatmungspflichtigkeit); bei gewissen Ausbrüchen waren 30-40% der Patienten beatmungspflichtig

•Aspirationspneumonie (bei Patienten mit Atemversagen oder Schluckstörung)

Prognose

•Letalität: 5-10% für Lebensmittel-Botulismus, 15-44% Wundbotulismus

•Die vollständige Restitution ist die Regel, Intensivmedizin senkt Mortalität von 50% auf 5-9% (Todesursache meist Komplikationen der Langzeitbeatmung). Dauer: Wochen bis Monate, da neues Aussprossen/Synapsenbildung von Nervenendigungen notwendig, autonome Symptome haben längere Restitutionsdauer. Residuelle Müdigkeit, trockener Mund, trockene Augen, Anstrengungsdyspnoe über Jahre nach dem Ereignis möglich



[Gutzwiler 2008]


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10. Referenzen 67

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Autoren: Dr. med. Lara Chilver-Stainer, Bern Supervision: Prof. Dr. med. Matthias Sturzenegger, Bern Letzte Aktualisierung: 11. Juli 2012 ADDITIONAL SLIDE