Bayes‘sche Methoden in Klinischen Studien · Vorlesung: Biometrie IV – Klinische Studien Dr. Hasenclever, IMISE, Universität Leipzig, SS04 2 Einleitung und Überblick Bayesianische

Bayes‘sche Methoden in Klinischen Studien

Dr. Dirk HasencleverIMISE, Leipzig

[email protected]

Vorlesung: Biometrie IV – Klinische Studien Dr. Hasenclever, IMISE, Universität Leipzig, SS04 2

Einleitung und Überblick

Bayesianische Methoden werden von vielen Statistikernnur eine Rolle bei Phase I/II Studien zugewiesen. (Vgl. Dosisfindung)Bayesianisches Konzept randomisierter Studien (nachParmar et al.). Argumentationslogische Interpretation.Prior der Studiengruppe: < Bei zwei randomisierten Therapiestudien wurde der

Prior der Studiengruppe bzgl. des zu erwartendenTherapieunterschieds erhoben.

< Methodik, Durchführbarkeit und Plausibilität derErgebnisse

Das ethische Problem des “signifikanten Priors”


Bayes‘sche Methoden in randomiserten Studien

Hybridstudien: Bayes‘sche Methoden in der Planung frequentistischer RCTs

Bayesianische RCTs: Planung, Monitoring und Analyse im Bayesianischen Paradigma


Erinnerung: Bayes’sches Paradigma

∫ ⋅⋅⋅

=')'()'|(

)()|()|(θθθ

θθθdprDatenpr

prDatenprDatenpr

Bayes-Lernformel:Likelihood=Wahrscheinlichkeit der Daten gegeben 2

Prior-VerteilungUnsicherheit (Vorwissen)vor Datenerhebung

Posterior VerteilungUnsicherheit über 2nach Erhebung der Daten

Normierungskonstante

Subjektiver Wahrscheinlichkeitsbegriff


Bayesianische RCTs?Kritik (Vgl. Biometrie I):

Frequentistischer Sequenzialpläne sindepistemologisch problematisch: Wieso ändert< die Wahl der Stopping-Rule< die Anzahl der Dateninspektionen< hypothetisches Verhalten der Studienleitung und< mögliche, aber eben nicht realisierte Daten

(Sample-space)die Evidienz aus Daten einer Studie?-> p-Werte sind kein adäquates Maß für Evidenz!


Bayesianische RCTs? II

KONTROVERSE„RCTs sind scheinbar objektive, konzeptuell undurchsichtige „Entscheidungsprozeduren“, ohne definierte Präferenzfunktion... (modernes Gottesurteil?)“

„Bayesianische Analysen hängen ab von subjektivem Prior – und sind daher unwissenschaftlich“

Möglicher Antwort: Intersubjektiver Bayes: Evidenz -> Konsens in scientific community


Konsens durch RCTs

Definitives RCT führt idealiter zu Konsens bzgl. der Wertigkeit der verglichenen Therapien.Also plane Studie so, dass möglichst ein rationaler evidenzbasierter Konsens hergestellt wird.Angestrebter argumentativer Impact ist planungsrelevant,

(auch wenn weniger prinzipiell gesehen).


Intersubjectiver Bayes I

IDEEDie Daten einer RCT bilden ein Argument, welches das Spektrum vertretbarer rationaler Einschätzungen der Therapiedifferenz innerhalb der scientific community homogenisiert.


Intersubjektiver Bayes II

Reflexion auf das Spektrum möglicher Prior zum Zeitpunkt der Studienplanung:Welche Prior können plausibel und rational in der scientific community vertreten werden?

Studienplanungsgrundlage: „Konsens über Spektrum mögliche Prior“


Intersubjektiver Bayes III

Stilisiere das Spektrum möglicher Prior durch seine Ränder:< Skeptischer, aber erfahrungsoffener Prior:

„Unwahrscheinlich, dass es einen relevanten Unterschied gibt, aber Studie ist sinnvoll“

< Moderat enthusiastischer Prior: „Gute Chance für einen relevanten Unterschied; trotzdem ist die Studie ethisch gerade noch vertretbar, um legitime Skeptiker zu überzeugen“


Skeptischer / Enthusiastischer Prior


Intersubjektiver Bayes IV

Unterscheide zwei Ebenen:< Empirische Erhebung von relevanten Priors

–Prior der Studiengruppe etc.–Relevanter Unterschied

< Logische Repräsentation von skeptischem und enthusiastischem Prior als Grenzprior unter denen die Studienfragestellung überhaupt sinnvoll und akzeptabel erscheint.–Logische Repräsentation hängt allerdings von

Konsens über „relevantem Unterschied“ ab.


Intersubjektiver Bayes V

Definitive Studie sollte idealiter solange laufen, bis < Der Skeptiker von einem relevanten

Unterschied überzeugt ist: pr(relevant | Daten, Skepsis) > (1-") oder

< Der Enthusiast enttäuscht ist pr(relevant | Daten, Enthusiast) < $

Dies liefert rationale Abruchstrategie.


Bsp.: CHART-trialParmer, Griffiths, Spiegelhalter, Souhami, Altman, van der Scheuren (2001)

Lancet 358: 375-81

Zwei RCTs zur Frage:< Continuous hyperfractionated accelerated

radiotherapy vs.< Conventional radiotherapy

Bei < Lung cancer< Head and Neck tumour



Lancet 358: 375-81

Lung cancer:Prior distributionof 11 participatingclinicians

Average of probabilitydistributions provided by each participant.



Lancet 358: 375-81

Skeptischer Prior Data alleinSkeptischer Posterior


Results from lung cancer trial

Events/N p 2yr DFSDiff.

2yr DFSDiff.

Pr(d>0%) Pr(d>5%) Pr(d>10%)

1991 12/119 - - - - - -

1992 78/256 0.007 20% 7% 95% 70% 24%

1993 192/380 0.001 15% 9% 99% 86% 31%

1994 275/460 0.004 12% 8% 99% 80% 18%

1995 379/563 0.006 9% 7% 99% 73% 9%

Sceptical Posteriorestimates

Frequentist analysis



Lancet 358: 375-81

Head&neck tumour:Prior distributionof 9 participatingclinicians

Average of probabilitydistributions providedby each participant.



Lancet 358: 375-81

Enthusiastischer Posterior

Enthusiastischer Prior

Daten allein


Results from Head and Neck cancer trial

Events/N p 2yr DFSDiff.

2yr DFSDiff.

Pr(d>0%) Pr(d>5%) Pr(d>10%)

1991 45/272 - - - - - -

1992 188/531 0.5 3% 6% 90% 56% 15%

1993 293/674 0.16 3% 5% 90% 46% 7%

1994 387/791 0.20 4% 5% 95% 53% 7%

1995 464/918 0.33 3% 4% 91% 39% 2%

Enthusiastic Posteriorestimates

Frequentist analysis



Lancet 358: 375-81

„This Bayesian approach to monitoring is simple to implement and straightforward for the members of the DMEC to understand, and in our opinion more intuitively appealing than conventional approaches .To implement the Bayesian approach, beliefs need to be elicitedfrom the prospective collaborators.In our experience, this process has been the bases of a very Positive interaction, making explicit the issues and informationneeded to help design and monitor large randomised trials.“


Erinnerung: Zweimal Testen falls noch nicht signifikant ? I

)))(|)((*)))((1())(())((

010201

010

HrejHrejprHrejprHrejprHrejpr

testtesttest

test

¬−+=

Einfachster Fall: Ziehe Beobachtungen xi ~ N(0,1)Teste nach n1 Beobachtungen. Falls noch nicht signifikant, teste nach weiteren n2 Beobachtungen.

Wahrscheinlichkeit die Nullhypothese abzulehnen, wenn sie wahr ist,

Bedingte Power > 0))(( 01 Hrejpr testist jedenfalls größer als:


Frequentistische Eigenschaften

Skeptischer Prior kann spezifiziert werden,durch Pseudo Daten von fiktiven Studienpatientbei denen kein Unterschied beobachtet wurde.Handicap = PseudoPatienten als % dergeplanten Studienfallzahl


Offene Fragen bei B-RCTs

Wahl des relevanten UnterschiedsGenaue Spezifikation von skeptischem und enthusiastischem Prior in diversen SituationenStellenwert empirischer StudiengruppenpriorEnthusiastischer Studiengruppenprior und Ethik von RCTs


Bestimmung eines Studiengruppen-Priors

Dokumentation des Priors einer Studiengruppe bzgl. des zu erwartenden Therapieunterschieds zu Beginn der Studie durch einfache Fragebögen auf dem Initiierungsstudientreffen.Faktorielle Studie:< Kurze gegen lange Standardtherapie< Standardtherapie ± NEUESPRÄPARAT®


Methode

Zunächst: Darstellung relevanter Datenund breite Diskussion derStudienkonzepion

Kurzvortrag zum Sinn der Umfrage

Fragebogenumfrage


Fragestellung

Von Ihnen erwarteter Unterschied in den 3-Jahres FFTF-Ratenbei Hinzuname von NEUESPRÄPARAT®:.

ACHTUNG: Vorzeichen positiv: NEUESPRÄPARAT® besser, Vorzeichen negativ: NEUESPRÄPARAT® schlechter

a) erwartete Differenz: ______% Differenz in 3 J. FFTFb) Obere Überraschungsgrenze: ______% Differenz in 3 J. FFTFc) Untere Überraschungsgrenze: ______% Differenz in 3 J. FFTF

( [Untere Überraschungsgrenze , Obere Überraschungsgrenze]entspricht 95% credible interval. )


most plausible estimate of difference in 3 year FFTF rates in %

20,017,515,012,510,07,55,02,50,0

8 vs. 6 cycle effect20

10

0

Std.abw. = 3,60 Mittel = 6,4

N = 45,00

Lange gegen kurze Standardtherapie


Upper surprise boundary for difference in 3 year FFTF rates

30,025,020,015,010,05,0


20

10

0


N = 45,00

Lower surprise boundary for difference in 3 year FFTF rates

5,02,50,0-2,5-5,0-7,5-10,0


20

10

0

Std.abw. = 3,58 Mittel = -1,0

N = 45,00

Lange gegen kurze Standardtherapie


most plausible estimate of difference in 3 year FFTF rates in %

25,020,015,010,05,0

Rituximab effect40

30

20

10

0


N = 45,00

Effekt von NEUESPRÄPARAT®


Upper surprise boundary for difference in 3 year FFTF rates

40,035,030,025,020,015,010,05,0

Rituximab effect20

10

0


N = 45,00

Lower surprise boundary for difference in 3 year FFTF rates i

10,07,55,02,50,0-2,5-5,0-7,5-10,0

Rituximab effect16

14

12

10

8

6

4

2

0


N = 45,00

Effekt von NEUESPRÄPARAT®


Mixture prior

In order to form a study group prior from the individual 95% credible intervals a mixture density was constructed.

Individual priors were modelled as asymmetric half-normal distributions with mode in the plausible estimate and 2,5% credibility outside the surprise boundaries on each side.

Then a mixture of these density was calculated.


Study group prior on 6 vs. 8 cycles

Frankfurt/M, Feburary, 5th 2001

difference in 3 year FFTF

,25,20,15,10,050,00-,05-,10-,15-,20

clin

icia

ns' m

ixtu

re p

rior d

ensi

ty

12

11

10

9

8

7

6

5

4

3

2

10

95% credible interval[-2,8%, 15,4%]

Median estimate

Pr( delta < 0) = 8,1% Pr( delta > 10%) = 17,5%

5,9%

Prior der Studiengruppe zum Effekt Lange gegen kurze Standardtherapie


Study group prior on Rituximab effect

Frankfurt/M, February, 5th 2001

difference in 3 year FFTF rates

,25,20,15,10,050,00-,05-,10-,15-,20

clin

icia

ns' m

ixtu

re p

rior d

ensi

ty

12

11

10

9

8

7

6

5

4

3

2

10

95% credible interval[-0.7%, 21,5%]

Median estimate

9,9%

Pr( delta < 0%) = 3,2% Pr( delta > 10% ) = 49%

Prior der Studiengruppe zum Effekt von NEUESPRÄPARAT®


Problem: „Signifikanter“ Prior bzgl. NEUESPRÄPARAT®

Studie könnte als unethisch erscheinen. Studiengruppenprior zur Patientenaufklärung?!? Allerdings wird Einschätzung, die frequentistischerPlanung zugrunde lag, nur explizit gemacht..Einigkeit auf Studientreffen, dass Studie erforderlich, da Prior auf Extrapolation beruht.Studiengruppenprior (in diesem Fall) enthusiastisch.


Coiffier 2002 NEJM

Elderly patients with aggressive Non-Hodgkin Lymphoma


Coiffier 2002 NEJM

Elderly patients with aggressive Non-Hodgkin Lymphoma


Figure 1: Event-free survival in the NHL-B2 trial. Event-free survival of all 689 eligiblepatients assigned to CHOP-21 (n=178), CHOP-14 (n=172), CHOEP-21 (n=170), andCHOEP-14 (n=169). Median time of observation for all patients is 58 months.

Pfreundschuh 2003Pfreundschuh 2003


Figure 2: Overall survival in the NHL-B2 trial. Overall survival of all 689 eligible patientsassigned to CHOP-21 (n=178), CHOP-14 (n=172), CHOEP-21 (n=170), and CHOEP-14(n=169). Median time of observation for all patients is 58 months.

Pfreundschuh 2003


Ethik von RCTs: Drei Standpunkte zur Vertretbarkeit von Randomisierung

Uncertainty principle (Hill)< “Only if, in his state of ignorance, the doctor believes

the treatment given to be a matter of indifference can he accept to randomise.”

Clinical Equipoise< Randomisation when there exists an honest

professional disagreement among expert clinicians about the preferred treatment.

Evidential equipoise (?)< Randomisation when there is not enough evidence to

convince a rational sceptic


Literatur zu Bayes‘schen RCTs

Parmar MK, Spiegelhalter DJ, Griffiths GO, Altman DG, Souhami RL: Monitoring of large clinical trials: a new approach with Bayesian methods.Lancet 358:375-81 (2001)

Parmar MK, Spiegelhalter DJ, Freedman LS : The Chart trials : Bayesian design and monitoring in practice. Stat in Med 13:1287-1312 (1994)

Freedman LS, Spiegelhalter DS, Parmar MK: The what, why and how of Bayesian clinical trial monitoring. Stat in Med 13 (1994)

Spiegelhalter DJ, Freedman LS, Parmar MK: Bayesian Approaches to Randomized trials. J R Stat Soc A 157 part 3: 357-416 (with discussion) (1994)Freedman LS, Spiegelhalter DJ: Application of Bayesian Statistics to decision making during a clinical trial, Stat in Med 11: 23-35 (1992)

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