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Bestimmung von totalem und freiem

PSA bei der Früh-Diagnostik des

Prostatakarzinoms

Reichl C, Bliem F, Böhm R

Dippelreiter A, Schramek P

Journal für Urologie und

Urogynäkologie 1998; 5 (2) (Ausgabe

für Österreich), 7-12

T h o m a s S t a u d i n g e r

M a u r i c e K i e n e l

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2. Auflage Jänner 2019ISBN 978-3-901299-65-078 Seiten, div. Abbildungen19.80 EUR

7J. UROL. UROGYNÄKOL. 2/1998

ZUSAMMENFASSUNG

Für eine kurative Behandlungdes Prostatakarzinoms ist diefrühe Diagnosestellung einewichtige Voraussetzung.

In einem Zeitraum von 6 Mona-ten analysierten wir retrospektiv,inwieweit die zusätzliche Be-stimmung des Verhältnisses vonfreiem PSA zu totalem PSA(fPSA/tPSA-Ratio) eine bessereDifferenzierung zwischenbenigner Prostatahyperplasie(BPH) und Prostatakarzinom(PCA) ermöglicht. Zu diesemZweck bestimmten wir die fPSA/tPSA-Ratio bei 52 Patienten mithistologisch verifiziertem, organ-begrenztem Prostatakarzinomund bei 62 Patienten mit histo-logisch verifizierter BPH. Diemediane fPSA/tPSA-Ratio betrug0,16 bei den Prostatakarzinom-patienten und 0,22 bei denBPH-Patienten.

Im Vergleich dazu waren diemedianen tPSA-Werte beimProstatakarzinom kollektiv 13,84und in der BPH-Gruppe 10,67.Damit konnte gezeigt werden,daß der Unterschied zwischenProstatahyperplasie und Prostata-karzinom deutlicher bei derfPSA/tPSA-Ratio ist, als bei deralleinigen PSA-Bestimmung.

Die Bestätigung dieses Trendsuntersuchten wir anhand einesweiteren Kollektives von 120Patienen, bei dem regelmäßigdas PSA, die fPSA/tPSA-Ratiound der rektale Palpationsbefundkontrolliert wurden.

EINFÜHRUNG

Das prostataspezifische Antigen(PSA) gilt zur Zeit als verläßlich-ster Laborparameter sowohl inder Verlaufskontrolle [1], alsauch in der Erstdiagnostik [2, 3]des Prostatakarzinoms.

Das PSA ist ein Glykoprotein,das als Monomer ein Molekular-gewicht von 34.000 Dalton auf-weist. PSA ist eine Serinproteaseund gehört zur Familie derKallikreine [4], es wird nicht nurin den Epithelzellen der Prostataproduziert, sondern in geringenMengen auch im periurethralenund perianalen Gewebe, imMammaepithel, sowie im Endo-metrium des weiblichen Orga-nismus sezerniert [5]. Die Mengedes außerhalb der Prostata pro-duzierten PSA ist aber irrelevant.

In der Prostata wird das PSA so-wohl von normalen, von hyper-plastischen, sowie auch vonmalignen Prostataepithelzellensezerniert. Als Normalwert imSerum, der aber altersabhängigist, wird für die meisten PSA-Testverfahren eine Konzentrationunter 4 ng/ml angegeben (Cut-off).Da im Karzinomgewebe wesent-lich mehr PSA gebildet wird alsim anderen Prostatagewebe,nimmt mit steigender PSA-Kon-zentration die Wahrscheinlich-keit, daß eine Karzinomerkran-kung der Prostata vorliegt, deut-lich zu. Das PSA ist jedoch nichttumorspezifisch, da auch gutarti-ge Erkrankungen, wie benigneProstatahyperplasie oder Prosta-titis zu erhöhten Werten führenkönnen. Nach Oesterling haben25 % aller Männer mit BPHeinen erhöhten PSA-Wert [1].

Catalona und Mitarbeiter konn-ten zeigen, daß bei Männern, miteiner PSA-Konzentration über4 ng/ml die einer 4-Quadranten-biopsie unterzogen wurden, in68 % histologisch eine BPHvorlag [6]. Andererseits wiesenbis zu 48 % der Patienten mitlokalisiertem Prostatakarzinomeinen PSA-Wert unter 4 ng/mlauf [1]. Durch ein reines PSA-Screening wäre das Prostata-karzinom bei diesen Patientennicht diagnostiziert worden.

Das prostataspezifische Antigenliegt im Serum in verschiedenermolekularer Form vor. Im Semi-nalplasma sind 70 % des PSA freiund enzymatisch aktiv, 30 %inaktiv. Wenn PSA in den Blut-kreislauf gelang, reagiert dieenzymatisch aktive Form mitProteaseinhibitoren, hauptsäch-lich mit Alpha-2 Makroglobulin(AMG) und Alpha-1 Antichimo-trypsin (ACT) [7, 8]. Der größteTeil des im Serum nachgewiese-nen PSA liegt als ACT-Komplexvor, nur ein kleiner Teil als freies,ungebundenes PSA [7]. Mit denderzeit zu Verfügung stehendenTestverfahren kann nur das totalePSA und das freie PSA, nicht aberder PSA-AMG-Komplex identifi-ziert werden. Die Untersuchun-gen zeigten, daß der freie PSA-Anteil bei Patienten mit Prostata-karzinom im Gegensatz zuPatienten mit BPH vermindert ist[7–9].

Lilja und Mitarbeitern konntennachweisen, daß durch dieRatio-Bestimmung des fPSA zutPSA oder die prozentuellefPSA-Bestimmung die diagnosti-sche Spezifität gesteigert werdenkann [10]. Wir untersuchten,inwieweit die zusätzliche Be-stimmung der fPSA/tPSA-Ratio

Ch. Reichl, F. Bliem, R. Böhm, A. Dippelreiter, P. Schramek

BESTIMMUNG VON TOTALEM UNDFREIEM PSA BEI DER FRÜH-DIAGNOSTIKDES PROSTATAKARZINOMS

BESTIMMUNGVON TOTALEMUND FREIEM PSABEI DER FRÜH-DIAGNOSTIK DESPROSTATA-KARZINOMS

9J. UROL. UROGYNÄKOL. 2/1998

eine Verbesserung der Differen-zierung zwischen Prostata-karzinom und BPH ermöglichte.

MATERIAL UND METHODE

Retrospektiv analysierten wir diePSA, bzw. fPSA/tPSA-Ratiowerte

im Serum von 114 Patienten mithistologisch gesichertem Prosta-takarzinom und Prostatahyper-plasie. Bei den 52 Patienten mithistologisch gesichertem, lokalbegrenzten Prostatakarzinomwar das Durchschnittsalter 69,4Jahre (zwischen 54 und 86 Jah-ren), bei den 62 BPH-Patienten70,3 Jahre (54 bis 88 Jahre). Die

histologische Absicherung erfolg-te aufgrund einer ultraschallge-zielten Sextantenbiopsie odernach transurethraler Prostata-resektion.

Zu diesen 2 histologisch gesi-cherten Gruppen hatten wir nocheine 3. Gruppe von 121 Patien-ten, wo aus verschiedenen Grün-den keine histologische Unter-suchung durchgeführt wurde(Zweit- oder Dritterkrankung,Aetas, Prostatabiopsie abgelehnt,usw.).

In der Gruppe der nicht histolo-gisch gesicherten Patientenwurde alle 3 Monate das PSA,die Ratio, sowie die rektaleUntersuchung und Sonographiedurchgeführt.

PSA-Bestimmung: Zur Bestim-mung des PSA bzw. fPSA wurdedie Chemoluminiszenz-Methodeder Firma Chiron-Diagnostikverwendet. Beide ACS-Assayskorrelieren sehr gut mit den ent-sprechenden Hybritech-AssaysTandem R PSA und Tandem RfPSA.

ERGEBNISSE

Das Verteilungsmuster des PSA,sowie der fPSA/tPSA-Ratio für diePatienten mit lokal begrenztemProstatakarzinom, Prostatahyper-plasie, sowie die Werte aus derhistologisch nicht gesichertenVergleichsgruppe mit ausschließ-lich klinischer Beobachtung sindden Abbildungen 1, 2 und 3 zuentnehmen.

In der Abbildung 1 fand man beiden Patienten mit lokoregionä-rem Prostatakarzinom einen

Abbildung 1: Verteilungsmuster von PSA und fPSA/tPSA-Ratio bei 52 Patien-ten mit histologisch gesichertem, lokal begrenzten Prostatakarzinom

Abbildung 2: Verteilungsmuster von PSA und fPSA/tPSA-Ratio bei 62 Patien-ten mit histologisch gesicherter BPH

BESTIMMUNGVON TOTALEMUND FREIEM PSABEI DER FRÜH-DIAGNOSTIK DESPROSTATA-KARZINOMS

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Medianwert für PSA von 13,89ng/ml und für die Ratio von 0,16.Aus der Literatur wurde ein Cut-off-level für die Ratio für 15 %angenommen, d. h. Werte unter15 % sprechen für ein Prostata-karzinom, Ratiowerte über 15 %sprechen für eine BPH.

In der Abbildung 2 wurde beiden BPH-Patienten ein von unsermittelter PSA-Medianwert von10,67 bei einem Ratio-Median-wert von 0,22 gefunden.

In der Abbildung 3 (bei dem nichthistologisch gesicherten Patien-tenkollektiv) haben wir einenMedianwert für PSA von 8,5 undfür die Ratio von 0,24 ermittelt.

Es fand sich kein markanterUnterschied bei alleinigerPSA-Bestimmung zwischen denverschiedenen Gruppen. ImGegensatz dazu konnte für dieRatio ein deutlicher Unterschiedzwischen den 2 histologischgesicherten Gruppen nachge-wiesen werden. Damit zeigt diefPSA/tPSA-Ratio ein deutlichbesseres Diskriminierungs-vermögen als das PSA alleine.

DISKUSSION

Zahlreiche Untersucher konntennachweisen, daß PSA im Serumin verschiedener molekularerForm vorliegt [7–9, 11–13].Stenman und Mitarbeiter [8]publizierten als erste, daß derAnteil verschiedener molekula-rer Formen des PSA sich entspre-chend des Krankheitszustandesder Prostata verschiebt. Siekonnten nachweisen, daß diePSA-ACT-Konzentration bei lokalbegrenzten Prostatakarzinom-patienten höher ist, als bei BPH.

Unabhängig davon konnte Liljaund Mitarbeiter [7] nachweisen,daß 85 % des zirkulierendenPSA als PSA-ACT-Komplexvorliegt und nur 15 % in freier,ungebundener Form vorkommt.Christensson und Mitarbeiter [9]bestimmten bei 121 Patienten mitProstatakarzinom und 144 Pa-tienten mit BPH das freie, dasgebundene und das totale PSA.Die Ratio beim Prostatakarzinomwar signifikant niedriger, als beiPatienten mit BPH. Die medianefPSA/tPSA-Ratio betrug beiProstatakarzinompatienten 0,18,bei BPH-Patienten 0,28. Durchdie zusätzliche Anwendung derfPSA/tPSA-Ratio wurde dieSpezifität des PSA gesteigert.

Catalona und Mitarbeiter [14]berichteten, daß es durch Be-stimmung des prozentuellenAnteiles des fPSA möglich war,unnötige Biopsien bei Patientenmit erhöhten PSA-Werten einzu-sparen. Sie untersuchten 96Patienten mit BPH und 84 Patien-ten mit Prostatakarzinom. Mit der

ROC-Kurvenanalyse konnten sienachweisen, daß bei Biopsie-kriterien, suspektem rektalemTastbefund und einer PSA-Ratiounter 0,18 einerseits 39 % dernegativen Biopsien eingespart,aber andererseits immer noch93 % der Prostatakarzinomeentdeckt worden wären.

Die von uns erhobene medianefPSA/tPSA-Ratio betrug bei denProstatakarzinompatienten 0,16,bei BPH-Patienten 0,22. DieAnalyse der Ergebnisse zeigt,daß bei 15 von 62 Patienten(= 24 %) mit benigner Prostata-hyperplasie der histologischeBefund nicht mit den pathologi-schen PSA-Werten (sowohl PSA,als auch Ratio im pathologischenBereich), korreliert. In 24 % derFälle wurde also aufgrund desPSA und des freien PSA-Wertespunktiert und kein Karzinomgefunden! Die Diskrepanz ist beiden Prostatakarzinomen (sieheAbb. 1) noch größer. Hier habenwir bei 51 pathologischen PSA-Werten 26 nichtpathologische

Abbildung 3: Verteilungsmuster von PSA und fPSA/tPSA-Ratio bei 120 Patientennur unter klinischer Beobachtung (DRE, Sonographie, PSA, fPSA-Kontrolle)

BESTIMMUNGVON TOTALEM

UND FREIEM PSABEI DER FRÜH-

DIAGNOSTIK DESPROSTATA-

KARZINOMS

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Werte bei der Ratio. Das heißtbei diesen 26 Patienten wäreaufgrund der PSA-Ratio einenegative Histologie anzuneh-men. Diese Vermutung wurdeaber in 50 % der Fälle nichtbestätigt! Anders ausgedrücktnur in 50 % der Fälle entsprachdie Konstellation PSA plus fPSA/tPSA-Ratio (beide im pathologi-schen Bereich; d. h. PSA über4 ng/ml und Ratio unter 15 %)der positiven Histologie. EinPSA-Wert in diesem Patienten-kollektiv war unter 4 ng/ml.Bezogen auf den Cut-off-Wertder Ratio heißt das, diesen hochanzusetzen (z. B. 20 %), einehohe Sensitivität bei geringerSpezifität, d. h. Erfassung fastaller Tumorpatienten bei gleich-zeitigem Anstieg von unnötigenBiopsien. Ein eher niedrigerCut-off (z. B. 15 %) bedeutet,eine hohe Spezifität, jedoch einegeringe Sensitivität. In unseremPatientenkollektiv konnten dieErgebnisse der Catalona-Studienicht bestätigt werden.

SCHLUSSFOLGERUNG

Die vielfältige Bedeutung desprostataspezifischen Antigens beider Diagnostik und Verlaufskon-trolle von Patienten mit Prostata-karzinom steht außer Frage.Durch die zusätzliche fPSA/tPSA-Ratio-Bestimmung wird dieUnterscheidung zwischenbenigner und maligner Prostata-erkrankung verbessert. Aller-dings glauben wir aufgrund derbisherigen Daten, daß die Quo-tientenbestimmung zwischenfPSA und tPSA keine Screening-methode ist, bzw. weitere Unter-suchungen an einem größerenPatientenkollektiv notwendig

sind, um die Erfahrungen zuverbessern. Die rektale, digitaleUntersuchung durch einenerfahrenen Untersucher zusam-men mit der Bestimmung destPSA bei jedem Mann ab dem50. Lj. im jährlichen Intervallstellen nach wie vor die zweiwichtigsten Untersuchungen zurFrühdiagnostik des Prostatakar-zinoms dar.

Literatur1. Oesterling JE. Prostate specific antigen:A critical assessement of the most usefultumour marker for adenocarcinoma ofthe prostate. J Urol 1991; 145: 907–23.2. Catalona WJ, Smith DS, Ratliff TL et al.Measurement of prostate-specific antigenin serum as a screening test for prostatecancer. N Engl J Med 1991; 324: 1156–61.3. Catalona WJ, Smith DS, Ratliff TL,Basler JW. Detection of organconfinedprostate cancer is increased throughprostate specificantigen based screening.JAMA 1993; 270: 948–54.4. McCormack RT, Wang TJ, RittenhouseHG et al. Molecular forms of prostate-

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9. Christensson A, Björk T, Nilsson O etal. Serum prostate-specific antigen

Dr. Christina Reichl

Geboren 1960 in Bukarest. Studium an derMedizinischen Fakultät der Universität in Wien.Promotion 1988. 1989–1990 Gastarzttätigkeitim Rahmen eines Werkvertrages mit dem Lud-wig-Boltzmann-Institut in der UrologischenAbteilung der Allgemeinen Poliklinik in Wien.

1990–1995 im Krankenhaus der Barmherzigen Brüder in EisenstadtAbsolvierung des Turnus für die Ausbildung zum praktischen Arzt undder für die Facharztausbildung erforderlichen Gegenfächer. 1995Sekundarärztin an der Chirurgischen Abteilung im KH Eisenstadt.1995–1996 Sekundarärztin an der Urologischen Abteilung im Kran-kenhaus der Barmherzigen Brüder in Wien. 1996 Beginn der Urolo-gischen Facharztausbildung an der Urologischen Abteilung im KHder Barmherzigen Brüder in Wien unter Prof. Dr. Paul Schramek.

Korrespondenzadresse:Dr. Christine ReichlUrologische Abteilung, KH der Barmherzigen BrüderA-1020 Wien, Große Mohrengasse 9

BESTIMMUNGVON TOTALEMUND FREIEM PSABEI DER FRÜH-DIAGNOSTIK DESPROSTATA-KARZINOMS

12 J. UROL. UROGYNÄKOL. 2/1998

complexed to alpha-1-antichymotrypsinas an indicator of prostate cancer. J Urol1993; 150: 100–5.

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BESTIMMUNGVON TOTALEM

UND FREIEM PSABEI DER FRÜH-

DIAGNOSTIK DESPROSTATA-

KARZINOMS

13. Björk T, Abrahamsson PA, Hulkko S,Di Sant’Agnese A, Lilja H. Alpha-1-anti-chymotrypsin production in PSA-pro-ducing cells is common in prostatecancer but rare in benign prostatichyperplasia. Urology 1994; 43: 427–37.

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