46. Jg., Heft 9, 1968 F. I-L Dos~ et al. : Biokinetische Normwerte bei der intravenSsen Glucosebelastung 503

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Dr. H. G o s s ~ Dr. G. B~TZE~ Dr. H. HELS~S Med. Klinik d. Universit~t 355 Marburg a. d. Lahn Mannkopfstr. 1

Biokinetische Normwerte bei der intraveniisen 61ucosebelastung

F. H. ~)OST, E. GLADTKE, M. V. ~-IATTI'NGBERG und I t . RIND Universit~ts-Kinderklinik Giel~en (Direktor: Prof. Dr. F. H. DosT) und Kinderabteflung des St~dt. Krankenhauses Fulda

(Che~arzt: Privatdozent Dr. reed. H. RIND)

Ein/iihrunq A n anderer Stelle i s t mehrfach gezeigt worden

(Zusammenfassung vgl. DosT [2]), dal3 e s durch geeignete I n t e r p r e t a t i o n des Konzent ra~ionsver laufes in der Kreis lauff l i i ss igkei t mSglich ist, w~hrend einer dos ier ten S t6rung des natf i r l ichen Fliel~gleichgewichtes eines Metabo l i t en ersch6pfende A u s k u n f t fiber dessen biokinet isches Verha l ten im steady state zum Vorschein zu bringeu. Solche Auski inf te beziehen sich au~[ den Umsatz des un te r such ten ~¢[etaboliten in bezug auf den le icht aus t auschba ren Pool und s tehen insofern den m i t der Tracer -Technik erz ie lbaren Ergebnissen in n ichts naeh, wie GLA])TKE und Sc~oLz [5] an jeweils den gleichen Versuchspersonen gezeigt haben.

Der Gedanke , die Toleranz des Organismus gegen- fiber Glucose s ta te durch orale Be las tung du tch Appl i - ka t ion auf dem intraven6sen (i.v.) Weg zu prfifen, is t schon kurz nach Bekann twe rden der Hagedornsehen B lu t zucke rbes t immungsme thode (1921) a~ffgekommen und geht auf J6~G~NSE~ und PLUM [10] zurfick (1923). Eine k inet ische I n t e r p r e t a t i o n des Tests wurde jedoeh erst m6glich, nachdem HA~rLTO~ und STEIN [7] ge- z e i g t ha t t en , dab der Abfa l l des Blu tzuckers naeh AbschluB der in i t ia len Vertef lungsvorgi inge mi t groBer Genauigke i t durch eine einfache Exponen t i a l funk t ion besehr ieben werden k a n n (1942). Spi i ter (1953) haben A ~ r v z ~ o u. Mi tarb . [1] da rge tan , a a f welche Weise dies zu geschehen hat . Sic h a b e n insbesondere da rauf hingewiesen, dab zur E r m i t t h m g des heu te als,,Glucose- Assimilationskoeffizient" (k) beze iehneten P a r a m e t e r s die Konzent ra~ion des Blu~zuckers (c*) im s t e a d y s ta te n ich t unber i ieks ich t ig t b le iben daf t . Diese Fo rde rung is t g le iehbedeutend dami t , dal~ in das D i a g r a m m nicht e in /aeh die ]~ lu tzuckerkonzent ra t ionen (c) nach der i.v. Belas~ung, sondern der ,,Exzefl" dicser Konzen t r a t i o - hen (c--c*) e inget ragen werden mu~, wie dies auch anl~Blich analoger Bc las tungsproben m i t andcren Metabo l i t en (z.B. Ascorbins~ure [3], B i l i rub in [6, 8], Eisen [5], L - T r y p t o p h a n [11] usw.) geschieht .

Der Vortefl gegenfiber den Methoden der oralen Glucose- belastung, etwa nach Art des Staub-Traugottschen Versuchs, ist vor allem darin zu erblicken, dal]

1. die mit der enteralen Resorption verbundenen Un- zuverl~ssigkeiten vermieden werden;

2. der i.v. Test sp~testens nach 25 min als abgesehlossen gelten kann, bevor die im einzelnen nicht fibersehbaren reak- riven VorgEnge des Organismus gegeniiber der Glueoseapplika- ~:,ion eingesetzt haben.

Zweclc der Mitteilung

Lcider haben zahlreiche Naehun te r sucher die Aus- wer tung des in t ravenSsen Glucose-Tolcranz-Testes (GTT) mi t zwei Fehlern belas te t , welehe die Ergebnisse wesentl ich beeintri~chtigen kSnnen. Dies h a t dazu bei- getragen, die Verbre i tung des GTT zu verz5gern, ob- wohl derselbe in he rvor ragendem Mai~ zur Er fassung des ass imi la tor ischen Glucoseumsatzes und d a m i t ffir die E rkennung pr i id iabet i seher und anderer Stoff- wechselabweichungen geeignet ist. Es hande l t sich u m die N ich tbeach tung des Blu tzuckers im s t e a d y s ta te (,,Ni~ehtern-Blutzuclcer") c* bei der graphischen oder rechnerischen E r m i t t l u n g des Glucoseassimilat ions- koeff izienteu bzw. bei seiner ~Jbcrffihrung in die bio- logisehe Ha lbwer t sze i t (th~lb) der Glucose, sowie u m die Vernachli~ssigung einer mSglicherweise w~hrend

des Versuches als Urinzucker (Q~) aus dem Pool aus- seheidenden Glueosemenge. - - Zweck dieser Mitteilunq ist daher, diesbezi~glich ]corrigierte Normwerte [iir den Glucoseumsatz zu lie/ern.

Methodilc und Ergebnisse Nach Bestimmung des Nfichternwertes c* injizierten wir

etwa 0,375 g Glucose je Kilogramm KSrpergewicht i.v. in 25 % iger L5sung. Die abfallenden Werte c,--c* des Blutzueker- exzesses warden au~grund yon 4--5 Bestimmungen (enzyma- tiseh~nach HUGG]~T undNIxoN [9]) zwischen 10. und 25. rain post injectionem geschrieben und nachtri~glich zur EI~aittlung des Interzeptes co--c* im halblogarithmischen Raster graphisch bis zur Nullzeit extrapoliert (vgl. Abbildung). Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengestellt.

504 F.H. DOST et M. : Biokinetische Normwerte bei der intravenSsen Glucosebelasttmg K/in. Wschr.

Die Ermittlung y o n thalb erfolgte auf graphisehem W%g (vgl. Abbildung), die iibrigen Parameter warden nach folgenden Gleichungen errechnet:

k 0,693 (Glueose-Assimilationskoeffizient, h -1) (1) thalb

D A' (Glucose-Distributionskoeffizient, ml/g) (2) (Co-C*)" W

P/ = A"c* (leicht austauschbarer Glucose-Pool, rag/g) (3)

T[ = Pl" k (Glucose-Transfer, rag/g/h) (4)

S~imtliche Konzentrationen ~warden als mg/ml, Zeiten als h, Dosen (D) als rag uad KSrpergewichte (W) als g in obige GIeiehnngen eingefiihrt. Die Glncoseproben in den Urinen waren bei allen Probanden negativ, physiologische Glucose- spuren warden auBer Betracht gelassen.

2.00

1.50

1.00 0.80

0.60

0.40

C O- C*(rag/ml) ( Btutzucker - Exzefl )

- I

- I - I l

}-~ t holb =25.4 min ...... 1 I

0"20f-I l I I k I ~ ~ I 1 l ~ 10 20 t 30 rain

Intraven6se Glucosebelastung (vgl. Abb. 1) Pat. St. K., 14 Jahre, 47,3 kg. D: 60 ml 25%ige Glucose

= 15 g =0,317 mg/g.

Werge Nr. t (rain) C (mg/ml) C--G*

1 0

2 9 3 11 4 13 5 15

Bereehnung: C* = 0,83 mg/ml C 0 - C* = 1,80 mg/ml thalb = 0,423 h

0,639 k -- = 1,64 h -1

0,423 0,317

A" = 0;i80- = 0,176 ml/g

Pl = 0,I76-0,83 = 0,146 mg/g T] = 0,146.1,64 = 0,240 mg/g/h.

0,83 2,23 1,40 2,17 1,34 2,11 1,28 2,02 1,19

Abb. 1. Abfall des Blutzuckers nach i.v. Glucosebelastung. Abszisse: arithmethisch; Ordinate: logarithmisch. Weiteres

s. Text

Tabelle 1. Biokinetlsche Normwerte Gesunder bei der intraven6sen Glucosebelastung

Alter N

1 Tag 6 2 Tage 3 Tage 8 4 Tage 3 5 Tage i 6--10 Tage 1

11--20 Tage 21--30 Tage 31--90 Tage 5 4--12 Mon. 7 1--6 Jahre 23 7--14 Jahre 25

~rwaehsene 26

C* thaib mg/ml h

k h-1

0,43 0,82 0,85 0,35 0,96 0,72 0,39 0,87 0,80 0,29 0,53 1,30 0,48 0,54 1,29 0,60 0,38 1,81 0,62 0,38 1,83 0,66 0,28 " 2,47 0,64 0,23 3,01 0,77 0,16 4,40 0,72 0,32 2,32 0,81 0,34 2,22 0,81 0,41 1,70

A p

rag/rot

0,44 0,43 0,39 0,42 0,36 0,33 0,45 0,32 0,29 0,23 0,24 0,19 0,19

Aus Tabelle 1 ist zu entnehmen, dab in den ersten Tagen unmit te tbar naeh der Gebur t bei groBer Halb- wertszeit, k M n e r Assimilat ionskonstante und geringem Transfer der Glueoseumsatz am geringsten ist, Dies /~ndert sich bis zum Ausgang tier Neugeborenenperiodc sehnell, und die Daten streben sehlieglieh einer Wende zu. Sic zeigen gegen Ende der S/~uglingszeit ein Maxi- m u m des Glucoseumsatzes an. I m weiteren Verlauf des Kindesalters ni~hern sieh die Wer te sehlieBlieh den beim Erwachsenen gefundenen.

P1 mg/g

Vorgehen bei Glykosurie

I m Fall einer Glykosurie, wie z.B. bei Diabetes oder aueh nu t bei einer sonstwie bedingten Glucose- ausscheidnng w&hrend der Belastung, versagt der GTT bei der bisherigen Auswertung seine Anssagekraft , denn es ist ohne wciteres ersiehtlich, dab unter solchen Umst&nden der Glucoseabfall im Btu t sclmelter erfolgt als es atlein der Assimilation entspldcht. Die graphi- sche Auswertung des Diagramms ergibt daher s tar t einer HMbwertszeit thalb einen Wer t t'hatb a n d aus dcr Anwendung der Gin. (1) und (4) folgen Parameter k' und TF, deren komplexe Wer te sowohl die Assimila- t ion als aueh die (rcnale) El iminat ion der Glucose anzeigen.

0 f fenbar ist also bei bestehender Glykosurie die Amvendung eines diesem Umsta, nd angepaBten Kon- zep¢es no*wendig, wenn m a n die Assimilation mi~ genfigender Ann~hertmg repri~sentativ effassen will. Zu diesem Zweck ha t sich die Anwendung des von DOST [3] sowie Yon DosT und GLAI)TXE [4] in die klinisehe Funkt ionsdiagnost ik eingefiihrten Begriffs ,,Trans/er" als dienlich erwiesen.

,,Transfer" ist urspriinglich eine Definition aus tier Kom- partimentenlehre, Man versteht darunter die je Zeiteinheit zwischen zwei (oder mehr) miteinander kommunizierenden Kompartimenten eines Systems ausgetauscht~n :~Iengen eines bestimmten Stoffes. Fassen wit nut eines yon vielen Komparti- menten ins Auge, hier also den leid# austauschbaren @ucose- Pool, und gehen wit yon den Bedingungen eines steady state aus, so ist unter Glucose-Transfer nichts anderes zu verstehen, als diejenige G1ucosemenge, welche je Zeiteinheit diesen Pool verli~Bt (oder auch in diesen eintritt), gleiehgttltig wohin oder woher.

Verl/iBt ein Teil der i.v. zugeftihrten Glucose wiSh- rend des GTT das Sys t em via Urin, so karm dies formal in der gleichen Weise beriicksichtigt werden, als ob die verabreiehte Dosis um die im Urin ans- geschiedene Menge geringer gewesen w&re. Das wirkt sich entsprechcnd auch auf den Transfer ans, insofern derselbe den metabolischen DurchfluB durch den Pool

anzeigt, welcher an der Assimilation betefligt ist. Aus GI. (4) wird:

T/ T / = T ] ' - - Q u , (5)

mg/g/h wo (~u die im Urin ausgesehiedene, auf die Einhei t einer Stunde und eines Ki logramms (K6rpergewicht) bezogene Glueosemenge darstellt (vgl. Beispiel, Tabelle 2).

Selbstverst~ndiich bleibt es un- benommen, auch beiGlykosnrie nach- t,r/~glich den Glucose-Assimitations- koeffizienten nach der Beziehung:

0,16 0,11 0,12 0,16 0,23 0,36 0,5! 0,52 0,56 0,78 0,38 0,32 0,26

0,19 0,15 0,15 0,12 0,18 0,20 0,28 0,21 0,19 0,18 0,17 0,15 0,15 .........

k T/ (6) - - p /

46. Jg., Heft 9, 1968 Kurze wissenschaftliehe ~itteflungen 505

Tabelle 2. Intraven6se Glucosebdastung bd Glykosurie (Diabetes mellitus). G.S., 5s/~Jahre, 19,8 kg K~rpergewicht. Test am 20. 7. 67. Dosis: 379 mg/kg. 30 rain nach der Betastung und ~utch init~aler Entleerung der Harnblase: 190 ml Uriu mit

1,8 Glucose ( ( ~ = 0,34 mg/g/h)

Werte otme (a) und Altersnorm mit (b) Beriieksichti- (vgl. gung der Glykosurie Tabelle 1)

a b

Bezug

c* 1,55 - - 0,72 mg/ml c0--c* 2,00 - - - - mg/ml t'halb 0,28 - - - - h thalb - - 0,53 0,32 h k' 2,48 - - - - h -~ k - - 1,31 2,32 h -~ A' 0,19 - - 0,24 ml/g P1 0,29 --- 0,17 mg/g T/" 0,73 - - - - mg/g/h T/ - - 0,39 0,38 mg/g/h

aus dem nach Gt. (5) e rmi t t e l t en Transfer zu berechnen und nachtr/~glich durch rfickl/~ufige Anwendung yon G1. (1) auch die biologische Ha lbwer t sze i t zu ermi t te ln , d ie dann ausschlieBlich auf die Glucoseass imi la t ion Bezug n immt .

Aus Tabel le 2 is t a m Beispiel eines Diabe t ike r s zu ersehen, d a b die N i c h t b e a c h t u n g yon Glykosur ie wfi, h r end des G T T zu folgenschweren Feh le rn bei tier k ine t i schen Auswer tung der Versnchsda ten ffihrt.

Zusammen/assung. 1. Es wird auf die 45j/ihrige Geschichte des in t ravenSsen GlUcose-Toleranz-Testes (GTT) hingewiesen, der gegeni iber den orMen Be- l a s tungsproben wegen seiner exak t en Aussagekra f t f iber die Gincoseass imi la t ion grebe Vorte i le auf sich verei~igt .

2. Diese s ind Mlerdings nu r erschlieBbar, werm m a n den Nf ich te rn -Blu tzucker in das rechnerisehe Kalkf i l e inbezieht , eine Forde rung , die bisher moist n ich t b e a c h t e t worden ist.

3. Es wi rd eh~e Aufs te l lung der k ine t i schen Stoff- wechselgrSBen, bezogen auf den Blutzucker , mitgetef l t , d ie m i t d e m G T T bei gesunden P r o b a n d e n versehie- denen Lebensa l t e r s gefunden warden . E in deut l ieher Al te rsgang der W e r t e i s t erkem~bar.

4. A m Beispiel eines Diabe t ike r s wird das Vorgehen bei vo rhandene r G l y k o s m i e geze i~ .

Summary . 1 . 4 5 years ago the in t ravenous glucose to lerance t es t (GTT) was inaugura ted . Because of his more accura te ce r t a in ty the GTT has grea te r advan- tages t h a n the di f ferent k inds of oral glucose load.

2. This advan tages are to unlock p rov ided t h a t the excesses of b lood glucose levels dur ing the GTT are inc luded in to the ca lcula t ion h u t no t the concen- t r a t ions of b lood sugar super ior to zero.

3. Proceedings of eva lua t ion of the s t a n d a r d sizes of glucose kinet ics re la ted to the miscible pool are given and the resul ts in h e a l t h y chi ldren and adu l t s are t abu la t ed . The dependence of k ine t ic values upon the advanc ing age are po in ted out.

4. Tak ing a d iabe t ic as model there is shown the procedure if g lycosur ia occurs dur ing the GTT.

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Prof. Dr. F. H. Dos~ Prin.-Doz. Dr. E. G~ADTKE Dr. M. voz¢ I~TTINGSBERG Prin.-Doz. Dr. H. I~IND Univ.-Kinderklinik 63 Giel~en, Klinikstr. 28

Kurze wissenschaflliche Mitteilungen

Einflul~ von Dichlorphenylaminoimidazolin (Catapresan*) auf die alveolare Ventilation

und die Kttrzsehlugdurehblutung der Lunge**

IVL STAvc~ Sek~ion fiir Cardiologie und Angiologie und Abteilung ffir Innere 1Vfedizin und Psychosomatik (Prof. ])r. TH. v. U~XKffLL)

des Zentrums ffir Inhere Meclizin der Universit~t Ulna (Medizinisch-NaturwissenschafCliche Hochschule)

Eingegangen am 26. Oktober 1967

Einleitung In einer vorausgegangenen Unfersuchuugsreihe wurde eine

sta;tistisch gesieherte Senkung der arteriellen O~-Sp~nnung naeh Dichlorphenylaminoimidazolin (Catapresan) festgestetl~.

* 2 - (2,6 - Dichlorpheny]amino) - 2 - imidazolin- hydrochlorid, tIersteller: C. H. Boehringer Sohn, Ingelheim.

** Herrn Professor Dr. Tmv. Uw, XKffLL zum 60. Geburts- tag gewidmet.

36 Klin. Wschr., 46. Jahrg.

Bei diesen Untersuchungen warden lVfessungen der Ventilation oder der pulmonalen Durchblutung nicht durchgefiihrt. Der deutlich sedierende Effekt schien nahezulegen, dab der Oz-Spannungsabfalt auf einer_~mderung der Ventilation beruht. Da aber eine GeNBwirkung des 3]ied~amentes ebenfalls vor- liegt, was nieht nur dfireh die bIutArueksenkende Wirkung anzunehmen ist, sondern auch an der sclmell eintretenden Hautbl~sse der Patienten angenf/~llig wurde, sollte in zwei ~euen Untersuchungsreihen festgestellt werden, ob die Senkung der O~-Spannung dutch eine Verminderung der alveolaren Ventilation oder durch eine Wirkung ant die LungengefgBe hervorgerufen wird. Zu dieser Untersuchung wurde die Be- stimmung din- pulmonalen KurzsehtuBdurehblutung heran- gezogen.

Da der O~-Spannuugsabfall bei Herz- und Lungenkranken gr6Ber gewesen war als bei anderen, wurden die vorliegenden Untersuchuugen an solehen Patienteu ausgeffihrt.

Methode I. AlveoIare Ventilation. Bei 11 Patienten wurde die alveo-

lare Ventilation untersucht. Naeh 20 rain Ruhe ant einer