CAROLINA Efecto de linagliptina vs glimepirida en eventos ... · CAROLINA Efecto de linagliptina vs glimepirida en eventos adversos cardiovasculares mayores en individuos con DM2

Julio Rosenstock et al. JAMA. doi:10.1001/jama.2019.13772

Publicado en línea Septiembre 19, 2019

CAROLINAEfecto de linagliptina vs glimepirida en eventos adversos cardiovasculares mayores en individuos con DM2. CAROLINA un estudio clínico aleatorizado

Análisis Independiente

Disponible enwww.academiaelcic.com

Enrique C Morales Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica de Aguascalientes. 2019



ObjetivoInvestigar la seguridad cardiovascular de linagliptina vs glimepirida en individuos con DMT2 y riesgo cardiovascular alto o enfermedad cardiovascular



MétodoRCT con control activo desarrollado en 43 países, incluyendo México, y en 607 sitios de investigación



Inclusión. DMT2. HbA1c:. 6.5% a 8.5%: naives a fármacos. 6.5% a 7.5%: en tx con MTF o SU

. Cuatro perfiles de inclusión:. ECC: Enfermedad cardiovascular clínica. MFR: Múltiples factores de riesgo cardiovascular. Edad: Setenta años o más. Microangiopatía: Nefro o retinopatía



. Enfermedad cardiovascular clínica:. Miocárdica isquémica. Cerebral vascular. Periférica arterial

. Múltiples factores de riesgo (≥2):. Duración DMT2 >10 años. Presión arterial sistólica >140 mmHg en tx. C-LDL ≥135mg/dL en tx. Tabaquismo activo

. Edad de 70 años o mayor

. Microangiopatía:. Nefropatía: TFGe <60ml y/o A/C ≥30ug/mg. Retinopatía proliferativa



Exclusión. Tratamiento con insulina. Tratamiento previo con:

. Inhibidores DPP4

. Agonistas del receptor GLP1

. Agonistas PPAR gamma

. Insuficiencia cardiaca clase III-IV NYHA



SelecciónLinagliptina 5mg

Glimepirida 1-4mg

631

3 MACE

Escalamiento de Glimepirida:

. Dosis inicial 1mg

. Incremento hasta 4mg cada 4 semanas

Tratamiento de acuerdo a Guías

Ajuste de hipoglucemiante post semana 16:

. Si A1c ≥7.5%

. Con pioglitazona, metformina o acarbosa

. Con insulina basal

Muerte cardiovascular

Infarto miocárdico

Stroke

Hospitalización por angina inestable

. Eliminado en 1ª enmienda

Diseño



Desenlaces. 3 MACE. 4 MACE. A1c <7% sin rescate. Hipoglucemia leve, moderada, severa. Incremento de peso >2%. Componentes individuales 4 MACE. Otros



Estadística. Estudio de no inferioridad. Análisis jerárquico para superioridad. Número de 3 MACE necesarios: 631. 90% de poder para no inferioridad. 80% de poder para superioridad. Análisis: intención de tratar. Expresión: Porciento anual 3 MACE



11 2010-12 2012

10,606 6,042

Aleatorizados

3,028 Linagliptina

3,014 Glimepirida

08 2018

631

3 MACE

Muerte

Infarto miocárdico

Stroke

ResultadosSeguimiento promedio 6.3 años: 5.9 a 6.6

Escalamiento de Glimepirida:

. Dosis inicial 1mg

. Incremento hasta 4mg cada 4 semanas

Tratamiento de acuerdo a Guías

Ajuste de hipoglucemiante post semana 16:

. Si A1c ≥7.5%

. Pioglitazona, metformina o acarbosa

. Insulina basal



Seleccionados

Perfil. Edad: 64 años. Hombre-Mujer: 60-40%. Duración DMT2: 6.25 años. HbA1c: 7.2%. TFG: 76.75 ml. ECC: 34.7% . MFR: 37.3%. Edad ≥70 años: 19.3%. Microangiopatía: 8.45%



Calidad. Estatus final conocido: 99.3%. Descontinuaron el tratamiento:

7.6%/año linagliptina8.0% glimepirida

. Terminaron el estudio: 96%

. Promedio de tratamiento: 5.9 años



DesenlacePrimario 3 MACE



3 MACE:

. 2.1% anual Linagliptina

. 2.1% anual Glimepirida

H.R: 0.98: 0.84 a 1.14

P: <0.001 NI

P: 0.76 S

Subgrupos: efecto homogeneo

08.0

%

06.0

%

04.0

%

02.0

%

00.0

%

10.0

%

Incid

en

cia

3 M

AC

E

12.0

%

14.0

%

12.0%362/3,010

Glimepirida

11.8%356/3,023

Linagliptina





Kaplan Mier 3 MACE:

. HR: 0.98: 0.84-1.14

. PNI: <0.001

. PS: 0.76



Kaplan Mier:

. 3 MACE

. Muerte total

. Muerte cardiovascular

. Muerte no cardiovascular

Sin diferencias estadísticamente

significativas

OtrosDesenlaces



4 MACE:

. Exploratorio08.0

%

06.0

%

04.0

%

02.0

%

00.0

%

10.0

%

Incid

en

cia

4 M

AC

E

12.0

%

14.0

%

13.3%401/3,010

Glimepirida

13.2%398/3,023

Linagliptina



A1c <7% sin rescate

Sin incremento de peso >2%

Sin hipoglucemia moderada/severa08.0

%

06.0

%

04.0

%

02.0

%

00.0

%

10.0

%

Incid

en

cia

Tri

ple

Meta

12.0

%

14.0

%

10.2%305/3,010

Glimepirida

16.0%481/3,023

Linagliptina


Publicado en línea Septiembre 19, 201916.0

%



Glimepirida: dosis promedio 2.9mg

Hemoglobina Glicosilada




Peso Corporal




Hipoglucemia Moderada o Severa

Conclusión



Linagliptina comparada con glimepirida no incrementa ni reduce el riesgo del 3 MACE en individuos con DMT2



Interpretación

CAROLINA es concordante con los resultados de otros CVOT que investigaron la seguridad cardiovascular de los inhibidores DPP4

Enrique C Morales-Villegas

Centro de Investigación Cardiometabólica de Aguascalientes. Septiembre 2019

CAROLINA estudió individuos con DMT2 y riesgo cardiovascular de 2.1% anual, similar a REWIND y DECLARE



3.0 4.0 5.0 6.02.0 7.0

El Espectro de Riesgo % Absoluto Anualizado en CVOT en DM2A mayor riesgo basal menor tiempo de seguimiento y menor número de pacientes

Enrique C. Morales Villegas 2019

DE

CLA

RE

2.2LE

AD

ER

/E

MPA

-RE

G3.9

RE

WIN

D

2.5

SA

VO

R

3.7E

XSC

EL

4.0

TE

CO

S4.1

SU

ST

AIN

6

4.4

CA

RM

ELIN

A

5.6

HA

RM

ON

Y

5.8

ELIX

A

6.3

EX

AM

INE

7.8

CA

RO

LIN

A

2.1

Linagliptina podría considerarse segunda línea terapéutica en individuos con DMT2 de riesgo cardiovascular bajo



Linagliptina podría considerarse tercera línea terapéutica en individuos con DMT2 de riesgo cardiovascular intermedio o alto



Glimepirida si bien tiene mayor incidencia de hipoglucemia no incrementó el riesgo cardiovascular comparada con linagliptina



Glimepirida si bien tiene mayor incidencia de hipoglucemia no incrementó el riesgo cardiovascular comparada con linagliptina



Implicación

CAROLINA fortalece la recomendación de la OMS y el Consenso EASD-ADA para el empleo de sulfonilureas de 3ª generación cuando el acceso por $ es limitado



Análisis Independiente

Disponible enwww.academiaelcic.com

Enrique C Morales Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica de Aguascalientes. 2019

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