CCC SOP Diagnose und Therapie des Pankreaskarzinoms 01 15 · Diagnose und Therapie des Pankreaskarzinoms und von Neuroendokrinen Tumoren (interdisziplinär) CCC-SOP Gemäß AKH PB

Diagnose und Therapie des Pankreaskarzinoms und von Neuroendokrinen Tumoren (interdisziplinär)

CCC-SOPGemäß AKH PB „Dokumente u. Aufzeichnungen erstellen und lenken“

Pkt.6

gültig ab: 15.01.2015 Version 01 Seite 1 von 42

Funktion Name Datum Unterschrift Erstellt MA Lt. Pkt. 4 15.01.2015 e.h. Geprüft Inhalt SOP Koord. Schindl 15.01.2015 e.h. Geprüft QM-Konformität QB Ujfalusi 15.01.2015 e.h. Freigegeben CCC OEL Zielinski 15.01.2015 e.h. Zur Kenntnis Ärztl.Direktorin

AKH Kornek 03.02.2015 e.h.

Zur Kenntnis Rektor MedUni Wien

Schütz 09.02.2015 e.h.

ALLGEMEINES

KRANKENHAUS

DER STADT WIEN

Inhalt 1 GELTUNGSBEREICH UND ZWECK ......................................................................................................... 3

2 MITGELTENDE DOKUMENTE .................................................................................................................. 3

3 VERWENDETE ABKÜRZUNGEN ............................................................................................................. 3

4 VERANTWORTL. MITARBEITERIN DES QM-DOKUMENTS .................................................................. 3

5 TÄTIGKEITSBESCHREIBUNG ................................................................................................................. 4

5.1 PANKREASKARZINOM ................................................................................................................................ 4 5.1.1 Klinik ............................................................................................................................................... 4 5.1.2 Diagnostik ...................................................................................................................................... 4 5.1.3 Therapie ......................................................................................................................................... 5 5.1.4 Lokal resezierbares Pankreaskarzinom ......................................................................................... 5 5.1.4.1 Chirurgie......................................................................................................................................... 5 5.1.4.2 Adjuvante Therapie ........................................................................................................................ 7 5.1.5 Lokal fortgeschrittenes inoperables Pankreaskarzinom ................................................................ 8 5.1.5.1 Neoadjuvante Therapie .................................................................................................................. 8 5.1.5.2 Definitive Radio- oder Chemotherapie ......................................................................................... 11 5.1.6 Primär metastasiertes Pankreaskarzinom ................................................................................... 12 5.1.6.1 Palliative Chemotherapie ............................................................................................................. 12 5.1.6.2 Palliative Strahlentherapie ........................................................................................................... 17 5.1.6.3 Palliative Chirurgie ....................................................................................................................... 17 5.1.6.4 Schmerztherapie .......................................................................................................................... 17 5.1.7 Nachsorge .................................................................................................................................... 17 5.2 ZYSTISCHE TUMOREN DES PANKREAS ..................................................................................................... 18 5.2.2.1 Intraduktale papilläre muzinöse Neoplasien (IPMN) ................................................................... 19 5.2.2.2 Seröse Zystadenomie (SCA) ....................................................................................................... 20 5.2.2.3 Muzinöse zystische Neoplasie (MCN) ......................................................................................... 21 5.2.2.4 Solid-pseudopapilläre Neoplasmen (SPN) .................................................................................. 22 5.2.2.5 Seltene Formen ........................................................................................................................... 22 5.3 NEUROENDOKRINE TUMOREN .................................................................................................................. 22 5.3.1 Definition – Klassifikation - Inzidenz ............................................................................................ 22 5.3.1.1 Definition ...................................................................................................................................... 22 5.3.1.2 Klassifikation ................................................................................................................................ 23 5.3.1.3 Inzidenz ........................................................................................................................................ 25 5.3.2 Klinik ............................................................................................................................................. 26 5.3.3 Diagnostik .................................................................................................................................... 27 5.3.3.1 Endokrine Diagnostik ................................................................................................................... 27 5.3.3.2 Chromogranin A (CgA) ................................................................................................................ 27 5.3.3.3 Lokalisation – Präoperatives Staging .......................................................................................... 27


CCC-SOPGemäß AKH PB „Dokumente u. Aufzeichnungen erstellen und lenken“ Pkt.6

gültig ab: 15.01.2015 Version 01 Seite 2 von 42 5.3.4 Chirurgische Therapie .................................................................................................................. 28 5.3.4.1 Hormoninaktive NETs .................................................................................................................. 28 5.3.4.2 Hormonaktive NETs ..................................................................................................................... 28 5.3.4.3 Operationstaktik ........................................................................................................................... 29 5.3.4.4 MEN 1 .......................................................................................................................................... 30 5.3.4.5 Lebermetastasen ......................................................................................................................... 30 5.3.4.6 Chirurgische radikale Verfahren .................................................................................................. 30 5.3.4.7 Palliative Verfahren ...................................................................................................................... 30 5.3.5 Postoperativer Verlauf ................................................................................................................. 31 5.3.6 Prognose ...................................................................................................................................... 31 5.3.7 Systemisch onkologische Therapiekonzepte ............................................................................... 31

6 LITERATUR, LINKS ................................................................................................................................. 33

7 ÄNDERUNGEN ........................................................................................................................................ 42



gültig ab: 15.01.2015 Version 01 Seite 3 von 42 1 GELTUNGSBEREICH UND ZWECK

Diese SOP dient der Unterstützung der Diagnostik und Therapie des Pankreaskarzinoms und von Neuroendokrinen Tumoren und ist im Bereich des AKH/CCC gültig.

2 MITGELTENDE DOKUMENTE

Die vorliegende SOP wurde nach dem Konsensus-Statement erstellt, erschienen in der Zeitschrift CliniCum, Sept. 2013, Verlag: Medizin Medien Austria GmbH AKH CCC SOP Erstellung einer interdisziplinären Leitlinie http://intranet.akhwien.at/qm/default.aspx?pid=12273

3 VERWENDETE ABKÜRZUNGEN

AKH Allgemeines Krankenhaus Wien – Medizinischer Universitätscampus CCC Comprehensive Cancer Center CT Computertomographie LL Leitlinie MedUni Wien Medizinische Universität Wien OEL Organisationseinheitsleitung QB Qualitätsbeauftragte/r SOP Standard Operating Procedure

4 VERANTWORTL. MITARBEITERIN DES QM-DOKUMENTS

Für den Inhalt verantwortliche Autoren (ohne Titel): Ahmed Ba-Ssalamah, Heinz Burgmann, Alexander De Vries, Werner Dolak, Klaus Emmanuel, Reinhold Függer, Gerhard Fülöp, Burkhard Gustorff, Raimund Jakesz, Peter Kornprat, Irene Kührer, Prim. Christian Madl, Thomas Mayrhofer, Bruno Niederle, Martin B. Niederle, Markus Peck-Radosavljevic, Johann Pratschke, Andreas Püspök, Markus Raderer, Wolfgang Raunik, Klaus Sahora, Werner Scheithauer, Wolfgang Schima, Rainer Schmid, Felix Sedlmayer, Judith Stift, Michael Trauner, Friedrich Wrba, Christoph Zielinski Vorsitz: Michael Gnant , Peter Götzinger, Gabriela Kornek, Martin Schindl Für die Umsetzung des Inhalts ist der jeweilige Abteilungsleiter der klinischen Abteilung verantwortlich.




5 TÄTIGKEITSBESCHREIBUNG

5.1 Pankreaskarzinom Trotz der Fortschritte in der Diagnostik bzw. den chirurgischen Techniken liegt die Fünf-Jahres-Überlebensrate beim Pankreaskarzinom für alle Stadien unter fünf Prozent mit einer medianen Überlebenszeit von etwa sechs Monaten. Bei bis zu 80% aller Patienten finden sich bereits zum Zeitpunkt der Erstdiagnose ein lokal inoperabler Tumor oder Fernmetastasen.

5.1.1 Klinik Das klinische Leitsymptom des Pankreaskarzinoms ist der schmerzlose Ikterus. Rückenschmerzen oder unspezifische Beschwerden im Oberbauch, die durch die Infiltration des peripankreatischen Nervenplexus erklärt werden können, zeigen häufig bereits Inoperabilität an. Die bildgebende Frühdiagnostik von Pankreaskarzinomen ohne klinische Symptomatik erfolgt praktisch immer zufällig.

5.1.2 Diagnostik Die transabdominelle Sonographie ist als Methode zum zuverlässigen Nachweis oder Ausschluss eines Pankreaskarzinoms nicht geeignet. Die kontrastmittelverstärkte CT ist derzeit die Standardmethode zum Nachweis von Pankreaskarzinomen und zur Stadienbestimmung. Die Spiral-CT ist eine gute und robuste Methode zum Karzinomnachweis mit einer Sensitivität von 76 bis 92% in der Tumordetektion und einer Genauigkeit von 80 bis 90% im Staging. Allerdings hat die Methode beim Nachweis kleiner Karzinome (≤2cm) nur 63 bis 77% Treffsicherheit. Der Einsatz der MDCT-Technik, mit der Möglichkeit isotroper dreidimensionaler Rekonstruktionen, ermöglicht eine höhere Detektionsrate und erlaubt eine bessere Beurteilbarkeit der Lagebeziehung des Tumors zu den peripankreatischen Gefäßen und damit auch die der Resektabilität. Die MDCT ist laut rezenten Ergebnissen der MRT (bei 1,5T Feldstärke) in der Detektion zumindest ebenbürtig, wenn nicht überlegen (Sensitivität von 89 bis 100% gegenüber 77 bis 89%). Die MRT hat daher derzeit vor allem die Rolle eines Problemlösers bei unklarem CT-Befund (isodenser, nicht sicher nachweisbarer Tumor im CT, 11% aller Adenokarzinome) und zum Nachweis kleiner Karzinome. Da die MDCT heutzutage in den meisten Kliniken die Standardmethode bei klinischem Verdacht auf Pankreaskarzinom darstellt, ist die Rolle der Endosonographie nicht so generell definiert. Mehrere Studien konnten zeigen, dass die Endosonographie der Spiral-CT und MDCT im Nachweis kleiner Tumoren (<15 bis 25mm) überlegen ist. Allerdings ist die Endosonographie, vor allem wenn Lebermetastasen bestehen, zur Diagnose nicht nötig. Die endosonographisch gezielte Biopsie kann aber die nötige histologische Bestätigung des Tumorverdachts für die weitere Behandlung liefern. Die endosonographisch gezielte Biopsie besitzt in Expertenhand eine Sensitivität und Spezifität von 74 bis 95% bzw. 100% zum Karzinomnachweis. Voraussetzung dafür ist die entsprechende Aufbereitung des Biopsats nach Entnahme (Einlegen in vierprozentige Formalinlösung) für die pathologische Beurteilung im Zellverbund (Paraffinblock). Ein zytologischer Ausstrich allein ist nicht ausreichend.




5.1.3 Therapie Von zentraler Bedeutung in der Behandlung des Pankreaskarzinoms ist die Vorstellung und Diskussion des Patienten in einem spezialisierten multidisziplinären Tumorboard. In einer Publikation von Pawlik et al. konnte gezeigt werden, dass dadurch bei 48 von 203 (23,6%) Patienten eine Änderung im initial festgelegten therapeutischen Vorgehen vorgenommen werden musste.

5.1.4 Lokal resezierbares Pankreaskarzinom

5.1.4.1 Chirurgie Die chirurgische Resektion des Pankreaskarzinoms stellt bis heute die einzige Chance auf Heilung dar. Allerdings sind nur etwa 20% aller neu diagnostizierten Pankreaskarzinome resektabel. Durch die Weiterentwicklung in den bildgebenden Untersuchungsmethoden (hochauflösende Multidetektor Computertomographie (CT), kombiniertes Positronenemissionstomographie-CT und Pankreas-spezifische Magnetresonanztomographie) konnte die präoperative Beurteilung des Tumorstadiums, insbesondere einer eventuell vorliegenden Metastasierung, sowie die lokale Resektabilität deutlich verbessert und die Frequenz unnötiger Explorativoperationen auf ein Minimum reduziert werden. Entsprechend der von Varadhachary und Katz vorgeschlagenen, CT-basierten Klassifikation der lokalen Resektabilität werden resektable von borderline resektablen und lokal nicht resektablen Pankreaskarzinomen, basierend auf der Mitbeteiligung venöser (Pfortader/Vena mesenterica sup.) und arterieller (Arteria mesenterica sup. und Arteria hepatica) Blutgefäße, unterschieden. Borderline Resektabilität bedeutet beim Pankreaskarzinom, wenn venöse Gefäße >180° bzw. arterielle Gefäße 0–180° vom Tumor umwachsen sind oder eine tumorbedingte Verengung/Verformung des Gefäßes vorliegt. Die Ergebnisse aktueller Studien weisen darauf hin, dass bei PatientInnen mit borderline resektablen Tumoren durch neoadjuvante Therapie (Radio-/Chemotherapie) möglicherweise eine höhere Rate radikaler Resektion erzielt werden kann. Durch die ausgezeichnete bildgebende Diagnostik ist für die Indikation zur chirurgischen Behandlung einer als malignomverdächtig klassifizierten Raumforderung keine histologische Diagnosesicherung aus einer Biopsie mehr notwendig. Die präoperative Verdachtsdiagnose entspricht in den meisten Fällen der endgültigen histologischen Diagnose im Operationspräparat. Ist eine neoadjuvante Therapie (Chemo-/Strahlentherapie) geplant, wird weiterhin eine histologische Diagnosesicherung mittels Biopsie gefordert. Ziel der chirurgischen Behandlung ist, unabhängig von der Lokalisation, kompletten Tumorentfernung im Gesunden (R0) unter Mitnahme der regionalen Lymphknotenstationen. Tumore, die rechts der Pfortaderachse liegen, werden mittels einer Partiellen DuodenoPankreatektomie (PDP) entfernt, bei Tumoren im Corpus oder der Cauda pancreatis erfolgt eine Pankreaslinksresektion en bloc mit der Milz. Nachdem das lokoregionale Tumorwachstum entlang von Blut- und Lymphgefäßen sowie Nervenscheiden verläuft, ist die Beachtung eines ausreichenden Abstandes der gewählten Resektionslinien zum tastbaren Tumor von besonderer Wichtigkeit, um auch histologisch eine radikale Tumorentfernung zu erreichen. Bedingt durch Lage und Anatomie des Pankreas stellt die histologische Aufarbeitung eine Herausforderung dar. Besondere Bedeutung liegt in der Beurteilung der Resektionsränder, sowohl am Gefrierschnitt als auch im aufgearbeiteten Paraffinmaterial. Neben der Befundung der „traditionellen“ Resektionsränder an der Pankreasschnittfläche und dem Gallengang werden dem dorsalen (retroperitonealen) und medialen („Gefäßgrube“ von A. mesenterica superior und Pfortader) Resektionsrand besonderes Augenmerk geschenkt und dafür das Operationspräparat nach einem standardisierten Schema in horizontal lamellierenden Schnitten aufgearbeitet. Im




pathologischen Befund werden der histomorphologische Zelltyp, die Tumorausdehung und tumorbiologische Risikofaktoren wie die Differenzierung (G), Tumorgröße (T), Lymphknotenbefall und Ratio (N von n), Blut- (V) und Lymphgefäßinvasion (L) sowie perineurale Invasion (Pn) und Residualtumor (R) gemäß der aktuellen TNM-Klassifikation im Detail beschrieben. Diese detaillierte pathologische Befundung stellt eine wichtige Methode zur Sicherung der chirurgischen Behandlungsqualität dar. Untersuchungen ergaben, dass durch Etablierung eines solchen standardisierten pathologischen Verarbeitungs- und Befundungsprotokolls der Anteil an R1-Resektionen von 10 auf 85% zunahm und viele der ursprünglich radikal klassifizierten Resektionen tatsächlich Residualtumor an den neu untersuchten Resektionsrändern zurückließen. Bei der heute als Standardverfahren angestrebten Pylorus-erhaltenden Partiellen DuodenoPankreatektomie (PPPDP) wird das Duodenum zwei Zentimeter hinter dem Pylorus abgesetzt, bei der klassischen Kausch-Whipple-Operation wird auch das distale Magendrittel (Antrum) entfernt. Neun von zehn Pankreaskopfresektionen werden heute als PPPDP durchgeführt. Aufgrund der möglichen Langzeitmorbidität einer distalen Magenresektion („Gastric dumping“ – rasche Magenentleerung, Ulzerationen, Galle-Reflux-Gastritis) ist der Erhalt des Magens zusammen mit dem Pylorus sinnvoll. Studien, die die beiden Operationstechniken miteinander verglichen, zeigten keinen Vorteil für die radikalere „klassische“ Operation mit zusätzlicher Entfernung eines Magenabschnittes in Bezug auf Langzeitüberleben und Lebensqualität, sodass mittlerweile die schonendere PPPDP die Standardoperation bei Pankreas-karzinomen im Kopfbereich darstellt, wenn Magen und proximales Duodenum nicht vom Tumor infiltriert sind. Eine erweiterte, über die regionalen Lymphknotengruppen hinausgehende Lymphadenektomie (paraaortal, Truncus coeliacus, Ursprung der Arteria mesenterica superior) hat gegenüber einer regionalen Standard-Lymphknotenresektion keinen nachweisbaren Vorteil, aber eine erhöhte Frequenz gastrointestinaler Entleerungs-störungen und Lymphfisteln, so dass – außer in begründbaren Einzelfällen – auf diese Erweiterung der Operation verzichtet werden sollte. Bei der Standard-Lymphadenektomie werden die regionalen, je nach Lokalisation des Tumors, betroffenen Lymphknotengruppen entweder en bloc mit dem Hauptpräparat oder zusätzlich zu diesem entfernt. Dabei sollte darauf geachtet werden, dass eine insgesamt repräsentative Zahl an Lymphknoten (>15) entfernt wird und in der histopathologischen Aufarbeitung und Befundung auch die Lymphknoten-Ratio (befallene zu entnommenen Lymphknoten) angegeben wird. Diese Information ist von prognostischer Bedeutung. Bei der Rekonstruktion nach Pankreaskopfresektion ist die Anastomose des Restpankreas, jene Verbindung, die die häufigsten Komplikationen aufweist. Am häufigsten wird eine Anastomose mit der hochgezogenen Jejunumschlinge angelegt. Als typische Anastomosentechniken sind die End-zu-Seit-, Gang-zu-Mukosa-Anastomose (Warren-Catell) und die End-zu-End-Invagination des Restpankreas in das Jejunum zu nennen. Eine weitere Möglichkeit ist die Ableitung in den Magen, die Pankreatogastrostomie. Diese Anastomose zeigte in Studien eine geringere Fistelrate, jedoch eine höhere Frequenz postoperativer Blutungen und mittelfristig höherer Insuffizienz der endokrinen und exokrinen Pankreasfunktion. Bei der Anlage der biliodigestiven Anastomose gibt es weit weniger Variationen. Diese wird als einreihige End-zu-Seit-Anastomose etwa 10–20cm aboral der Pankreatikojejunostomie angelegt. Bei der Pankreaslinksresektion wird das Pankreasgewebe links der Mesenterial/Pfortaderachse (Corpus/Cauda) en bloc mit der Milz entfernt. Milzerhaltende Resektionen sind nur bei gutartigen Erkrankungen indiziert, da bei Karzinomen der Lymphabfluss und die Lymphknotengruppen entlang der Milzgefäße und im Milzhilus ebenfalls entfernt werden müssen. Der Schnittrand am Restpankreas rechts der




Mesenterialachse, insbesondere der Pankreasgang muss sorgfältig versorgt werden, um postoperative Fisteln zu vermeiden. Keine der zahlreichen Methoden hat sich dabei als überlegen gezeigt, eine Pankreasfistel zu verhindern. Eine geeignete Methode für den dichten Verschluss des Pankreasrestes ist, zunächst den Pankreasgang mit einem dünnen, monofilamentären Faden zu verschließen und anschließend die Resektionsfläche darüber nochmals durch Naht der Pankreaskapsel. In seltenen Fällen kann eine totale Pankreatektomie indiziert sein. Dabei ist postoperativ auf den lebenslangen insulinpflichtigen Diabetes zu achten.

5.1.4.2 Adjuvante Therapie Da eine adjuvante Therapie per definitionem nur bei einer R0-Resektion durchgeführt werden kann, in den meisten sog. adjuvanten Studien aber zumindest ein Anteil von ca. 15% mit R1-Resektion eingeschlossen wurde, wird im Folgenden eigentlich die postoperative Therapie diskutiert. Zur Evaluierung des Stellenwerts der Radio- und/oder Chemotherapie als postoperative Therapieoption liegen die Daten von acht prospektiven, kontrollierten Studien vor: GITSG Trial, EORTC Trial, ESPAC-1 Trial, CONKO-001, RTOG 97-04, ACOSOG, EORTC/FFCD/GERCOR und ESPAC-3. Die Ergebnisse sind übersichtsweise aus der Tabelle 4 zu ersehen. Für eine Standortbestimmung werden hier auch eine retrospektive Auswertung des Johns Hopkins Hospitals von mehr als 600 Patienten und eine prospektive Sammlung der Mayo Clinic mit 472 Patienten aufgeführt. Aufgrund der positiven Ergebnisse der GITSG und seitdem nur marginaler bzw. nicht reproduzierbarer Therapievorteile wird die postoperative Radiochemotherapie sehr verbreitet in Amerika durchgeführt. In Europa dagegen wird sie, speziell nach den Daten der CONKO-001, nicht mehr außerhalb von Studien empfohlen. Oettle et al. haben 2007 in dieser randomisierten Phase-III-Studie ein signifikant längeres rezidivfreies Überleben für eine Gemcitabin-Monotherapie im Vergleich zu Chirurgie allein (13,4 vs. 6,9 Monate; p<0,001) beobachtet. Die adjuvante Therapie mit Gemcitabin über sechs Monate war sowohl bei Patienten mit R0- als auch mit R1-Re-sektion erfolgreich und v.a. bei Frühstadien effektiv (medianes rezidivfreies Überleben bei primärer Tumorgröße T 1,2: 48,2 vs. 10 Monate). Die Tatsache, dass das mediane Überleben nicht signifikant verlängert (22,1 vs. 20,5 Monate) war, wurde auf den Einsatz einer auf Gemcitabin-basierenden palliativen Chemotherapie bei beinahe allen Patienten, die ein Rezidiv erlitten haben, zurückgeführt. Dass die Strahlentherapie in der postoperativen Situation einen positiven Einfluss auf das Langzeitüberleben hat, konnte die Auswertung des National Cancer Institute aus dem Jahr 2007 aufzeigen. Es wurden mehr als 3.000 Patienten ausgewertet, von denen sich 42% einer postoperativen Strahlentherapie unterzogen. Diese profitierten mit einem verbesserten medianen Überleben von 17 versus 12 Monate ohne RT und einer verbesserten Fünf-Jahres-Überlebensrate von 13 gegenüber 9,7% ohne RT. Die im Rahmen des ASCO 2009 präsentierten Ergebnisse der ESPAC-3 (Neoptolemos et al.) zeigten, dass eine adjuvante Chemotherapie mit Gemcitabin im Vergleich zu 5-FU/LV (Bolus) zu identen Ergebnissen hinsichtlich progressionsfreiem (14,3 vs. 14,1 Monate) und Gesamtüberleben führt (23,0 vs. 23,6 Monate), aber mit einer geringeren Inzidenz von Nebenwirkungen assoziiert war. Eine abschließende Beurteilung über die optimale adjuvante Therapie zu geben ist derzeit nur bedingt möglich. Die vorliegenden Daten sprechen jedoch dafür, Patienten nach radikaler Resektion eines Adenokarzinoms des Pankreas eine adjuvante Chemotherapie mit Gemcitabin über sechs Monate anzubieten. Im Fall einer R1-Resektion sollte – abgesehen von einer systemischen Gemcitabin-Therapie – die Durchführung einer kombinierten postoperativen Radiochemothe-rapie mit modernen Strahlentherapietechniken (IMRT, Stereotaktische Präzisionsverfahren) und einer Gesamtdosis von 50,4Gy (±Dosisaufsättigung im Bereich der zentralen Gefäße) im Tumorboard diskutiert werden. Das zumindest im Rahmen einer multizentrischen, randomisierten Phase-II-Studie unter Beweis




gestellte bessere radio-sensitivierende Potenzial von Capecitabin (1650mg/m2 x5/Woche) vs. Gemcitabin (300mg/m2 x1/Woche) sollte in diesem Therapieszenario in Evidenz gehalten werden (Mukherjee 2013).Interessanterweise wird im angloamerikanischen Bereich die post-operative Radio-Chemotherapie unverändert als primäre Behandlungsoption geführt. Die NCCN-Guidelines 2013 (http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/pancreatic.pdf) reihen an erster und zweiter Stelle der Empfehlungen die simultane Radiochemotherapie mit 5-FU oder Gemcitabin mit zusätzlicher sequenzieller Chemotherapie (vor oder nach RCT). Die Dosisempfehlung lautet 1,8–2Gy ED bis 45–46 Gy GD, + Boost 5–9 Gy auf das Tumorbett und die Anastomosen. Für die Zielvolumendefinition bietet sich der Vorschlag der RTOG an. Dieser wurde evaluiert und wäre gut als Radiotherapie-Standard (in den USA) geeignet. Zur Zeit laufen weltweit eine Reihe weiterer prospektiv-randomisierter Adjuvansstudien im Sinne einer nachhaltigeren Verbesserung der chirurgischen Langzeittherapieergebnisse: (1) ESPAC-4: Gemcitabin ± Capecitabin, (2) CONKO-005: Gemcitabin ± Erlotinib, (3) ACCORD 24: Gemcitabin vs. mFOLFIRINOX, (4) CONCO-006 bei R1-Resektion: Gemcitabin ± Sorafenib und (5) in den USA vom NCI-akkordiert: Gemcitabin ± Erlotinib x5, Gemcitabin ± Erlotinib x1 vs. letztere Therapie gefolgt von Radiochemotherapie mit Capecitabin oder kontinuierlichem 5-FU als Radiosensitizer.

Zusammenfassung - Sechs Monate Gemcitabin ist Standard für alle Patienten nach Resektion. - 5-FU plus Leucovorin ist gleich effektiv, aber etwas toxischer. - Adjuvante Radiochemotherapie nur im Rahmen von Studien.

5.1.5 Lokal fortgeschrittenes inoperables Pankreaskarzinom

5.1.5.1 Neoadjuvante Therapie

Bei 30% der Patienten ist der Tumor zum Zeitpunkt der Diagnose chirurgisch nicht resezierbar, es liegen jedoch keine Fernmetastasen vor. Das Ziel einer neoadjuvanten Therapie ist die Tumorverkleinerung, um im Idealfall eine Resektabilität zu erreichen. Bislang fehlen jedoch klare Therapieempfehlungen für lokal fortgeschrittene Tumore, weswegen Patienten möglichst in klinische Studien eingebracht werden sollten. Ein 2010 publizierter Review (Gillen et al.), in welchen 111 Studien (56 Phase I und II) mit insgesamt 4.394 Patienten eingeschlossen wurden, zeigte, dass das mediane Überleben von Patienten mit nichtresektablen Tumoren nach neoadjuvanter Therapie bei 20,5 Monaten lag, wenn der Tumor reseziert werden konnte. Gillen beschreibt ergänzend, dass ca. 30% der primär nicht resektablen Karzinome ein Ansprechen gezeigt haben und einer R0-Resektion zugeführt werden konnten. Das Überleben dieser Patienten entspricht dem Überleben von Patienten mit primär resektablen Tumoren nach R0-Resektion. Hingegen hatten Patienten mit primär resektablem Karzinom keinen Überlebensvorteil nach präoperativer RCT gegenüber Patienten, die primär operiert wurden. Bei eindeutig resektablen Tumoren stellt daher auch weiterhin die radikale Resektion gefolgt von adjuvanter Chemotherapie den Goldstandard dar.




Problematisch sind weiterhin der fehlende Standard bei der Beurteilung der Operabilität (borderline/nicht resektabel) sowie die noch ausständigen Ergebnisse von Phase-III-Studien mit moderneren Therapieansätzen. Auch die Frage, ob eine RCT einer alleinigen Chemotherapie überlegen ist oder ob beide Modalitäten kombiniert werden sollten, ist weiterhin Gegenstand laufender Studien (u.a. der ABCSG). Einen Vorteil für das kombinierte Vorgehen (RCT) fand sich zunächst in einer retrospektiven SEER-Analyse aus dem Jahr 2003 (Krzyzanowska et al.), in welcher 1.700 Patienten mit lokal fortgeschrittenen Tumoren deutlich länger lebten, wenn sie eine RCT erhielten (47 Wochen), im Vergleich zu einer alleinigen RT (29 Wochen) oder alleinigen Chemotherapie (27 Wochen). Patienten, die nicht behandelt wurden (56%), lebten nur 15 Wochen. Auch wenn auf der Basis dieser retrospektiven Analyse keine konklusiven Therapieempfehlungen gegeben werden können, so scheint doch klar, dass jede dieser Therapieoptionen einer rein supportiven Therapie überlegen ist. Ein direkter Vergleich einer RCT versus alleinige Chemotherapie erfolgte bis vor Kurzem nur im Rahmen von wenigen kleinen Studien:




• Drei Studien untersuchten RCT versus 5-FU+RT: kein Benefit für RCT (Klaassen 1985, Hazel 1981, GITSG 1988) • FFCD-SFRO-Studie: RT+Cisplatin/5-FU versus Gemcitabin: kein Benefit für RCT (Chauffert 2008) • ECOG 4201-Studie: Gemcitabin ± RT: Überlebensvorteil für RCT, allerdings vorzeitiger Abbruch wegen schlechter Rekrutierung und signifikanten Toxizitäten im RCT-Arm (Loehrer 2008) Zwei unabhängige Metaanalysen, welche RCT (± nachfolgender Chemotherapie) mit einer alleinigen Chemotherapie verglichen haben, konnten ebenfalls keinen Überlebensvorteil für das kombinierte Vorgehen (RCT) aufzeigen, lediglich eine erheblich höhere Toxizität (Huguet 2009, Sultana 2007). Allerdings wiesen diese Studien eine Heterogenität hinsichtlich Chemotherapieschemata, RT-Dosis und -Felder auf. Neben der noch nicht endgültig geklärten optimalen Strahlentherapiedosis ist auch die Frage nach dem optimalen zytostatischen Kombinationspartner offen. Die meisten Daten existieren für 5-FU (als kontinuierliche Dauerinfusion während der gesamten RT) bzw. Gemcitabin (Dosierungen sehr variabel von 50–1.000mg/m2/Wo-che). Ein direkter Vergleich von Fluoropyrimidinen mit Gemcitabin als Radiosensitizer beim lokal inoperablen Pankreaskarzinom erfolgte bislang nur in drei sehr kleinen Studien (19 bis 74 Patienten) sodass diese Frage weiterhin offen bleibt (Li 2003, Brasiuniene. 2007, Mukherjee 2013). Allerdings sollte – aufgrund rezent publizierter Studien – die 5-FU-Dauerinfusion eher durch die orale 5-FU-Prodrug Capecitabin ersetzt werden (Mukherjee 2013, Schneider 2005, Stokes 2011), wobei in einer randomisierten Phase-II-Studie letztere Substanz als radiosensitivierendes Agens Gemcitabin überlegen schien (Mukherjee 2013). Aufgrund des somit fehlenden Beweises für den Überlebensvorteil durch eine primäre RCT sowie der Tatsache, dass das Pankreaskarzinom sehr häufig zu Fernmetastasen führt, ist vor Beginn einer etwaigen RCT in jedem Fall eine Induktionschemotherapie für zumindest zwei bis drei Monate angezeigt. Bei Patienten, die in dieser Zeit keine Fernmetastasen entwickelt haben und bei welchen – trotz effektivster Chemotherapie – kein Downsizing erzielt werden konnte, ist eine nachfolgende RCT zu diskutieren. Da in diesem Szenario eine Tumorverkleinerung innerhalb möglichst kurzer Zeit angestrebt wird, sollte die Chemotherapie mit der größten Remissionswahrscheinlichkeit gewählt werden. Im palliativen Setting erwies sich bei jüngeren und belastbaren Patienten FOLFIRINOX (Conroy 2011) als effektivste Kombination, und bei Patienten mit lokal inoperablen Tumoren liegen bereits erste vielversprechende Daten aus einer Phase-II-Studie vor (R0-Resektionsrate nach FOLFIRINOX ohne RT 36%). Alternativ bietet sich die Kombination von nab-Paclitaxel/Gemcitabin an (Tabernero 2013). Eine Voraussetzung für beide Kombinationen ist jedoch eine adäquate Leberfunktion, insbesonders ein normales Serumbilirubin. Alternativ kann in dieser Situation Gemcitabin ± Platin oder Capecitabin erwogen werden. Die erhöhten Toxizitätsraten bei den simultanen Kombinationsprotokollen sind mit modernen Radiotherapietechniken positiv beeinflussbar. Stellvertretend für alle Studiengruppen, die sich mit innovativen Bestrahlungstechniken befassen, hat Yovino aus Baltimore bei 46 Patienten gezeigt, dass mittels IMRT die entscheidenden Nebenwirkungen Übelkeit und Durchfall gegenüber der 3D-konformalen Bestrahlungsplanung signifikant verbessert werden können. So sind auch intensivere Kombinationsschemata tolerabel (Patel et al., 2011). Bezüglich des zu behandelnden Zielvolumens wird die Beschränkung auf den Tumor mit Sicherheitsabstand ohne Mitbehandlung elektiver Lymphknotenregionen favorisiert (American-French Consensus Recommendations, Huguet 2011). Auf Basis von MRI und Kontrast-CT scheint die Konturierung einfacher als im adjuvanten Setting. PET-CT hat sich als Konturierungstool bis




dato nicht etablieren können, allerdings hat das Volumen des stoffwechselaktiven Tumors prognostische Relevanz in Analogie zur Tumorgröße (chirurgische Serien). Zudem scheint auch beim Pankreaskarzinom ein Monitoring des Therapieansprechens möglich, ist aber noch besser zu definieren (SUV-Dynamik u.ä.). Eine Dosiseskalation der Radiotherapie über 50Gy hinaus ist mittels IORT (Elektronen oder Brachytherapie/Flaptechnik) möglich oder auch durch stereotaktische Präzisionsverfahren. Im Rahmen der IORT wird eine lokale Boostdosis im unmittelbaren Tumorbett appliziert bei gleichzeitig maximaler Schonung benachbarter Risikostrukturen. Die weitaus meisten Lokalrezidive nach Pankreaskopfkarzinomen entstehen um die zentralen Gefäße. Allerdings ist die IORT nur wenigen Zentren mit entsprechender Expertise vorbehalten. Mittlerweile verbreiteter ist die extrazerebral stereotaktische Hypofraktionierung, die auch im Zusammenhang mit dem Pankreaskarzinom geprüft wird. Es ist aber besondere Sorgfalt nötig, da schwerwiegende subakute Nebenwirkungen drohen (Perforationen umgebender Hohlorgane). Voraussetzung ist die gemeinsame Zielvolumendefinition mit den Operateuren. Einzusetzen sind additive Präzisionsfeatures wie Tumortracking mittels Marker im Tumor zur Kontrolle der Atembewegungen. Einzel-, Gesamtdosis und Prescription sind uneinheitlich und nicht hinsichtlich Standardisierung evaluiert. Zusammenfassung • Patienten mit nicht resektablen Tumoren: effektivste Chemothe-rapie (z.B. FOLFIRINOX oder nab-Paclitaxel/Gemcitabin) für zwei bis drei Monate; danach Evaluierung bezüglich Resektabilität: – Resektabel: Resektion gefolgt von adjuvanter Therapie – Nicht resektabel: Evtl. Radiochemotherapie (mit Capecitabin/kont. 5-FU oder Gemcitabin) • Patienten mit „borderline“ resektablen Tumoren dürften von einer neoadjuvanten Therapie profitieren; präferenziell im Rah-men von Studien oder wie oben. • Das optimale Therapieregime ist noch nicht definiert, daher sollten Patienten möglichst in klinische Studien eingeschlossen werden.

5.1.5.2 Definitive Radio- oder Chemotherapie Prinzipiell kann eine Therapie beim lokal fortgeschrittenen, aber nicht metastasierten Karzinom auch mit der Zielsetzung erfolgen, die lokale Tumorsituation zu verbessern, Schmerzen zu lindern und eine möglichst lange progressionsfreie Zeit zu erwirken. Die Standardtherapie für Patienten mit lokal fortgeschrittenen, nicht resektablen Tumoren ist eine zytostatische Chemotherapie. Der Einsatz von Erlotinib ist aufgrund der negativen Ergebnisse aus zwei randomisierten Studien außerhalb von klinischen Studien obsolet (Moore 2007, Hammel 2013). Bis vor Kurzem war der Stellenwert einer Radiochemotherapie in diesem Setting unklar. Die vor 2013 publizierten Daten stammten überwiegend von retrospektiven Analysen und Phase-II-Studien mit kleinen Fallzahlen (Ammori 2003, Breslin 2001, Fogelman 2004, Hoffman 1998, Kim 2003, Sasson 2003) sowie zahlenmäßig gleichfalls nicht repräsentativen randomisierten Studien, in welchen eine alleinige Strahlentherapie mit Radiochemotherapie bzw. Radiochemotherapie mit alleiniger Chemotherapie verglichen wurde (siehe Tabelle 5). Die von Loehrer et al. publizierte Phase-III-Studie der ECOG verglich eine alleinige Chemotherapie (Gemcitabin) mit einer kombinierten Radiochemotherapie beim inoperablen Pankreaskarzinom. Aufgrund der schlechten Rekrutierung wurde die Studie nach 71 (anstatt




der geplanten 316) Patienten vorzeitig geschlossen. Nach 24 Monaten zeigten sich Vorteile für die kombinierten Radiochemotherapie sowohl bezüglich der Überlebensrate von 12 versus 4% (p=0,034) als auch der Lokalrezidivrate mit 23 versus 41%, allerdings war auch die Toxizität im Radiochemotherapie-Arm signifikant höher (Grad 4 und 5=fatal: 41 versus 9%). Aufgrund der kleinen Fallzahl und der Tatsache, dass wir heute über effektivere Kombinationsregimina verfügen, kann diese Studie nicht die Evidenz für eine Radiochemotherapie erhöhen. Basierend auf den Resultaten einer retrospektiven Auswertung der französischen GERCOR-Studiengruppe wurde eine kombinierte Radiochemotherapie für jene Patienten empfohlen, welche nach einer drei- bis viermonatigen Chemotherapie keine Progression hatten (Huguet 2009). In dieser Analyse betrug das mediane progressionsfreie Überleben 10,8 bzw. 7,4 Monate (p=0,005) und das mediane Überleben 15 bzw. 11,7 Monate (p=0,0009). Diese Ergebnisse konnten in einer – wenngleich erst in Abstraktform publizierten – prospektiv randomisierten Internationalen Phase-III-Studie (LAP 07 trial; Hammel 2013) jedoch nicht bestätigt werden: in einem 2x2 Stage-Design erhielten 442 Patienten mit lokal fortgeschrittenen Karzinomen zunächst Gemcitabin ± Erlotinib für vier Monate (kein Vorteil für die Kombination mit Erlotinib) und danach – bei Abwendung einer Tumorprogression (n=269) – entweder dieselbe Therapie für zwei weitere Monate oder eine Radiochemotherapie (54 Gy mit Capecitabin ± Erlotinib). Das me-diane Überleben war in beiden Therapiearmen ident (16,5 vs. 15,3 Monate im Radiochemotherapie-Arm). Die Konklusion der Autoren dieser ersten prospektiv randomisierten und somit repräsentativen Phase-III-Studie lautet, dass eine kombinierte Radiochemotherapie in diesem Setting einer Weiterführung der Chemotherapie nicht überlegen ist. Zusammenfassung • Bei Remissionsdruck und gutem PS: effektivste Chemotherapie (z.B.

FOLFIRINOX oder nab-Paclitaxel/Gemcitabin) für zwei bis vier Monate; danach Evaluierung bezüglich

Ansprechen: – Stabilisierung oder Remission: ev. RCT, eher jedoch Fortführung der Chemotherapie (LAP 07 Studie) – Lokale Progression ohne Fernmetastasierung: Zweitlinientherapie oder RCT – Fernmetastasen: palliative Zweitlinientherapie • Das optimale Therapieregime ist noch nicht definiert, daher sollten die Patienten

möglichst in klinische Studien eingeschlossen werden.

5.1.6 Primär metastasiertes Pankreaskarzinom

5.1.6.1 Palliative Chemotherapie

Im Jahr 1996 konnten Glimelius et al. erstmals zeigen, dass eine palliative Chemotherapie (5-Fluorouracil-Monotherapie, 5-FU) im Vergleich zu „Best Supportive Care“ hinsichtlich medianem Überleben signifikant überlegen ist (6 vs. 2,5 Monate). Aufgrund dieser Studie sowie mehrerer Metaanalysen und einiger randomisierter Phase-III-Studien ist allen Patienten mit adäquatem Allgemeinzustand (PS 0–2) eine palliative Chemotherapie anzubieten. Insgesamt ist es durch die Fortschritte der letzten Jahre zu einer spürbaren Verbesserung der Behandlungsmöglichkeiten der ursprünglich nahezu unbehandelbaren Erkrankung gekommen. Es ist anzustreben, dass alle Patienten im Rahmen von Studien geführt werden.




Gemcitabin-Monotherapie: Seit der randomisierten Studie von Burris et al. im Jahr 1997 gilt die Gemcitabin-Monotherapie (da 5-FU überlegen) als Goldstandard. In den folgenden Jahren wurden im Rahmen zahlreicher klinischer Studien unterschiedliche Ansätze zur Verbesserung der Effektivität von Gemcitabin untersucht. Einerseits wurde für Gemcitabin eine optimierte Applikationsform (Gemcitabin 1500mg/m² als Fixed-Dose-Rate-Infusion) bzw. eine Dosissteigerung (2.200mg/m² Gemcitabin alle zwei Wochen), andererseits aber auch die Kombination mit allen verfügbaren Zytostatika (5-FU, Taxane, Irinotecan, Cisplatin, Pemetrexed etc.) und einiger zielgerichteter Therapeutika (Farnesyltransferaseinhibitoren, Matrix-Metalloproteinasen etc.) untersucht. Gemcitabin in Kombination mit Chemotherapeutika: Trotz einiger vielversprechender Phase-II-Studien konnte lange für keine Kombination eine Überlegenheit im Vergleich zur Gemcitabin-Monotherapie nachgewiesen werden (siehe Tabelle 6). Erst Anfang 2007 wurde eine Metaanalyse von Sultana et al. publiziert, die einen signifikanten Vorteil für Gemcitabin-Kombinationen erkennen lässt. Darin wurden 113 randomisierte Studien mit insgesamt 9.970 Patienten eingeschlossen. Es fand sich ein signifikanter Überlebensvorteil für Chemotherapie im Vergleich zu einer rein supportiven Therapie, aber auch ein – ebenfalls signifikanter – Benefit für Gemcitabin-Kombinationen im Vergleich zu einer Monotherapie (HR 0,91; 95% CI 0,85–0,97). In einer weiteren Metaanalyse von Heinemann et al. (15 randomisierte Studien mit 4.465 Patienten) wurde ebenfalls ein signifikanter Überlebensvorteil für Gemcitabin in Kombination mit entweder einem Platin (HR 0,85; p=0,01) oder einem Fluoropyrimidin (HR 0,90; 0,03) beobachtet. Aufhorchen ließen zuletzt die Ergebnisse einer randomisierten Studie, in welcher die Dreifachkombination FOLFIRINOX im Vergleich zu Gemcitabin zu einer signifikanten Verbesserung aller Studienendpunkte geführt hat (siehe Tabelle 6). Gemcitabin und Erlotinib: Moore et al. präsentierten im Jahr 2005 erstmals die Ergebnisse ihrer randomisierten Phase-III-Studie, in der sie die Kombination von Gemcitabin (1.000mg/m2 über 30 Minuten, 1x/Woche in sieben von acht Wochen, dann in drei von vier Wochen) mit dem Tyrosinkinaseinhibitor Erlotinib (100mg/Tag) mit einer Gemcitabin-Monotherapie verglichen haben. Die Kombination Gemcitabin und Erlotinib war der Monotherapie hinsichtlich Gesamtüberleben (6,37 vs. 5,91 Monate, p=0,025) signifikant überlegen und führte zur Zulassung von Erlotinib in Kombination mit Gemcitabin durch die FDA und EMA. Die




Zulassung erfolgte mit der Einschränkung auf Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom, da in einer Subgruppenanalyse Patienten mit lokal fortgeschrittenen Tumoren keinen Überlebensbenefit hatten. Die Tatsache, dass der Überlebensvorteil von etwas mehr als zwei Wochen zwar signifikant, aber klinisch nicht relevant ist, wird von vielen Kollegen kritisch diskutiert. Demgegenüber steht aber die Tatsache, dass durch die Kombination im Vergleich zur Monotherapie das Sterberisiko um 18% (HR 0,82) reduziert und das Überleben um 22% verbessert werden konnten (Zeitpunkt der Analyse: nachdem 486 Patienten verstorben waren). Analog zu anderen Studien konnte auch von Moore et al. ein Zusammenhang zwischen dem Schweregrad der akneformen Hautreaktion und dem Überleben gezeigt werden: Patienten, die zumindest eine Grad-2-Hautreaktion aufwiesen, hatten ein Gesamtüberleben von 10,5 Monaten im Vergleich zu nur fünf Monaten bei Patienten ohne Akne (p=0,037).

Gemcitabin und Bevacizumab: Bislang liegen die Ergebnisse zweier randomisierter Phase-III-Studien vor, die beide das primäre Studienziel (signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens) nicht erreichen konnten. • CALGB-Studie (Kindler et al.; ASCO 2007) Gemcitabin plus Bevacizumab

(10mg/kg KG, alle zwei Wochen) im Vergleich zu einer Gemcitabin-Monotherapie (medianes Überleben 5,8 Monate vs. 6,1 Monate für Gemcitabin allein).

• AVITA-Studie (Van Cutsem, ASCO GI 2009, Abstract 117):Gemcitabin plus Erlotinib und Bevacizumab versus Gemcitabin plus Erlotinib und Plazebo (6,0 versus 7,1 Monat, HR 0,89;). Das progressionsfreie Überleben war signifikant länger im Bevacizumab-Arm (4,6 vs. 3,6; HR 0,73, p=0,0002). Von großem Interesse war auch eine retrospektive Analyse der Patienten hinsichtlich des Auftretens der akneformen Hautreaktion: Patienten mit starker Hautreaktion (≥ Grad 2) hatten ein medianes Überleben von 8,4 Monaten,

Patienten ohne Hautreaktion lebten nur 4,3 Monate. Gemcitabin und Cetuximab: In der bislang einzigen randomisier-ten Studie der SWOG (Philip et al.; ASCO 2007) führte die Kom-bination Cetuximab plus Gemcitabin zu keinem Überlebensvorteil im Vergleich zur




Gemcitabin-Monotherapie (6,4 vs. 5,9 Monate; p=0,14). Zum Zeitpunkt der Studienpräsentation war die Tatsache, dass K-Ras-mutierte Kolorektalkarzinome von einer Behandlung mit Cetuximab nicht profitieren bzw. sogar einen Überlebensnachteil haben dürften, noch nicht bekannt. Diese Erkenntnisse und das Wissen, dass etwa 90% aller Pankreaskarzinome K-Ras-mutiert sind, könnten die enttäuschenden Ergebnisse dieser Studie erklären. FOLFIRINOX: Eine randomisierte Phase-III-Studie zeigte vielversprechende Resultate für die Dreifachkombination Oxaliplatin/Irinote-can/LV/5-FU (FOLFIRINOX) im Vergleich zu Gemcitabin: So waren sowohl Ansprechraten (31 vs. 9,4%), progressionsfreies (6,4 vs. 3.3 Monate) als auch das Gesamtüberleben (11,1 vs. 6,8 Monate) im FOLFIRINOX-Arm signifikant besser. Aufgrund der mit dieser Kombination verbundenen Nebenwirkungen (Neutropenie Grad 4 in 16%, Diarrhoe Grad 3 in 11% und Emesis Grad 3 in 14%) sollte der Einsatz von FOLFIRINOX jedoch nur bei Patienten mit gutem Allgemeinzustand (PS 0–1) erfolgen. Eine Modifikation des ursprünglichen Dosierungsschemas wurde in einer Reihe von Nachfolgestudien untersucht, wobei die Mehrzahl der Autoren aufgrund eines besseren Verträglichkeitsprofils von der – in der ursprünglichen Arbeit zum Einsatz gebrachten additiven 5-FU-Bolusapplikation – abrät.

Gemcitabin plus nab-Paclitaxel: Auch die Kombination von Gemcitabin und nab-Paclitaxel konnte in einer kürzlich komplettierten Phase-III-Studie in Relation zu einer Gemcitabin-Monotherapie als neue, wirksame und sehr gut verträgliche Erstlinientherapieoption bestätigt werden (MPACT-Studie): Das mediane Überleben (OS; 8,5 vs. 6,7 Monate, HR 0,72, p=0,000015), progressionsfreie Überleben (PFS; 5,5 vs. 3,7 Monate) und die objektive Ansprechrate (ORR;




29% lt. Investigator-Assessment, 23% lt. RECIST-Kriterien) waren im Kombinationsarm signifikant besser als im Kontrollarm (7%; 1,1x10-10). Vor allem Patienten mit gutem Allgemeinzustand, <65 Jahren und ohne prädominanter Lebermetastasierung schienen zu profitieren. Aktuelle Studien: Rezent publizierte Phase-I/II-/III-Studien, die vor allem molekulare Targets in Kombination mit Gemcitabin untersucht haben, sind in Tabelle 7 übersichtsmäßig zusammengefasst. Nur einzelne wenige Substanzen zeigten vielversprechendes therapeutisches Potenzial; Ergebnisse, die jedoch in weiteren klinischen Prüfungen validiert werden müssen. Zusammenfassung • Allen Patienten mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom, die einen PS von 0 bis 2 haben, sollte eine palliative Chemotherapie angeboten werden. • Bei gutem Allgemeinzustand (PS 0–1), jüngerem biologischem Alter und v.a. bei Remissionsdruck sollte eine Kombinationschemotherapie mit FOLFIRINOX (aus Verträglichkeitsgründen vermutlich ohne additive Bolus-5-FU-Gabe) oder Gemcitabin + nab-Paclitaxel erfolgen. • Gemcitabin/Platin oder Gemcitabin/Capecitabin stellen – da einer Gemcitabin- Monotherapie überlegen – mögliche, alternative Therapieoptionen dar. • Gemcitabin ± Erlotinib stellt bei Patienten mit metastasierten Tumoren in reduziertem Allgemeinzustand (PS 1-2), bei höherem Lebensalter bzw. etwaigen relevanten Komorbiditäten weiterhin eine adäquate Therapieoption dar. Im Falle einer Erlotinib-

Kombinationstherapie ist bei fehlender akneformer Hautreaktion binnen sechs Wochen ein Ansprechen unwahrscheinlich, so dass ein bildgebendes Restaging vorgezogen werden sollte.

• Ein Zweitlinientherapieversuch z.B. mit FOLFOX, XELOX oder FOL-FIRI scheint – abhängig von der Zusammensetzung der Erstlinienbehandlung – bei Patienten mit gutem Allgemeinzustand und Therapiewunsch sinnvoll, wenngleich in kontrollierten Studien bis dato noch nicht hinreichend bewiesen. Therapieschemata • FOLFIRINOX (nur bei PS 0–1): Oxaliplatin 85mg/m2 plus Irinotecan 180mg/m2 plus LV 400mg/m2 plus 5-FU-Bolus 400mg/m2 gefolgt von 5-FU (46-Stunden-Infusion), 2400mg/m2, Tag 1, alle zwei Wochen. Die Bolus-5-FU-Gabe scheint aus Verträglichkeitsgründen entbehrlich. • Gemcitabin plus nab-Paclitaxel nur bei gutem Allgemeinzustand: Nab-Paclitaxel 125 mg/m2 gefolgt von Gemcitabin 1000mg/m2/ Tag 1 + 8 + 15 alle vier Wochen. • Gemcitabin + Platinum nur bei gutem Allgemeinzustand: Gemcitabin (1000mg/m2 als 100-Minuten-Infusion, Tag 1 + 15) plus Oxaliplatin (100mg/m2 als 2-Stunden-Infusion Tag 2 + 16); alter-nativ zu Oxaliplatin: Cisplatin (25 mg/m2); • Gemcitabin (1000mg/m2 als 30-Minuten-Infusion, Tag 1, 8, 15 alle 28 Tage) plus Capecitabin (1660mg/m2/Tag, Tag 1 bis 21, alle 28 Tage);




• Gemcitabin-Monotherapie (1000mg/m2, als 30-Minuten-Infusi-on, wöchentlich in 3/4 Wochen); • Gemcitabin (1000mg/m2 als 30-Minuten-Infusion wöchentlich in 3/4 Wochen) plus Erlotinib (100mg/Tag). Wenn binnen sechs Wochen einer Erlotinib-Therapie keine Akne (zumindest Grad 2) zu beobachten ist, ist ein Ansprechen unwahrscheinlich, so dass ein bildgebendes Restaging vorgezogen werden sollte; • FOLFOX4 bzw. XELOX bzw. FOLFIRI lt. Dosierungsschema beim Kolorektalkarzinom als Zweitlinientherapieoption abhängig von Erstlinienbehandlung, Allgemeinzustand und Therapiewunsch

5.1.6.2 Palliative Strahlentherapie

Im primär metastasierten Stadium der Erkrankung wird eine Strahlentherapie zur Kontrolle von Symptomen sinnvoll eingesetzt. Die Bestrahlungsindikation sollte gestellt werden, wenn eine lokale Problematik im Vordergrund steht, z.B. bei Schmerzen durch Nerveninfiltrationen, Blutungen oder bei Gefäßkompressionen. In diesen Fällen kann auch von konventionellen Dosierungs- bzw. Fraktionierungsschemata abgewichen werden. Bei höheren Einzeldosen ist meist eine schnellere Besserung der Symptomatik zu erzielen, während die unerwünschten möglichen Spätfolgen, die aus höheren Einzeldosen resultieren können, in diesem Stadium der Erkrankung weniger berücksichtig werden müssen.

5.1.6.3 Palliative Chirurgie Bei inoperablen Tumoren mit tumor-bedingten Komplikationen wie Gallestau oder Magenausgangsstenose ist zunächst endoskopischen, minimalinvasiven Verfahren wie einer Stentung der Gallenwege mittels ERCP oder Setzen eines Enteralstents der Vorzug gegenüber einer operativen Ableitung zu geben. Sind die interventionellen Verfahren nicht erfolgreich, sollte die Komplikation mit einem chirurgischen Verfahren (biliodigestive Anastomose, Gastroenteroanastomose) behandelt werden.

5.1.6.4 Schmerztherapie

Die Tumorschmerztherapie folgt der Kombinationsbehandlung mit Nichtopioiden und Opioiden nach dem WHO-Stufenschema. Eine früh durchgeführte Neurolyse des Plexus coeliacus führt bei bis zu 80% der Patienten zu einer Schmerzreduktion besonders dann, wenn die Schmerzen die typische gürtelförmige Ausbreitung aufweisen. Sie ist daher empfehlenswert und früh indiziert. In späten Erkrankungsstadien kann eine intraspinale Schmerztherapie über implantierte Kathetersysteme indiziert sein.

5.1.7 Nachsorge

Nach kurativer Tumorresektion wird, zur besseren Objektivierbarkeit des radiologischen Follow-up, die Durchführung einer „Basis“-Computertomographie zwei Monate postoperativ




empfohlen. Darauf folgend sollte eine Kontrolle halbjährlich bis zum dritten postoperativen Jahr erfolgen; danach ist ein jährliches Intervall möglich. Die Nachsorgeuntersuchung sollte Anamnese, Labor, Tumormarker und eine Computertomographie Thorax-Abdomen beinhalten. Bei neu auftretenden Beschwerden ist, auch wenn von geringer therapeutischer Konsequenz, eine aktuelle Bildgebung mit Tumormarkern einzuholen. Im Fall eines lokalen Rezidivs ist eine chirurgische Sanierung nur in spezieller individueller Situation indiziert, da hierdurch meist kein Überlebensvorteil erzielt werden kann.

5.2 Zystische Tumoren des Pankreas

Zystische Tumoren des Pankreas umfassen eine Vielzahl von Läsionen mit großen Unterschieden hinsichtlich ihres malignen Potenzials. Die häufigsten zystischen Veränderungen sind nicht neoplastische Zysten oder Pseudozysten, die praktisch immer als Folge von Nekrosen entstehen. Der Zysteninhalt ist – in Abhängigkeit vom Stadium der Abheilung – nekrotisch bis klar serös (pankreatische Enzyme enthaltend). Die Zystenwand ist üblicherweise dünn, ohne epitheliale Auskleidung – ein wichtiges Unterscheidungsmerkmal zu neoplastischen Zysten – und besteht aus narbigem Bindegewebe mit Granulationsgewebsanteilen. Ein malignes Entartungsrisiko besteht nicht. Durch die verbesserten bildgebenden Verfahren hat die Häufigkeit der Diagnose zystischer Tumoren des Pankreas stark zugenommen. Generell sind die zystischen Veränderungen mit einer Häufigkeit von einem Prozent aller tumorösen Prozesse des Pankreas aber seltener als die soliden Tumoren. Im Operationsgut können sie jedoch – in Abhängigkeit von den jeweiligen Institutionen – bis zu 25% der resezierten Tumoren des Pankreas ausmachen (Häufigkeiten der einzelnen zystischen Veränderungen, siehe Tabelle 3 auf Seite 10). Wurden noch vor 15 bis 20 Jahren die zystischen Pankreastumoren ausnahmslos reseziert, so wird nun die Art des Vorgehens von der exakten Diagnose abhängig gemacht.

5.2.1 Diagnostik

Zystische Raumforderungen im Pankreas stellen häufig einen Zufallsbefund dar. Viele dieser Läsionen sind klein und asymptomatisch. Die Mehrzahl dieser Läsionen ist nicht neoplastischer Genese (postpankreatitische Pseudozysten). Umso wichtiger ist eine Differenzierung zwischen nicht neoplastischen Zysten und zystischen Neoplasien. Kontrastverstärkte mehrphasige CT und MRT sind die Methoden der Wahl in der Differenzierung von makrozystischen und mikrozystischen Raumforderungen. Es gibt keine Evidenz, welche dieser beiden Methoden vorzuziehen ist. Die CT ist weniger Artefakt-anfällig, die MRT hat aber aufgrund des besseren Kontrasts Vorteile bei der Differenzierung von kleinen Raumforderungen und in der Darstellung von Septen sowie soliden Anteilen. Sie wird daher oft bei kleinen Tumoren (<2cm), die in der CT nicht näher charakterisiert werden können, zur Differenzierung solider versus zystischer Tumor eingesetzt. Vor allem in der Differenzierung von IPMN ist die MRT mittels diffusionsgewichteten Sequenzen und Sekretinverstärkter MRCP nicht invasiv die Methode der Wahl. Falls durch Anamnese, CT und MRT eine definitive Diagnose nicht möglich ist, kann die Endosonographie Informationen hinsichtlich der Morphologie der zystischen Läsion (unilokulär, makrozystisch, mikrozystisch oder zystisch mit solider Komponente) und eine zytologische/histologische Diagnose liefern.




Darüber hinaus können durch die laborchemische Analyse des Zysteninhalts, insbesondere durch Bestimmung von CEA, Mucin und Kras-Mutationen, wertvolle Informationen hinsichtlich der Unterscheidung muzinöser von nicht muzinösen Läsionen gewonnen werden. Derzeit existiert kein Marker zur Unterscheidung benigner von dysplastischen zystischen Neoplasien, lediglich hochgradige Epithelatypien im Zystenaspirat lassen auf höhergradige Dysplasien schließen.

5.2.2 Klinik und Therapie

5.2.2.1 Intraduktale papilläre muzinöse Neoplasien (IPMN) IPMN repräsentieren 20 bis 25% der zystischen Pankreastumoren – mit steigender Inzidenz. Das Durchschnittsalter der Patienten beträgt mehr als 65 Jahre, wobei Männer etwas häufiger betroffen sind als Frauen (55 vs. 45%). In 4 bis 9% der Patienten findet sichein synchrones oder metachrones duktales Adenokarzinom des Pankreas. IPMN sind charakterisiert durch die papilläre Proliferation von schleimproduzierenden Zellen innerhalb eines oder mehrerer kommunizierender Gänge. Klinisch können sich die IPMN als Pankreatitis präsentieren, bedingt durch die Produktion eines zähen Schleims, der Teile des Gangsystems verlegt. IPMN sind potenziell maligne Tumoren und werden in Abhängigkeit des Atypiegrads der Zellen und des histologischen Bilds in Adenome, Borderline-Neoplasien und invasive Karzinome unterteilt. Die Unterscheidung von Haupt- und Seitenast-IPMN ist wichtig, um das chirurgische Prozedere festzulegen. Während die Hauptast-IPMN in 60 bis 92% der Fälle mit einem Karzinom einhergeht, ist die Wahrscheinlichkeit eines malignen Tumors bei der Seitenast-IPMN signifikant geringer (6 bis 46%). Weiters relevant ist die Unterscheidung nach histomorphologischen Aspekten und dem immunhistochemischen Färbeverhalten gegen Mucin (MUC) 1–6 in Intestinalen-, Pancreaticobiliären-, Gastric-and-oncocytic-IPMNSubtyp. Liegt ein IPMN-Karzinom vor, so kann dieses einen Tubular-, Colloid- und Oncocytic-Subtyp aufweisen. Rezente Studien haben gezeigt, dass die Prognose von IPMN mit dem Subtyp variiert. Invasive IPMN-Karzinome vom tubulären Subtyp zeigen hierbei eine schlechte Prognose gleich dem duktalen Adenokarzinom, während Karzinome vom Colloid- und Oncocytic-Subtyp ein Fünf-Jahres-Überleben von 65 bis 80% aufweisen. IPMN stellen somit eine heterogene Gruppe an Neoplasien dar. Derzeit existieren keine Untersuchungsmethoden, den epithelialen Subtyp vor der chirurgischen Resektion und der




vollständigen pathologischen Aufarbeitung des Präparats festzustellen. Klinisch relevant ist deshalb lediglich die Unterscheidung zwischen Haupt- und Seitenast-IPMN.

Die Diagnose zwischen Hauptast- und Seitenast-IPMN wird in erster Linie mittels bildgebender Verfahren (CT, MRT) getroffen. Die Guidelines der International Association of Pancreatology empfehlen die onkologische Resektion aller Hauptast-IPMN mittels klassischer Resektionsverfahren (PPPD, Pankreaslinksresektion, totale Pankreatektomie). Bei Vorliegen eines Seitenast-IPMN besteht hingegen auch die Möglichkeit eines konservativ zuwartenden Vorgehens. Bei Seitenast-IPMN mit „High Risk Stigmata“ (Hauptgangdilatation ≥10mm, kontrastmittelaufnehmender solider Anteil) oder „Worrisome Features“ (Zystengröße ≥3 cm, solide Knoten der Zystenwand, Pankreasgangdilatation >5mm, Symptome) wird jedoch ebenso die Resektion empfohlen (siehe Abbildung 1). In Abhängigkeit des maximalen Zystendurchmessers müssen Patienten in 6-, 12- oder 24-Monats-Intervallen mittels endoskopischem Ultraschall, CT oder MRT untersucht werden.

5.2.2.2 Seröse Zystadenomie (SCA) SCA repräsentieren ca. 30% der zystischen Tumoren. Frauen sind häufiger betroffen als Männer (65 vs. 35%) mit einem Durchschnittsalter von 62 Jahren. Der Großteil dieser Läsionen (mehr als 50%) ist im Kopf der Bauchspeicheldrüse lokalisiert, und die Durchschnittsgröße bei Diagnosestellung ist >7cm. SCA sind charakterisiert durch unterschiedlich große Zysten, die überwiegend von einem einreihigen, isoprismatischen Epithel ausgekleidet sind und eine klare (seröse) Flüssigkeit enthalten. Je nach Größe und Anzahl der Zysten lassen sich die SCA in seröse mikrozystische Adenome und seröse




oligozystische Adenome unterteilen. Ein Sonderfall bildet das von Hippel-Lindau assoziierte zystische Adenom. Die typischen Lokalisationen sind Corpus und Cauda. Der überwiegende Teil der SCA wird von den mikrozystischen Adenomen gebildet, deren zahlreiche („unzählige“), nur wenige Millimeter große Zysten dem Tumor ein schwammartiges Aussehen verleihen. Im Zentrum ist üblicherweise eine sternförmige Narbe erkennbar. Die seltene Form der oligozystischen Adenome besteht aus wenigen großen Zysten gleicher Bauart, die bis zu 8cm Durchmesser aufweisen können. SCA sind gutartige Neoplasien, die keine Tendenz zur malignen Entartung besitzen. Aufgrund der prinzipiell benignen Natur des SCA – bei doch bestehender Morbidität und Letalität der Pankreasresektion – besteht nur bei symptomatischen Patienten eine OP-Indikation. Basierend auf folgenden Überlegungen kann jedoch ein operatives Vorgehen auch bei asymptomatischen Patienten angedacht werden:

Die präoperative Unterscheidung zwischen der benignen und der malignen zystischen Veränderung kann im Einzelfall schwierig sein.

Die Folgen der konservativen Behandlung sind bei falscher Diagnose schwerwiegend. Die perioperative Morbidität und Letalität der Pankreaschirurgie ist an spezialisierten

Zentren niedrig. Es sollten sich der behandelnde Chirurg und der Patient des geringen Risikos bewusst sein, eine MCN als ein SCA auszuweisen. Die Resektion ist im Fall von größenabhängigen Symptomen (Ikterus, Schmerzen, frühes Sättigungsgefühl) indiziert oder wenn eine sichere Differenzierung von einem MCN bzw. einem Seitenast- IPMN nicht möglich ist. Bei den resezierenden Verfahren sollten organsparende Techniken bevorzugt werden. Es besteht keine Indikation zur Lymphadenektomie oder erweiterten Resektion. Die pyloruserhaltende Pankreaskopfresektion (PPPD), die segmentale zentrale bzw. die milzerhaltende distale Pankreasresektion sind bei entsprechender Lokalisation die Methoden der Wahl.

5.2.2.3 Muzinöse zystische Neoplasie (MCN) MCN repräsentieren 44 bis 49% der zystischen Pankreastumoren. Der Tumor kommt praktisch nur bei Frauen vor. Das durchschnittliche Alter liegt bei 47 Jahren (Altersspanne: 23 bis 78 Lebensjahre). Die typischen Lokalisationen sind Corpus und Cauda. Die Durchschnittsgröße bei Diagnosestellung ist >5cm. In etwa zehn Prozent der Fälle besteht zum Zeitpunkt der Diagnose bereits ein invasives Karzinom. Aufgrund ihres malignen Potenzials bedürfen MCN einer genauen histologischen Aufarbeitung. MCN sind gekennzeichnet durch Zysten, die von hochprismatischen, schleimbildenden Zellen ausgekleidet sind, die einem ovarähnlichen Stroma aufsitzen. Die Hohlräume selbst sind von Schleim ausgefüllt. Der Unterschied zu den intraduktalen apillären muzinösen Neoplasien besteht darin, dass Letztere durch Verbindungen zum Gangsystem des Pankreas charakterisiert sind, während MCN isolierte Zysten aufweisen. Die Zysten kommen uni- oder multilokulär vor. Je nach dem Atypiegrad der Zellen und der histologischen Strukturen werden gutartige Neoplasien, entsprechend muzinös zystischen Adenomen, von Borderline-Tumoren (proliferativ, nicht invasiv) und invasiven Karzinomen unterschieden. Aufgrund der unsicheren Dignität der MCN ist die Resektion der Läsion bei Diagnosestellung gerechtfertigt. Chirurgische Methode der Wahl ist bei entsprechender Lokalisation die PPPD und – wenn eine invasive Komponente sicher ausgeschlossen werden kann – die segmentale zentrale bzw. die milzerhaltende distale Pankreasresektion.




5.2.2.4 Solid-pseudopapilläre Neoplasmen (SPN) Synonyma für SPN sind solid-papilläre, papillär-zystische, solidzystische Neoplasien oder Frantz-Tumor. SPN kommen nahezu ausschließlich bei Frauen vor, und dies in allen Altersgruppen – bereits im Kindesalter kann ihr Auftreten beobachtet werden. Hinsichtlich der Lokalisation besteht keine Bevorzugung einer bestimmten Region des Pankreas. SPN weisen neben soliden Anteilen unterschiedlich ausgeprägte zystische Areale auf. Diese enthalten Detritus und Blut und entsprechen nicht der Bauweise einer echten zystischen Neoplasie, da ihnen eine eigentliche epitheliale Auskleidung als Grundstruktur fehlt. Die Epithelien selbst zeigen solide und pseudopapilläre Strukturen. Das Tumorstroma ist überwiegend hyalin. Die Dignität der SPN ist prinzipiell gutartig, jedoch sind maligne Strukturen wie etwa Gefäßeinbrüche möglich, was eine genaue histologische Aufarbeitung des Tumors notwendig macht. SPN sind weder eindeutig benigne noch maligne. Da Studien jedoch in zehn bis 15% der Patienten bei Diagnosestellung oder Resektion bereits Metastasen nachwiesen, ist die Resektion gerechtfertigt. Das Resektionsausmaß ist abhängig von der Lokalisation des Tumors innerhalb des Pankreas und umfasst die Enukleation, die PPPD, die segmentale zentrale bzw. die milzerhaltende distale Pankreasresektion. Da die Prognose dieser Erkrankung sehr gut ist, erscheint die Resektion auch im Fall von Metastasen gerechtfertigt, wobei eine intraoperative Entfernung derselben angestrebt werden sollte.

5.2.2.5 Seltene Formen Neben den als zystische Neoplasien des Pankreas geführten Entitäten können alle Formen der duktalen Adenokarzinome sowie auch in seltenen Fällen Acinuszellkarzinome zystische Teilstrukturen aufweisen. Als besondere Raritäten sind auch zystische Formen neuroendokriner Neoplasien möglich.

5.3 Neuroendokrine Tumoren

5.3.1 Definition – Klassifikation - Inzidenz

5.3.1.1 Definition Neuroendokrine Tumoren (NET; neuroendokrine Neoplasie) der Bauchspeicheldrüse (pNET) bilden eine heterogene Tumorgruppe und unterscheiden sich in Morphologie, Therapie und der Prognose vom (exokrinen) Ade nokarzinom. PNETs entstehen durch Proliferation neuroendokriner Zellen (heller oder enterochromaffiner Zellen nach F. Feyrter; Champaneria MC et al. 2006), die im gesamten Verdauungstrakt wie auch im Pankreas diffus verteilt und nach neueren Erkenntnissen endodermalen Ursprungs sind. Der immunhistochemische Nachweis der neuroendokrinen Marker Chromogranin A und/oder Synaptophysin definiert die neuroendokrine Zelle und ihre Tumoren. NETs wurden früher unter den heute weitgehend verlassenen Begriffen Karzinoide (karzinomähnlicher Tumor; Klöppel G et al. 2007) oder APUD (amine precursor uptake and decarboxylation)ome zusammengefasst. NETs haben die Fähigkeit zur multiplen Hormonproduktion. Unabhängig von ihrem biologischen Verhalten bezeichnet man Tumoren, die ein oder mehrere der bekannten gastrointestinalen Hormone (Insulin, Gastrin etc.) produzieren, diese jedoch nicht in die Blutbahn sezernieren, als hormoninaktive NETs. Tumoren, die Hormone produzieren und




auch in die Blutbahn ausschütten, werden in der Gruppe hormonaktive NETs zusammengefasst. Durch spezifische Hormonüberproduktion werden die bekannten klassischen endokrinen Symptome ausgelöst.

5.3.1.2 Klassifikation Das biologische Verhalten (Dignität) der pNETs ist von Tumorgröße, von klinischer (Funktion) und pathomorphologischen Parametern (Invasionstiefe, Gefäßinvasion, Proliferationsrate) abhängig. Basierend auf diesen Parametern wurde für die pNETS eine Klassifikation mit Prognoseeinschätzung (gutartiges/unsicheres/bösartiges biologisches Verhalten) in der WHO-2000-Klassifikation vorgeschlagen (siehe Tabelle 8). In vielen auch jüngst erschienenen Analysen wird diese Nomenklatur nach wie vor verwendet. Ausgangspunkt für die aktuelle Klassifizierung der NETs ist, dass alle NETs ein malignes Potenzial mit der Möglichkeit zur Metastasierung besitzen. Dieses entwickelt sich in Abhängigkeit von histo-logischer Differenzierung, Größe, Invasion, proliferativer Aktivität, Zellbiologie und Assoziation mit Syndromen. Darum wurde in Weiterentwicklung der WHO-2000-Klassifikation von der European Neuroendocrine Tumour Society (ENETS) erstmals eine ENETS-TNM/Stadium-Klassifikation sowie ein ENETS-Grading (Anzahl von Mitosen pro 10 high power fields bzw. dem Ki-67-Index; G1=Ki67-Index in %: ≤2; G2: 3-20; G3: >20) zur Risikostratifizierung und weiteren Therapieempfehlung vorgeschlagen. Vom American Joint Cancer Committee (AJCC) und der Union Internationale Contre le Cancer (UICC) wurde parallel zur ENETS eine eigene TNM/Stadium-Klassifikation diskutiert (siehe Tabellen 9a und 9b). Die AJCC/UICC-Klassifikation und die AJCC/UICC-Stadien entsprechen der Klassifikation und der Stadieneinteilung des Adenokarzinoms der Bauchspeicheldrüse (siehe Tabellen 10a und 10b). Die jüngst erschienene WHO-2010-Klassifikation basiert in einer Weiterentwicklung der WHO-2000-Klassifikation auf ENETS-Differenzierung (Grading) und AJCC/UICC-TNM-Klassifikation/Stadieneinteilung (siehe Tabellen 8 bis 10). Die in der WHO- 2000-Klassifikation klinisch wenig zufriedenstellende Gruppe der Tumoren mit unklaren biologischen Verhalten wird prognostisch klarer definiert. Je nach der Differenzierung werden NET G1, NET G2 und neuroendokrine Karzinome (NEC) G3 unterschieden. Nach neueren Empfehlungen werden Differenzierung und TNM-Stadium kombiniert. Diese Einteilung wird zur Risikostratifizierung mit davon abgeleiteter Therapieempfehlung empfohlen (siehe Tabelle 11).







5.3.1.3 Inzidenz Die jährliche Inzidenz der NETs des Gastrointestinaltrakts liegt in Osterreich bei 2,39/100.000/ Jahr (Niederle MB et al. 2010). 33 (12%) der 285 laut Definition in einem Jahr prospektiv erfassten NETs hatten ihren Sitz im Pankreas. Nach WHO 2000 wurden drei (9%) Tumoren als NET mit benignem, 4 (12%) mit unsicherem und 26 (79%) mit malignem biologischem Verhalten (hochdifferenzierte neuroendokrine Karzinome: n=21; niedrig differenzierte Karzinome: n=5) klassifiziert. Gemas der ENETS Klassifikationskriterien hatten zum Zeitpunkt der Diagnose 31,8% keine Metastasen (lokalisierte Erkrankung), 9,1% nur Lymphknoten- (regionalisierte Erkrankung) und 59,1% Fernmetastasen mit/ohne Lymphknotenmetastasen (fernmetastasierte Erkrankung). Als NET G1 wurden 47%, als NET G2 40% und als NEC G3 13% klassifiziert.




5.3.2 Klinik Überwiegend zeigen pNETs uncharakteristische Symptome und sind wahrscheinlich überwiegend hormoninaktiv (Niederle MB et al. 2011). Bei Hormonproduktion produzieren pNETs am häufigsten Insulin (Insulinom: 0,09–0,4/100.000 Einwohner/Jahr) gefolgt von Gastrin (Gastrinom: 0,05–0,4/100.000 Einwohner/Jahr). VIPome, Somatostatinome oder Glukagonome sind sehr selten (<0,01/100.000 Einwohner/Jahr). Hormoninaktive gastrointestinale Tumoren sind in etwa 0,1 pro 100.000 Einwohner und Jahr zu beobachten (siehe Tabelle 12). NETs können allein (sporadisch) oder mit anderen endokrinen




Tumoren (synchron, metachron) im Rahmen der (familiären) Multiplen Endokrinen Neoplasie 1 (MEN 1 = Wermer-Syndrom; primarer Hyperparathyreoidismus, neuroendokriner Pankreastumor, Hypophysenvorderlappentumor fallweise vergesellschaftet mit Nebennierentumoren) auftreten. Erste laborchemische Hinweise auf eine MEN 1 ist eine Hyperkalzämie bei diagnostiziertem NET im Pankreas.

5.3.3 Diagnostik

5.3.3.1 Endokrine Diagnostik Bei Verdacht auf endokrine Aktivität beweisen spezielle Hormonuntersuchungen und Funktionsteste (z.B.: Insulinom – Hungerversuch; Gastrinom – Sekretintest) die Hormonüberproduktion. VIPome und Glukagonome zeigen eine charakteristische Klinik mit erhöhter basaler Hormonproduktion des entsprechenden Peptidhormons.

5.3.3.2 Chromogranin A (CgA) Die sekretorischen Vesikel neuroendokriner und endokriner Zellen sezernieren neben Peptidhormonen und biogenen Aminen Chromogranine und Sekretogranine. Das saure Glykoprotein CgA ist der Prakursor für verschiedene funktionelle Peptide und gilt als Tumormarker für funktionelle und nicht funktionelle neuroendokrine Tumoren. CgA korreliert mit der Tumormasse. Somit ist CgA ein Tumormarker für NETs (Sensitivitat 99%). Falsch positive Werte finden sich bei Einnahme von Protonenpumpeninhibitoren (PPI) oder H2-Rezeptor-Antagonisten, bei Helicobacter-pylori-Infektion, bei Achlorhydrie und atropher chronischer Gastritis.

5.3.3.3 Lokalisation – Präoperatives Staging Die Endosonographie hilft bei der Lokalisation kleiner Tumoren (z.B.: Insulinome <1cm), ermöglicht Angaben zur genauen Größe und Infiltration größerer Tumoren und gibt Hinweise auf eine mögliche regionale Lymphknotenmetastasierung. Die transgastrische, ultraschallgezielte Punktion erlaubt ein Tumorgrading und ist unentbehrlich für die Risikostratifizierung (siehe 5.1.2.). Zur Diagnostik von Lymphknoten- und Fernmetastasen (meist in der Leber) bei NET G2 oder NEC G3 bzw. unabhängig von der Differenzierung bei T2–T4-Tumoren kommen herkömmliche Schnittbildverfahren (Computertomographie – CT, Magnetresonanztomographie – MRI) zur Anwendung. Schnittbildverfahren (CT) und funktionelle Untersuchung (Somatostatin-Rezeptor-Szintigraphie) kombiniert die Positronenemissionstomographie (PET-CT). Bevorzugt wird bei hochdifferenzierten NET G1 und NET G2 die Gallium- DOTATOC/DOTANOC-PET-CT, bei NEC G3 die F-18-deoxy-glucose (FDG)-PET-CT angewandt.




5.3.4 Chirurgische Therapie

5.3.4.1 Hormoninaktive NETs Die Resektion erfolgt je nach Lokalisation wie bei malignen, exokrinen Pankreastumoren (Pankreaslinksresektion mit/ohne Splenektomie; partielle Duodenopankreatektomie mit/ohne Pyloruserhalt). Bei NET G2 bzw. Tumoren grösser als 2cm ist immer eine systematische Lymphadenektomie notwendig (siehe Tabelle 13a). Bei radikaler Entfernung ist ihre Prognose deutlich besser als bei herkömmlichen Pankreaskarzinomen, aber schlechter als bei malignen, endokrin-aktiven Läsionen. Tabelle 11 fasst aktuell diskutierte Therapiekombinationen basierend auf der Risikostratifizierung zusammen.

5.3.4.2 Hormonaktive NETs Die selektive, chirurgische Entfernung des hormonproduzierenden Tumors mit möglichst geringer Morbidität ist die einzig sinnvolle kurative Therapie hormonaktiver neuroendokriner




Pankreastumoren. Grundlage für die erfolgreiche Behandlung ist der eindeutige biochemische Beweis der klinisch vermuteten endokrinen Überfunktion (siehe Tabelle 13b). Insulinom (Organischer Hyperinsulinismus). Der in 90% benigne NET G1, überwiegend um 1cm große solitäre Tumor liegt nahezu immer im Pankreas. Insulinome können in allen Pankreasabschnitten vorkommen. Etwa 10% der Tumoren treten im Rahmen der MEN 1 auf. Die intraoperative Sonographie hilft bei der Festlegung der Operationstaktik. Gastrinom (Zollinger-Ellison-Syndrom). Das Gastrinom tritt in 75% sporadisch und in 25% im Rahmen der MEN 1 auf. Eine Familienuntersuchung ist bei allen Patienten mit MEN notwendig. Die Mehrzahl der Gastrinome ist im Pankreaskopf oder Duodenum lokalisiert (Gastrinoma Triangle) und im Allgemeinen zwischen 1–3cm gros. Zum Zeitpunkt der Erstdiagnose zeigen Gastrinome bei Sitz im Pankreas oft bereits Lebermetastasen. Mindestens 40% sind primär in der Duodenalwand zu finden und meist kleiner als 1cm. Bei Patienten mit MEN 1 findet man multiple kleine Tumoren. Sie können leicht übersehen werden. Aufgrund ihres malignen Potenzials zeigen sie bereits früh Lymphknotenmetastasen.

5.3.4.3 Operationstaktik Die Operationstaktik bei Insulinomen und Gastrinomen umfasst die Pankreasfreilegung, die bidigitale Exploration (bei exakter präoperativer Lokalisation kann darauf verzichtet werden und eine begrenzte Freilegung erfolgen) mit Enukleation des NET bzw. eine Pankreasresektion. Bei Gastrinomen ist immer eine offene Duodenalexploration zum Ausschluss duodenaler Gastrinome und eine Lymphadenektomie notwendig. Im Einzelfall ist bei Insulinom eine endoskopische Freilegung mit endoskopischer Pankreasresektion oder Enukleation möglich (Kaczirek K et al. 2005). Bei malignen Tumoren (VIPom, Glukagonom, Somatostatinom etc.) erfolgt neben der Entfernung des Tumors durch Pankreasteilresektionen immer die Lymphadenektomie. VIPome, Glukagonome und Somatostatinome sind vorwiegend im Pankreasschwanz lokalisiert (siehe Tabelle 13b).




5.3.4.4 MEN 1 Bei jungen Patienten muss vor der Operation des neuroendokrinen Pankreastumors eine multiple endokrine Neoplasie ausgeschlossen werden (Kalziumbestimmung!). Bei MEN 1 kommen fast immer multiple neuroendokrine Tumoren vor, die in allen Abschnitten des Pankreas lokalisiert sein können.

5.3.4.5 Lebermetastasen 10% der Insulinome, 60% der Gastrinome, 40% der VIPome und 70% der Somatostatinome bzw. der Glukagonome zeigen zurzeit der Diagnose Lymphknoten- oder Lebermetastasen.

5.3.4.6 Chirurgische radikale Verfahren In wenigen Einzelfallen ist eine kurative Leberteilresektion möglich. Wegen der relativ guten Prognose trotz Vorliegens von Lebermetastasen wird die orthotope Lebertransplantation im Rahmen der Behandlung des metastasierten NETs nur im Einzelfall bei strenger Indikation durchgeführt.

5.3.4.7 Palliative Verfahren Bei inoperablen Lebermetastasen kommen hepatisch-regionale und lokal ablative Therapieverfahren zum Einsatz. Das Ziel ist die Kontrolle der hormonellen Symptomatik sowie die Stabilisierung des Tumorwachstums. a) Hepatisch-regionale Therapieverfahren (selektive Transarterielle Embolisation (TAE) der A. hepatica sinistra und dextra und Chemoembolisation): Es kann eine zeitlich versetzte – selektive Embolisationen der A. hepatica sinistra und dextra mit und ohne




Chemotherapeutika im Intervall, Abstand vier bis sechs Wochen – regionale Metastasentherapie der gesamten Leber durchgeführt werden. Die Embolisierung ist technisch einfacher, wenn im Rahmen der Primaroperation eine Cholezystektomie durchgeführt wurde. Wurde die Gallenblase nicht entfernt und wird die A. cystica im Rahmen der Embolisation nicht ausgespart, kann eine ischamische Cholezystitis zur akuten Cholezystektomie zwingen. b) Lokal ablative Therapieverfahren (Radiofrequenztherapie, laserinduzierte interstitielle Thermotherapie, Kryotherapie bzw. im Ausnahmefall, wenn eine der anderen Möglichkeiten kontraindiziert ist, die perkutane Alkoholinstallation): Erste Erfahrungen wurden nach Anwendung der perkutanen transarteriellen 90Yttrium-Brachytherapie (intraarterielle Radioembolisation; Selektive interne Radiotherapie – SIRT; Kennedy AS et al. 2008) publiziert.

5.3.5 Postoperativer Verlauf Bereits kurze Zeit postoperativ normalisiert sich der präoperativ erhöhte spezifische Hormonspiegel (=Tumormarker) und es sistiert die klinische Symptomatik bei radikal operierten hormonaktiven Tumoren. Der operative Erfolg muss postoperativ einerseits zum Ausschluss einer Tumorpersistenz, andererseits eines Rezidivs konsequent in speziellen Nachsorgeprogrammen evaluiert werden. Hormoninaktive Tumoren werden durch konsequente Bestimmung von CgA (siehe 5.3.2) alle drei Monate und bildgebend (siehe 5.3.3; „funktionelle Schnittbildverfahren“ – hochdifferenzierten NET G1 und NET G2 mit Gallium-DOTATOC/DOTANOC-PET-CT, NEC G3 mit F-18-deoxy-glucose (FDG)-PET-CT) je nach TNM alle sechs Monate kontrolliert.

5.3.6 Prognose Tumoren im Stadium I–III: Je nach TNM-Klassifikation (ENETS bzw. AJCC) betrug das rezidivfreie 5-Jahres-Uberleben 100%, 70% und 53% (ENETS) bzw. 78%, 53% und 33% (AJCC). Werden Patienten exkludiert, die erst nach Auftreten eines Metastasenrezidivs analysiert wurden, betrug das rezidivfreie 5-Jahres-Überleben 100%, 84% und 75% (ENETS) bzw. 90%, 73% und 66% (Strosberg JR 2012). Wenn Rezidive auftreten, dann werden sie etwa zwei Jahre nach der Operation diagnostiziert. Tumoren im Stadium IV: In einer jüngst erschienen Literaturanalyse (Capruso G et al. 2011) konnte bei vorsichtiger Interpretation der wenigen verfügbaren Daten ein längeres Überleben jener Patienten mit nicht resezierbaren Lebermetastasen aber entferntem Primartumor gezeigt werden. Die Indikation zur palliativen Resektion muss individuell gestellt werden

5.3.7 Systemisch onkologische Therapiekonzepte Die Applikation von systemischen Therapiemaßnahmen ist derzeit auf die palliative/progrediente Situation beschränkt. Neoadjuvante Therapien und die Applikation systemischer Therapien nach R0-Resektion sollten aufgrund fehlender Daten vermieden werden. Neben bekannten Therapiestrategien zum symptomatischen Management und zytostatischen Medikamenten wurden mit neueren zielgerichteten Substanzen echte Meilensteine in der Therapie von NETs des Pankreas gesetzt. Somatostatin-(SST)-Analoga. Im symptomatischen Management von Patienten mit Pankreas-NETs, die eine ektope Hormonproduktion aufweisen, sind die Somatostatin-Analoga Octreotid und Lanreotid nach wie vor wesentliche Eckpfeiler. Durch Bindung an SST-Tabelle Rezeptoren sind diese in der Lage, die ektope Peptid/Hormonproduktion der Tumorzelle teilweise zu supprimieren. Zusätzlich wurde auch ein positiver blockierender Effekt der beiden SST-Analoga auf potenzielle Effektororgane als wesentlich in der Symptomkontrolle postuliert. Dadurch ist




auch erklärbar, dass die symptomatische Wirksamkeit dieser Substanzen nicht an eine positive SST-Rezeptor- Szintigraphie gebunden ist. Im Hinblick auf diabetische Episoden ist der Einfluss von SSTAnaloga allerdings nicht immer klar voraussagbar, da sowohl eine Reduktion als auch eine Erhöhung des Blutzuckerspiegels beobachtet werden kann. In letzterem Fall zeigt sich allerdings, dass die Einstellbarkeit solcher Patienten nach Applikation von SST-Analoga leichter ist als vorher. Die Frage nach der antiproliferativen Wirkung von SST-Analoga ist derzeit Gegenstand von kontrollierten Studien; aus diesem Grund ist die Gabe von SST-Analoga bei asymptomatischen Patienten ohne ektope Hormonproduktion in der klinischen Routine nicht zu empfehlen. Interferon-alpha (IFN). Zusätzlich zu SST-Analoga wurden auch Interferon-alpha (IFN) bzw. die Kombination IFN/SST untersucht. In drei randomisierten Studien wurden an insgesamt 257 Patienten Wirksamkeit und Toxizität der Kombination Interferon-alpha plus Octreotid oder Lanreotid im Vergleich zu den Einzelsubstanzen untersucht. In allen Studien zeigte sich, dass die Kombination eine erhöhte Toxizität gegenüber den jeweiligen Einzelsubstanzen aufwies, ohne dass dadurch eine eindeutige Verbesserung der therapeutischen Resultate erzielt werden konnte. Außerdem zeigte sich, dass Interferon-alpha/SST bei pankreatischen NETs de facto extrem schlecht wirksam war, weswegen die Kombination nur bei NETs des Dünndarms sinnvoll erscheint. Cisplatin/Etoposid. Die Wirksamkeit einer zytotoxischen Chemotherapie scheint nach heutigem Wissen in erster Linie von der Differenzierung des Tumors als auch von der Lokalisation des Primums abhängig zu sein. Entdifferenzierte endokrine Karzinome sind sowohl klinisch als auch therapeutisch analog zum kleinzelligen Bronchuskarzinom zu betrachten. In Analogie dazu ist daher auch hier die Kombination Cisplatin und Etoposid die am besten untersuchte, wobei in klinischen Studien Ansprechraten zwischen 40 und 70% mit konsekutiv positivem Einfluss auf die Lebensqualität erreicht wurden. Das mittlere Überleben nach Einleitung der Chemotherapie liegt in der Literatur zwischen zehn und 15 Monaten. Streptozotocin. Im Gegensatz zu NETs des Dünndarms, bei denen alle bisher getesteten Chemotherapien inklusive Tyrosinkinaseinhibitoren völlig unwirksam waren, zeigen NETs des Pankreas eine gewisse Chemosensitivität. Aufgrund seiner relativ selektiven Inselzell-Toxizität wurde Streptozotocin intensiv bei Patienten mit NETs des Pankreas/malignen Insulinomen getestet. So konnten in initialen Studien für die Kombination von Streptozotocin plus 5-FU Ansprechraten von 63% und in einer späteren Serie für Streptozotocin plus Doxorubicin von 69%, mit einer mittleren Dauer von etwa 17 Monaten gefunden werden. Allerdings entsprachen die Response-Kriterien bei Weitem nicht dem heutigen Standard, sodass diese Ergebnisse nicht immer reproduziert werden konnten. Einen wesentlichen Punkt im Hinblick auf das Ansprechen Streptozotocinhaltiger Chemotherapie scheint die Proliferationsrate des Tumors darzustellen, wobei ein Ki-67-Index von mehr als 15% als günstig für potenzielles Therapieansprechen gesehen wird. Die rezenteste Serie von Kouvaraki, die im Jahr 2004 im „Journal of Clinical Oncology“ publiziert wurde und eine Kombination aus 5-FU, Streptozotocin und Doxorubicin verwendete, zeigte eine Ansprechrate von 39%, mit einer mittleren Remissionsdauer von 9,3 Monaten. Sunitinib. In jüngster Zeit wurden zwei große randomisierte Studien in derselben Ausgabe des „New England Journal of Medicine“ publiziert, wobei eine die Gabe von Sunitinib im Vergleich zu Plazebo untersuchte, während die andere eine Phase-III-Studie von Everolimus versus Plazebo war. Primärer Endpunkt beider Studien war das progressionsfreie Überleben (PFS); in beiden Studien musste eine objektive Progression innerhalb von zwölf Monaten vor Studieneinschluss nach RECIST-Kriterien dokumentiert sein. Die Gabe von Sunitinib auf einer Dosis von 37,5mg täglich wurde bei 171 Patienten mit Plazebo verglichen, wobei die Studie ursprünglich für eine höhere Anzahl von Patienten geplant worden war, aber aufgrund der hochsignifikanten Ergebnisse der Interimsanalyse abgebrochen wurde. Dabei fand sich eine Verlängerung des PFS von 5,5 Monaten im Plazebo-Arm auf 11,4 Monate im Sunitinib-Arm, wobei die objektive Remissionsrate bei 9,3% lag (versus 0% im Plazebo-




Arm). Nebenwirkungen waren hauptsachlich Diarrhoen, Nausea und Erbrechen, Schwäche und Fatigue. Allerdings zeigte die im Rahmen der Studie durchgeführte prospektive Analyse der Lebensqualität (für die >90% der Patienten auswertbar waren) keine statistisch signifikanten Unterschiede in der generellen Lebensqualität der Patienten im Sunitinib- im Vergleich zum Plazebo-Arm. Aufgrund dieser Daten wurde Sunitinib (in der Dosierung 37,5mg/d kontinuierlich) von der EMA für Patienten mit NETs des Pankreas und dokumentierter Progression unter Erstlinientherapie zugelassen und stellt somit die erste zugelassene „Targeted“-Substanz in der Indikation pankreatischer NET dar. Everolimus. Ebenfalls vielversprechend waren die Ergebnisse der RADIANT-3 Studie, in der die Gabe von Everolimus 10mg täglich oral mit Plazebo verglichen wurde. Es wurden insgesamt 410 Patienten eingeschlossen, und auch hier konnte das PFS von 4,6 Monaten in der Plazebo-Gruppe auf elf Monate verlängert werden. Das Nebenwirkungsprofil war überschaubar und bestand hauptsächlich aus Grad-1/2-Nebenwirkungen (Stomatitis bei 64% der Everolimusbehandelten Patienten, Rash, Diarrhoen, Fatigue sowie Infektionen der oberen Atemwege), während Grad-3/4-Nebenwirkungen selten waren und aus Anämie und Hyperglykämie bestanden. Die Daten dieser Studie führten zur Zulassung von Everolimus (10mg/d) bei Patienten mit progredientem NET des Pankreas durch die FDA sowie in weiterer Folge auch durch die europäischen Behörden (Yao JC et al. 2011). In Analogie zu Sunitinib erfolgte auch hier die Zulassung explizit für Patienten mit dokumentierter Progression.

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Datum Version Änderung 15.01.2015 01 Erstellung, erste Freigabe

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CCC SOP Diagnose und Therapie des Pankreaskarzinoms 01 15 · Diagnose und Therapie des Pankreaskarzinoms und von Neuroendokrinen Tumoren (interdisziplinär) CCC-SOP Gemäß AKH PB