CKD-MBD?Beinharte Knochengrundlagen

Sabine SchmaldienstMedizinische Universität Wien

Klinik für Innere Medizin IIIAbteilung für Nephrologie und Dialyse

Steinschaler Dörfl 1. Mai 2011

Die Hauptdarsteller

• Parathormon (PTH)

• Kalzium

• Phosphat

• Vitamin D

Terminologie

Moe S et al. Kidney Int 2006;69:1945

Disturbances in mineral and bone metabolism are prevalent in CKD and are an important cause of morbidity, decreased quality oflife, and extraskeletal calcification that have been associated withincreased cardiovascular mortality. Renal osteodystrophy

The term renal osteodystrophy should be used exclusively todefine alterations in bone morphology associated with CKD

The term CKD-MBD should be used to describe a broader clinicalsyndrome that develops as a systemic disorder of mineral and bonemetabolism due to CKD, which is manifasted by abnormalities in boneand mineral metabolism and/or extraskeletal calcification.

Überholt!

Renale OsteodystrophieKlassifikation

Typische Knochenveränderungen

Osteitis fibrosa cystica„high turnover“ – Ausdruck des sekundären und tertiärenHyperparathyreoidismusgekennzeichnet durch einen stark erhöhten Knochenumsatz

Osteomalazie„low turnover“ – verminderter und verlangsamter Knochen-umsatz; Volumen des nicht mineralisierten Knochens nimmt zuhäufig bei Aluminiumüberladung

Adynamische Knochenerkrankung„low turnover“ – häufigste StörungKnochenumsatz und Osteoidbildung vermindertoft bei Unterdrückung der NSD-Aktivität (Vit-D Präparate, Ca-hältigePhosphatbinder, Dialysat-Kalzium

Amyloidose des Knochens2-M assoziiert bei Langzeitdialyse, Knochenzysten

Gemischte Osteodystrophie

Osteitis fibrosa cystica

Osteitis fibrosa cystica

„high turnover“ – Ausdruck des sekundären und tertiären

Hyperparathyreoidismus

gekennzeichnet durch einen stark erhöhten Knochenumsatz

Osteitis fibrosa cystica

Ursachen:

Phosphat-Retention

erniedrigtes freies Kalzium

erniedrigtes 1,25-Vitamin D

Osteomalazie

Osteomalazie„low turnover“ – verminderter und verlangsamter Knochen-umsatz; Volumen des nicht mineralisierten Knochens nimmt zu1,25 Vitamin D-Mangelhäufig bei Aluminiumüberladung

Aluminium und Knochen

Miler PD. cJASN 2008;3:140

Adynamische Knochenerkrankung

Adynamische Knochenerkrankung

„low turnover“ – häufigste Störung

Knochenumsatz und Osteoidbildung vermindert

oft bei Unterdrückung der NSD-Aktivität (Vit-D Präparate, Ca-hältige Phosphatbinder, Dialysat-Kalzium, Cinacalcet)

Gesunder Knochen Adynamer Knochen

Osteoklasten fehlen=

reduzierter Abbau von „altem Knochen“

Faktoren die eine ABD begünstigen

Hohe Kalziumbelastung

Niedere PTH-Werte

Vitamin D Überdosierung

Höheres Lebensalter

Diabetes mellitus

CAPD verglichen mit HD

Amyloidose

Amyloidose des Knochens

b2-M assoziiert bei Langzeitdialyse, Knochenzysten

Röntgenbilder der renalen Osteodystrophie

Images from Kline MJ. 2001. Available at: http://www.emedicine.com/radio/topic500.htmReprinted with permission from eMedicine.com, Inc., 2003.

RODVeränderungen über die Zeit

Malluche HH et al. Nephrol Dial Transplant 2004;19:S9

Hüftfraktur-Risiko (Männer)

Dooley AC et al. Am J Kidney Dis 2008;51:38-44

1.23 (CI 95% 0.84-1.79)

1.00

3.65(CI 95% 1.87-7.13)

0

1

2

3

4

CKD 0–2 CKD 3 CKD 4

Ha

zard

Ra

tio

15–29

30–59≥ 60GFR (mL/min/1.73 m2):

N = 13,632 CKD 3–4N = 19,459 CKD 0–2

3 x häufiger

Danese MD et al. Am J Kidney Dis 2006;47:149–156

Evidenz von Beobachtungsstudien:Steigende PTH Werte können das Risiko

von Frakturen steigern

1.00

1.25

1.50

Rel

ati

ve

risk

of

frac

ture

per

10

0 p

g/m

Lin

crea

se i

n P

TH

+ 15%per 100 pg/mL

increase

+ 33%per 100 pg/mL

increase

Fracture risk

Hip Vertebral

Baseline

PTH 300–800 pg/mL

Einfluss von PTH auf die Entwicklung und das Fortschreiten

der renalen Osteodystrophie

Mixed Lesion

Osteitis Fibrosa

Normal Bone Formation

High

Low turnover High turnover

AdynamicOsteomalacia

Low PTH

< 150 pg/ml 150 – 300 pg/ml > 300 pg/ml

Entwicklung der NSD-Hyperplasie

Normal ↑ Secretory Cells DiffuseHyperplasia

EarlyNodularity

Nodular Single Nodule

PT

H L

evel

s/D

isea

se S

ever

ity

PathologicAdaptiv

e

Synthesis Progression of Hyperplasia

Hours/DaysMinutes Weeks/Years

VDR

CaR

Polyclonal: VDR CaR

Monoclonal:

Secretion

Mehr als nur der Knochen

Vaskuläre Verkalkungen

Gefäßverkalkungen

Prävalenz von vaskulären Kalzifikationen (CT) bei Gesunden und Patienten mit CKD 4 + 5

Gefäßverkalkungen und ÜberlebenHD-Patienten

Extraartikuläre Verkalkungen

Niereninsuffizienz – KHKRolle des 1,25 (OH)2 Vitamin D

GFR (mL/min/1.73 m2)

50

40

30

20

10

0105 95 7585 65 45 35 1555 25

1,25D

Lower range

of 1,25D

102030405060708090100

Pat

ien

ts W

ith

Ele

vate

d P

TH

(%

)*

CKD Stage 2 Stage 3

Cal

citr

iol

1,25

(OH

) 2D

3 (p

g/m

L)

Stage 4●

●●

●

●

●●

●●

●

●

iPTH und kardiovaskuläre Mortalität

Marco MP et al. Kidney Int 2003;63:111

Zusammenhang zwischen PTH und Überleben

Kalantar-Zadeh K et al. Kidney Int 2010;78:S10

Vitamin D-zentrisches Weltbild

Wetmore, Nature Clin Pract Nephrol 2009Wetmore, Nature Clin Pract Nephrol 2009

1,25 (OH)2 Vitamin D-Spiegel bei HD-Patienten (n=825)

Wolf M et al. Kidney Int 2007;72:1004

niederMangel

Vitamin D – Einfluss auf S-Kalzium

Slatopolsky. J Clin Invest 1984

PTH, Calcium und Phosphat sind mit erhöhter Morbidität und Mortalität vergesellschaftet

Re

lati

ve

Ris

k o

f D

ea

th(n

= 3

4,5

43

)

0.00.6

0.8

1.0

1.2

1.4

1.6

1.8

< 150 150–300 300–600 > 600

Plasma iPTH (pg/mL)

Referent group

*

iPTH

Re

lati

ve

Ris

k o

f D

ea

th(n

= 4

0,5

38

)

Ca x P

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

< 30

Ca x P (mg2/dL2)

Referent group

30–3535–40

40–4545–50

50–5555–60

60–6565–70

70–7575–80

> 80

* ** *

**

*

Corrected Serum Calcium (mg/dL)

Calcium

0.00.6

0.8

1.0

1.2

1.4

1.6

1.8

< 8.0

Referent group

8.0–8.5

8.5–9.0

9.0–9.5

9.5–10.0

10.0–10.5

10.5–11.0> 11.0R

ela

tiv

e R

isk

of

De

ath

(n =

40

,53

8)

Serum phosphorous (mg/dL)

Phosphat

< 3.0

Referent group

3.0–4.0

4.0–5.0

5.0–6.0

6.0–7.0

7.0–8.0

8.0–9.0> 9.0

0.00.6

1.21.41.61.82.02.2

1.0*

**

*

*

Re

lati

ve

Ris

k o

f D

ea

th(n

= 4

0,5

38

)

Block, J Am Soc Nephrol 2004Block, J Am Soc Nephrol 2004

All-Cause and Cardiac Mortality vs. Serum-Phosphorus

Sammeldaten aus 4 RCT1184 Patientenunkontrollierbarer sHPT

Hyperphosphatämie manifestiert erst im CKD Stadium 4 + 5

Kestenbaum B et al. J Am Soc Nephrol. 2004;16:520-528

Neues WeltbildPhosphor – FGF23

Wetmore, Nature Clin Pract Nephrol 2009Wetmore, Nature Clin Pract Nephrol 2009

Erhöhtes Serumphosphat

FGF23 and chronic kidney disease (CKD) stage inversely correlate with each other

Guiterrez et al. J Am Soc Nephrol 2005; 16:2205-15

FGF-23 vs. Phosphat Quartilen & Mortalität

Gutierrez, N Engl J Med 2008Gutierrez, N Engl J Med 2008

MortalitätsrisikoErreichen von Zielwerten

Danese MD et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:1423-1429

iPTH & Ca

Ca & P

P iPTH Ca NoneAll iPTH & P

Groups Defined by Targets Achieved

1,00

1,21 1,201,15

1,39 1,37 1,35

1,51

0,8

1,0

1,2

1,4

1,6

1,8No TargetsThree

Targets (Reference)

Two Targets One Target

Rel

ativ

e H

azar

d o

f D

eath

(95

% C

I)R

elat

ive

Haz

ard

of

Dea

th (

95%

CI)

N = 22,937

MortalitätsrisikoErreichen von Zielwerten - Zeit

Danese MD et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:1423-1429

Rel

ativ

e H

azar

d o

f D

eath

(95

% C

I)R

elat

ive

Haz

ard

of

Dea

th (

95%

CI)

1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4

Number of Quarters in Target in First YearNumber of Quarters in Target in First Year

iPTHiPTH CalciumCalcium PhosphorousPhosphorous

Reference

ReferenceReference

N = 17,828

1.00 1.00 1.00

1.411.48

1.62

1.00

1.151.161.12

1.20

1.34

0.8

1.0

1.2

1.4

1.6

1.8

2.0

Wo fangen wir an?

Schlachtfeld CKD-MBDKalzium, Vitamin D und Phosphatbinder Konfusion

Kovesdy CP et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:168

1,25 (OH)2 Vitamin D und Kalzifizierung

Shroff R et al. JASN 2008;19:1239

1,25 (OH)2 Vitamin D-Spiegel bei HD-Patienten

Wolf M et al. Kidney Int 2007;72:1004

Orales Calcitriol reduziert Mortalität bei Dialysepatienten

CORES-Study, n~16.000

Naves-Diaz M et al. Kidney Int 2008;74:1070

Vitamin D: Die Dosis macht das Gift!

Phosphate binders have similar efficacy in reducing serum phosphate levels

4.7

8.6

0

Time (weeks)

Ser

um

ph

os

ph

oru

s le

vels

(m

g/dL

)

4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

Ca (TTG)1 Sevelamer (TTG)1 Lanthanum2 Ca (CARE)3

7.8

7.0

6.3

5.5

4.5

Adapted from:1. Chertow GM et al. Kidney Int 2002;62:245–2522. Hutchison A. 2003 World Congress of Nephrology; Berlin, Germany3. Qunibi W et al. Kidney Int 2004;65:1914–1926

Does CaxP play a role in vascular calcification? Clinical Evidence

RIND-StudyBlock GA et al. Kidney Int 2005;68:1815

Ca-Konzentration im Dialysat

Cinacalcet improves all metabolic endpoints in OPTIMA

BCT n=184Cinacalcet n=368

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

10

20

Mea

n (S

E) c

hang

e fr

om b

asel

ine

(%)

-46%

2%

-7%

1%

-5%

4%

-12%

5%

iPTH Ca** P Ca x P

Messa, Clin J Am Soc Nephrol 2008Messa, Clin J Am Soc Nephrol 2008

Cinacalcet reduziert kardiovaskuläre Krankenhausaufenthalte

Cunningham J et al. Kidney Int 2005;68:1793

ADVANCE Study:Cinacalcet + Vit D vs. Vit D alone

Raggi P et al. Nephrol Dial Transplant 2010, epub ahead

Primärer Endpunkt

ADVANCE Study:Cinacalcet + Vit D vs. Vit D alone

Raggi P et al. Nephrol Dial Transplant 2010, epub ahead

Für alles musste einmal die richtige Verwendung gefunden werden

CKD-MBDKonsequenzen

Abnormal calcium, phosphorous, PTH,

vitamin D metabolism

Calcification

Laboratory Abnormalities

Calcification

Vascular or other soft tissue calcification

Renal Osteodystrophy

Abnormal bone turnover, mineralization, volume, linear growth,

or strength

• Bone pain• Fractures• Parathyroid hyperplasia• Parathyroidectomy

• Cardiovascular events• Hospitalization• Mortality

Clinical Consequences