Clostridium difficile – Infektion (CDI)

Bewährtes und Neues

Dr. med. Johannes Krebs

L A B O R

KOBLENZ

Ursachen

– ~ 40 % direkte NW von Antibiotika

– ~ 40 % Störungen des Gallensäuren- und Kohlenhydrat-

Metabolismus im Darm

– ~ 19 % Clostridium difficile-Infektion

– ~ 1 % sonstige Infektionen

04.02.2015 Dr. med. Krebs, Johannes 2

Antibiotika-assoziierte Diarrhoe (AAD)

L A B O R

KOBLENZ

• Gram-positive, anaerobe Stäbchenbakterien

– 1935 erstmalig beschrieben

• Fähigkeit zur Bildung aerotoleranter Sporen

• normale Darmflora von Mensch und Tier

– Kleinkinder (bis zu 80%) > Erwachsene (≤ 5%)

– KH-Aufnahme → Anstieg der Besiedelung auf 20-40% (meist asymptomatisch)

• ubiquitär in der Umwelt (z.B. Boden, Oberflächenwasser)

• 1977 als Erreger von AB-assoziierten Diarrhoen identifiziert

• Enterotoxin A und Zytotoxin B

→ Zytotoxische Schädigung der Intestinalzellen → Diarrhoe und Kolitis

04.02.2015 Dr. med. Krebs, Johannes 3

Der Erreger

L A B O R

KOBLENZ Der Erreger

• Antibiotika-Therapie (40-60% innerhalb der folgenden 4 Wochen)

• Alter > 65 Jahre

• Hospitalisierung (innerhalb der letzten 3 Monaten)

• Unterbringung in Alten-/Pflegeheimen

– in USA bis 50% der Bewohner (asymptomatisch) kolonisiert

• gastrointestinale Grunderkrankungen / chirurg. Eingriffe am GI-Trakt

• Immunsuppression

• schwere Grunderkrankung (Diabetes/Leber/Niere/andere)

• PPI / H2-Rezeptor-Antagonisten (2-3fach erhöhtes Risiko)

• Ernährung über nasogastrale oder PEG-Sonde

• !!aber: auch amb. erworbene CDI bei jungen gesunden Pat. ohne RF!!

04.02.2015 Dr. med. Krebs, Johannes 4

Risikofaktoren (RF) für eine CDI

L A B O R

KOBLENZ

04.02.2015 Dr. med. Krebs, Johannes 5

Pathogenese der CDI

L A B O R

KOBLENZ

adaptiert nach Kyne L. et al. 2001

• Kontaktinfektion (nosokomial) / orale Aufnahme der Bakterien (Sporen)

• Auftreten der Erkrankung meist nach / unter antibiotischer Therapie

– Schädigung der Normalflora

• wässrig-breiiger Durchfall (süßlich-fauliger Geruch)

– blutiger Stuhl bei schwerem Verlauf

• krampfartige Bauchschmerzen (~ 22%)

• Fieber (~ 28%)

• Leukozytose (~ 50%), Hypalbuminämie

• schwere Verläufe

– pseudomembranöse Kolitis, toxisches Megakolon, Darmperforation, Sepsis

04.02.2015 Dr. med. Krebs, Johannes 6

Klinik der CDI

L A B O R

KOBLENZ

Epidemiologisches Bulletin: Nr. 15, 4/2008

04.02.2015 Dr. med. Krebs, Johannes 7

Epidemiologie der CDI

L A B O R

KOBLENZ

• seit 2000 weltweit deutliche Zunahme der Morbidität und Mortalität

– Auftreten neuer epidemischer Stämme mit erhöhter Virulenz

• nosokomiale Ausbrüche

Ausbruch USA / Pittsburg: 04/2001-03/2002

• schwerste Diarrhoen, Ribotyp „027“

Ausbruch Canada / Quebec: 03/2003:

• - 7000 Patienten; Letalität: 8,6 %

Ausbruch England 11/2003 – 06/2004:

• - 150 Patienten; Letalität: 8 %

Ausbruch Niederlande 2005:

• - 33 Patienten; Letalität: 6 %

weitere Berichte: Belgien 2004, Frankreich 2006

erster Fall in D im April 2007 (Trier)

Epidemiologisches Bulletin: Nr. 27, 7/2014

04.02.2015 Dr. med. Krebs, Johannes 8

Epidemiologie der CDI

L A B O R

KOBLENZ

Epidemiologisches Bulletin: Nr. 15, 4/2008

• Zunahme der CDI-Inzidenz (Morbidität ↑)

– Sachsen (2008): 5-20 Fälle/100 000 Ew

– Nordamerika: bis zu 100/100 000 Ew

– bei etwa 1 von 100 antibiotisch beh. Pat.

muss mit CDI gerechnet werden

• Zunahme der Schwere der Erkrankungen (Mortalität ↑)

– 2013: 1122 Meldungen mit schwerer CDI

• 59% der Meldungen mit schwerem Verlauf

entfielen auf Todesfälle

– CDI ursächlich beteiligt oder

– nach Auffassung des Arztes zum Tode

beigetragen

04.02.2015 Dr. med. Krebs, Johannes 9

Neue hypervirulente Stämme

L A B O R

KOBLENZ

• Ribotyp 027 (PCR)

– Synonyme

• NAP1 (North.American Profil 1; PFG-El´pho)

• Typ B1 (REA; Restrictions-Endonukleasen-Analyse)

• Toxintyp III (Toxinotypisierung)

• Ribotyp 078

– Hypervirulenter Stamm zoonotischen Ursprungs

• Typisch:

– erhöhte Virulenz und Letalität !!

– Resistenz gegen Fluorchinolone und Makrolide (Clarithromycin)

– Vorkommen: auch jüngere Patienten und außerhalb des KH

04.02.2015 Dr. med. Krebs, Johannes 10

Neue hypervirulente Stämme

L A B O R

KOBLENZ

Ribotyp 027

Virulenzfaktoren:

1. 18bp-Deletion (Mutation) im tcdC-Gen

– tcdC – Gen ist verantwortlich für die negative Regulation / Eindämmung der Toxinproduktion

>> Genmutation: Eindämmung ist gehemmt

>> massiv gesteigerte Toxinproduktion !!!

Anstieg: um das 16- (Toxin A) bis 23-fache (Toxin B)

2. Produktion eines zusätzlichen sog. Binäres Toxins

04.02.2015 Dr. med. Krebs, Johannes 11

Epidemiologie der CDI

L A B O R

KOBLENZ

Urgent threats:

• Clostridium difficile

• Carbapenem-resistant

Enterobacteriaceae (CRE)

• Drug-resistant Neisseria

gonorrhoeae

04.02.2015 Dr. med. Krebs, Johannes 12

L A B O R

KOBLENZ

Kosten durch verlängerten Krankenhausaufenthalt (4-14d)

• ca. 7200 € / Fall

04.02.2015 Dr. med. Krebs, Johannes 13

Clostridium difficile-Bedrohung

L A B O R

KOBLENZ

Konsequenzen für die Prävention

erhöhte Aufmerksamkeit

- frühzeitige Erkennung der Symptomatik beim Indexpatienten

rasche und konsequente Diagnostik

geeignete Hygienemaßnahmen / Antibiotic Stewardship (ABS)

Adäquate Therapie

04.02.2015 Dr. med. Krebs, Johannes 14

Mikrobiologische Diagnostik

L A B O R

KOBLENZ

Indikationen (gemäß RKI) für eine CDI-Diagnostik

(1) Diarrhoe / Symptome vereinbar mit einer CDI

und

• Antibiotika-Einnahme in den letzen 2(-3) Monaten

oder

• Vorliegen von anderen klassischen RF (>65 Jahre, Immunsuppression,

schwere Grundkrankheit, GI-Grunderkrankung), unabhängig davon, ob

Pat. sich innerhalb oder außerhalb des KH befindet

(2) jede Diarrhoe > 3 Tage, ohne Nachweis anderer Erreger (mit oder ohne

vorherige AB-Therapie; auch ausserhalb des KH)

04.02.2015 Dr. med. Krebs, Johannes 15

Mikrobiologische Diagnostik

L A B O R

KOBLENZ

Stufendiagnostik gemäß aktuell gültiger Leitlinien (u.a. ESCMID 2014)

(1) GDH-Enzymimmuno-Assay (-EIA)

(2) Toxin A+B-EIA

(3) evtl. Toxin-PCR

04.02.2015 Dr. med. Krebs, Johannes 16

Mikrobiologische Diagnostik

L A B O R

KOBLENZ

04.02.2015 Dr. med. Krebs, Johannes 17

Mikriobiologische Diagnostik: Befundkombinationen

L A B O R

KOBLENZ

GDH EIA negativ Kein Nachweis eines toxinbildenden

Clostridium difficile-Stammes

GDH EIA positiv

Toxin-EIA positiv

Nachweis eines toxinbildenden

Clostridium difficile-Stammes

GDH EIA positiv

Toxin-EIA negativ

PCR auf Toxingene positiv

Nachweis eines toxinbildenden

Clostridium difficile-Stammes

GDH EIA positiv

Toxin-EIA negativ

PCR auf Toxingene negativ

Kein Nachweis eines toxinbildenden

Clostridium difficile-Stammes

04.02.2015 Dr. med. Krebs, Johannes 18

RKI-Empfehlungen zu Hygienemaßnahmen bei Pat. mit CDI (12/2008)

L A B O R

KOBLENZ

Einzelunterbringung in einem Zimmer mit eigener Nasszelle, ggf. Kohortenisolierung bei gleichem Erregertyp

- bis 48 h nach Sistieren der Diarrhoe

Schutzkittel + Einweghandschuhe

- vor engem Patientenkontakt und möglichem Kontakt mit erregerhaltigem Material anlegen und vor Verlassen d. Zimmers ablegen

Sorgfältige Händehygiene (Händewaschung/-desinfektion)

- nach direktem Patientenkontakt

- nach Kontakt mit erregerhaltigem Material oder kontaminierten Flächen

- nach Ablegen der Handschuhe vor Verlassen des Zimmers

alle Medizinprodukte sind patientenbezogen zu verwenden

tägliche Wischdesinfektion der patientennahen Flächen / Reinigung

- sporozoide Flächendesinfektionsmitteln wie z.B. Perform 1%

04.02.2015 Dr. med. Krebs, Johannes 19

Hygiene

L A B O R

KOBLENZ

Kontamination der Hände

Erfolgt in der Regel durch direkten Kontakt mit dem infizierten

Patienten

- ohne Schutzhandschuhe ist mit einer Kontaminationsrate der

Hände von bis zu 57 % zu rechnen

die Haut eines Patienten mit CDI ist häufig kontaminiert

- Leiste 60%, Abdominalregion 55%, Brustbereich 45%, Hände 35%

Kolonisation der Haut bleibt im Abdominal- und im Brustbereich auch bis eine Woche nach Sistieren des Durchfalls bestehen

04.02.2015 Dr. med. Krebs, Johannes 20

Hinweise zur Meldepflicht

L A B O R

KOBLENZ

Keine Meldepflicht für das Labor nach §7

Vom Arzt namentlich nach §6 Abs. 1 Nr. 2b IfSG:

V.a. und die Erkrankung einer akuten infektiösen Gastroenteritis, wenn

zwei oder mehr gleichartige Erkrankungen auftreten, bei denen ein

epidemischer Zusammenhang wahrscheinlich ist oder vermutet wird

Vom Arzt nichtnamentlich nach §6 Abs. 3 IfSG:

das gehäufte Auftreten von nosokomialen Infektionen mit

wahrscheinlichem oder vermutetem Zusammenhang

Und seit November 2007:

04.02.2015 Dr. med. Krebs, Johannes 21

L A B O R

KOBLENZ

Hinweise zur Meldepflicht (11/2007)

Namentlich vom Arzt:

Schwer verlaufende Infektionen mit C. difficile

bzw. Infektionen mit dem Ribotyp 027

als bedrohliche Krankheit mit Hinweis auf

eine schwerwiegende Gefahr für die

Allgemeinheit

(gemäß §6 Abs.1, Nr. 5a IfSG, und zwar

unabhängig von einem erkennbaren

epidemiologischen Zusammenhang)

04.02.2015 Dr. med. Krebs, Johannes 22

Therapie

L A B O R

KOBLENZ

Risikoadaptierte Therapiestratifizierung

- klinische Besserung i.d.R. innerhalb von 48 – 72 h

(1) Einfache bzw. Milde / moderate CDI

(2) Schwere CDI

(3) Schwere CDI mit Komplikationen

(4) 1. Rezidiv / hohes Risiko für rekurrente CDI

(5) Multiple Rezidive

immer:

- Antibiotika wenn möglich absetzen, ggf. Switch auf andere AB-Klasse

- PPI-Therapie möglichst absetzen

- ausreichende Rehydrierung

- Keine Motilitätshemmer

04.02.2015 Dr. med. Krebs, Johannes 23

Therapie

L A B O R

KOBLENZ

(Prognostische) Marker für schwere Infektion

- Klinisch schwere Kolitis

und / oder

- Leukozytose (> 15 000/µl)

- Hypalbuminämie (< 30 g/l)

- Kreatinin-Erhöhung

(>1,5 mg/dl, alternativ >1,5facher Anstieg)

- aber auch: Pat. ohne schwere Kolitis mit RF

(>65 Jahre, schwere Grunderkrankung,

Intensiv-Verlegung, Immunsuppression)

04.02.2015 Dr. med. Krebs, Johannes 24

Therapie

L A B O R

KOBLENZ

CDI-Rezidiv: Risiko für 1. Rezidiv: ~20%!!

Erneute CDI-Episode innerhalb von 8 Wochen nach klinischer Besserung

- zumeist innerhalb der ersten 2 Wochen nach Ende der Initial-Therapie

- unabhängig ob gleicher Stamm oder Reinfektion mit anderem Stamm

Prognostische Marker für hohes Risiko einer rezidivierenden CDI

04.02.2015 Dr. med. Krebs, Johannes 25

Therapie (www.labor-koblenz./fachinformationen/allgemein)

L A B O R

KOBLENZ

Therapiekosten

Metronidazol

• ~ 32 € p.o.

• ~ 160 € i.v.

Vancomycin

• ~ 600-800 €(250mg Enterocaps)

• ~ 300-450 €(250mg als i.v.-Pulver)

Fidaxomicin

• ~ 2200 €

04.02.2015 Dr. med. Krebs, Johannes 26

Therapie

L A B O R

KOBLENZ

04.02.2015 Dr. med. Krebs, Johannes 27

Therapie

L A B O R

KOBLENZ

(Hohes Risiko für) CDI-Rezidiv

Fidaxomicin (Dificlir®, p.o., 2 × 200 mg / d)

- erste Substanz aus der Klasse der Makrozykline

- bakterielle RNA-Polymerase als Zielstruktur

- keine Kreuzresistenzen zu anderen AB

- minimale Absorption → kaum systemische Wirkspiegel + NW

- wirkt sehr selektiv auf Clostridien-Spezies

- primäres Tx-Ansprechen vergleichbar mit Vanco

- aber: signifikant geringere Rezidivrate

- außer bei C. difficile RT 027

04.02.2015 Dr. med. Krebs, Johannes 28

Therapie

L A B O R

KOBLENZ

Multiple CDI-Rezidive

Vancomycin-Pulstherapie

- 4 × 125 mg/d p.o. für 10 d

- anschließend 125-500 mg/d, alle 2-3 Tage für mind. 3 Wochen

Vancomycin-Reduktionsschema

- 4 × 125 mg/d p.o. für 10 d

- anschließend

- 1 Woche: 3 × 125 mg/d p.o.

- 1 Woche: 2 × 125 mg/d p.o.

- 1 Woche: 1 × 125 mg/d p.o.

- 1-2 Wochen: 1 × 125 mg p.o. alle 2 Tage

- 1-2 Wochen: 1 × 125 mg p.o. alle 3 Tage

04.02.2015 Dr. med. Krebs, Johannes 29

Therapie

L A B O R

KOBLENZ

Therapie-Modifikationen für Initialtherapie hoch-virulenter Stämme nicht

sinnvoll

nur geringe Erfahrungswerte für antimikrobielle Substanzen wie

- Teicoplanin (Zulassung seit 2013)

- Rifaximin

- Fusidinsäure, Bacitracin, Nitazoxanid

Einsatz von klassischen Probiotika kontrovers diskutiert

Toxin-bindende Substanzen

- Tolevamer

(in klinischen Studien der Standard-Therapie unterlegen)

04.02.2015 Dr. med. Krebs, Johannes 30

Weiterführende Therapie

L A B O R

KOBLENZ

Stuhlübertragung/-transplantation

(Fäkaler Mikrobiomtransfer, FMT)

- bereits im 4. Jh. in China bei Diarrhoe

- 1958 Erstbeschreibung als Therapie der PMC

- NEJM-Arbeit aus 01/2013

- signifikante Überlegenheit des Mikrobiomtransfers

→ vorzeitiger Studienabbruch

- für Pat. mit multiplen Rezidiven nach konv. Therapien

aber:

immunologische Spät-

Folgen??

04.02.2015 Dr. med. Krebs, Johannes 31

Weiterführende Therapie

L A B O R

KOBLENZ

Chirurgische Therapie

- bei komplizierter, fulminater CDI (1-4%) trotz adäquater AB-Therapie

- z.B. Peritonitis, toxisches Megakolon, Darmperforation oder

systemische Inflammation mit Organversagen (Niere, Lunge, Kreislauf)

- Laktat ≥ 5 mmol/l

- Letalität 20 – 80% (frühzeitige OP senkt Letalität)

04.02.2015 Dr. med. Krebs, Johannes 32

Zukunftsperspektiven

L A B O R

KOBLENZ

Entwicklung von Fäkal-Kapseln

Passive Immunisierung

- oral

• sekretorische IgA-Konzentrate aus Milch

von immunisierten Kühen (Mucomilk)

- intravenös

• „normale“ gepoolte Immunglobulin-Präparationen

• menschliche monoklonale AK

Aktive Immunisierung

- Toxoid-Vakzine (inaktivierte, aufgereinigte Toxine A und B)

Kombinationen von Antibiose + Anti-Inflammatorischer Agenzien

- soll intestinalen inflammatorischen Schaden reduzieren