Colorektales Karzinom – BesondereAspekte in der Versorgung alter undgeriatrischer Patienten

Nicolai Härtel, Gunther Klautke und Ulrich Ronellenfitsch

1 Einleitung

Patienten mit Colonkarzinom Stadium I–III (sieheAbb. 1) sollten, wenn keine Kontraindikationenbestehen, in kurativer Intention primär operiertwerden. Nach R0-Resektion im Stadium I erfolgtkeine adjuvante Therapie; im Anschluss an dieOperation wird die Nachsorge eingeleitet.

Im Stadium II liegt der absolute Nutzen eineradjuvanten Chemotherapie zwischen 2,5–5 %(Pox et al. 2013). Das bedeutet, dass im StadiumII im Wesentlichen dann eine adjuvante Chemo-therapie empfohlen wird, wenn Risikofaktorenvorliegen. Risikofaktoren sind die T4-Situation,die Tumorperforation, die Operation unter Not-fallbedingungen (z. B. bei Ileus) und 80 Jahre auf bis zu15,6 % an (Faiz et al. 2011). In dieser Patienten-

N. Härtel (*)Abteilung Onkologie, Heilig-Geist Hospital Bensheim,Bensheim, DeutschlandE-Mail: Nicolai.Haertel@umm.de

G. KlautkeKlinik und Praxis für Radioonkologie, KlinikumChemnitz, Chemnitz, DeutschlandE-Mail: g.klautke@skc.de

U. RonellenfitschKlinik für Gefäßchirurgie und Endovaskuläre Chirurgie,Universitätsklinikum Heidelberg, Heidelberg,DeutschlandE-Mail: ulrich.ronellenfitsch@med.uni-heidelberg.de

# Springer-Verlag GmbH Deutschland 2017M. Ebert et al. (Hrsg.), Geriatrische Onkologie, Springer Reference Medizin,https://doi.org/10.1007/978-3-662-49083-9_29-1

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mailto:Nicolai.Haertel@umm.demailto:g.klautke@skc.demailto:ulrich.ronellenfitsch@med.uni-heidelberg.dehttps://doi.org/10.1007/978-3-662-49083-9_29-1

gruppe beobachten wir mit zunehmendem Alterauch zunehmend kardio-pulmonale Komorbiditä-ten, Malnutrition, Polypharmakotherapie, sozio-ökonomische Probleme und geriatrische Syn-drome. Das bedeutet, dass im Gegensatz zurSituation junger Patienten, für die die wesent-lichen prognosebestimmenden Aspekte die klini-sche Situation bzw. das Tumorstadium und dieTumorbiologie sind, für ältere Patienten das Aus-maß der vorliegenden „Frailty“ über die mögli-chen Therapieoptionen entscheidet (siehe auchKapitel Geriatrische Assessment). Während mitdem Alter das Risiko für postoperative Kompli-kationen auf das etwa 2,5-fache steigt, zeigenPatienten mit nachgewiesenen Frailty-Aspektenein ca. 4-fach erhöhtes Risiko (Faiz et al. 2011).

Insbesondere die frühe postoperative Mortali-tät ist für Patienten über 75 Jahre im Vergleich zujüngeren Patienten deutlich erhöht (Rutten et al.2008). Die 1-Jahres-Mortalitätsrate nach Opera-tion ist viermal höher (20,1 vs. 5,1 %) für Elderly(Dekker et al. 2014). Nach dem ersten postopera-tiven Jahr jedoch, zeigen diese Patienten das glei-che krebsfreie Überleben, wie jüngere Patienten-kohorten (Dekker et al. 2014). Das verdeutlicht,wie wichtig es ist, bereits im Vorfeld einer Opera-tion versteckte geriatrische Probleme mittels ger-iatrischer Assessments bzw. durch den Einsatzgeriatrischer Screening-Tools zu detektieren undfolgend zu behandeln.

" Im Vorfeld einer Operation mittels geriatrischerAssessments geriatrische Probleme detektieren

Neben der präoperativ zu optimierenden Be-handlung von Komorbiditäten gehört auch dieTherapie von Mangelernährungszuständen unddie Verbesserung der Alltagskompetenz des Pati-enten zu den Kernaufgaben präoperativer, geria-trisch-onkologischer Patientenversorgung.

Dem gegenüber steht, dass Notfalloperationen,z. B. bei Tumorperforation oder Ileus, bedeutendhäufiger bei älteren Patienten beobachtet werden.So korrelieren das Alter und die Komorbidität(in der Studie von Louis et al. erfasst durch dieASA-Klassifikation) mit dem Vorkommen vonNotfalloperationen (Louis et al. 2009). Gleichzei-tig steigt die 30-Tages-Mortalität nach Notfall-operation von 5 auf 28 % an (Kurian et al.2011). Aus diesen Gründen sollte, wann immermöglich, eine chirurgische Resektion unter Not-fallbedingungen bei älteren Krebspatienten ver-mieden werden. Bei drohendem Ileus wird daherin den aktuellen Konsensusempfehlungen derSIOG zunächst die Anlage eines protektiven Sto-mas (ggfs. alternatives Stenting) mit anschließen-der geriatrischer Komplexbehandlung vor elekti-ver onkologischer Resektion vorgeschlagen(Papamichael et al. 2015).

Ein solches Vorgehen ermöglicht gerade hoch-betagten Patienten unter Umständen ein minimal

RO-Resektion

Stadium I Stadium II ohne RF*

Beratung

CHT ja/nein

Beratung

12xLV5FU28xCap

12xFOLFOX12xLV5FU2

8xCap

Stadium II mit RF* Stadium III

Nachsorge Nachsorge Nachsorge Nachsorge

Abb. 1 AktuelleTherapieempfehlungen

2 N. Härtel et al.

invasives Vorgehen bei der Resektion, was wie-derum zu einer niedrigeren Rate spezifischer post-operativer Morbidität führen kann. In einer ran-domisierten Studie von Frasson et al. konntegezeigt werden, dass die laparoskopische Resek-tion der offen-chirurgischen Resektion geradebei Elderly-Patienten hinsichtlich postoperativerMorbidität und Krankenhausverweildauer überle-gen ist (Frasson et al. 2008). Dies unterstreicht eina priori kalkuliert interdisziplinäres Vorgehengerade bei älteren Darmkrebspatienten.

Fakten zum perioperativen Management• Die postoperative Mortalität steigt mit

dem Lebensalter• Insbesondere die frühe postoperative

Mortalität ist für Patienten über 75 Jahreim Vergleich zu jüngeren Patienten er-höht

• Wann immer möglich, sollten Notfall-operation vermieden werden

• Vor Operation sollte ein geriatrischesAssessment durchgeführt werden

• Vor Operation sollte ggfs. eine geriatri-sche Intervention eingeleitet werden

• Die postoperative Morbidität kann fürältere Patienten durch den Einsatzminimal-invasiver/laparoskopischerResektionen gesenkt werden

3 Colonkarzinom – AdjuvanteTherapie

Nach der aktuellen deutschen S3-Leitlinie zurDiagnostik und Therapie des Colonkarzinomsbesteht für eine adjuvante Chemotherapie keineobere Altersgrenze (Pox et al. 2013). Hintergrunddieser Empfehlung ist, dass die Lebenserwartungin den Industrienationen kontinuierlich bei guterLebensqualität steigt. Zudem treten 80 % derRezidive nach R0 Resektion in den ersten 2–3Jahren nach der Operation auf. Voraussetzungist, dass keine allgemeinen Kontraindikationengegen die Durchführung einer Chemotherapie

sprechen (ECOG >2, unkontrollierte Infektion,Leberzirrhose Child B/C, schwere KHK, schwereHerzinsuffizienz NYHA III/IV, präterminal- undterminale Niereninsuffizienz, Knochenmarkinsuf-fizienz, lebenserwartungsbestimmende Komorbi-ditäten, Unvermögen an Kontrolluntersuchungenteilnehmen zu können etc.) (Pox et al. 2013).

Gerade beim älteren Krebspatienten jedochsind diese Kontraindikationen hoch prävalent.Hinzu kommt, dass diese Patienten eine bedeu-tend geringere „funktionelle Reserve“ gegenübertherapieabhängigen Toxizitäten haben im Ver-gleich zu jüngeren Patienten (Balducci und Exter-mann 2000; Extermann et al. 2012). Erhöhte To-xizitäten wiederum können zu deutlich reduzierterDosisdichte und verminderter Wirkung führen.Aus diesem Grund stellt sich die Frage inwieweitElderly-Patienten von einer adjuvanten Chemo-therapie profitieren und welche Zytostatika inwelcher Situation eingesetzt werden sollten.

In einer großen gepoolten Analyse (7 Studien,adj. Chemotherapie St II/III) konnte gezeigt wer-den, dass eine Fluoropyrimidin-basierte Chemo-therapie (ebenso wie bei jüngeren Patienten) dieZeit bis zum Rezidiv für Patienten >70 Jahre mitcolorektalem Karzinom signifikant verbessert(Sargent et al. 2001). Die 5-Jahres-Überlebensratekonnte für die Patienten um 7 % auf 71 % ver-bessert werden, ohne dass es statistische Hinweiseauf einen Einfluss des Alters auf das Therapieer-gebnis gab. Allerdings fiel auf, das in der Patien-tenkohorte >70 Jahre (n = 506) 13 % der Pati-enten (n = 68) an anderen nicht krebsabhängigenUrsachen verstorben sind (Sargent et al. 2001).Hinzu kommt, dass in dieser Studie nur 0,7 % deruntersuchten Patienten älter als 80 Jahre waren. Daalso, bereits für die Patientengruppe unter 80 Jah-ren, der Anteil nicht krebsabhängiger Todesfällehoch ist, weist das umso mehr daraufhin, dass mitzunehmendem Alter allgemeine Kontraindikatio-nen und lebenserwartungsbestimmende Komorbi-ditäten zunehmend beachtet werden müssen.

Die Gesamtinzidenz von Therapietoxizitäten(�Grad 3) war in dieser Studie für die Patientenüber 70 Jahre durch eine Fluoropyrimidinbasierte, adjuvante Chemotherapie nicht signi-fikant gegenüber jüngeren Patienten erhöht. Nurdie postzytostatische Leukozytopenie trat bei den

Colorektales Karzinom – Besondere Aspekte in der Versorgung alter und geriatrischer Patienten 3

älteren Patienten signifikant häufiger auf (Sargentet al. 2001).

Zusammengenommen kann eine Fluoropyri-midin-basierte adjuvante Chemotherapie bei älte-ren Darmkrebspatienten bei gleicher Effektivität(verglichen mit jüngeren Patienten) und guter Ver-träglichkeit eingesetzt werden. Mit zunehmendemAlter müssen jedoch Komorbiditäten und dievorliegende Gesamtkonstellation beachtet undmittels geriatrischer Assessments objektiviertwerden.

3.1 Fluoropyrimidine

Jackson-McCleary und Kollegen konnten in einerAuswertung von insgesamt 7 Phase III-Studienzur Fluoropyrimidin-basierten, adjuvanten Che-motherapie des colorektalen Karzinoms (alleinund in Kombination) zeigen, dass Capecitabinebenso effektiv ist wie 5-Fluorouracil (McClearyet al. 2013).

Auch die endgültige Auswertung der X-ACT-Studie ergab eine Nicht-Unterlegenheit von Cape-citabin gegenüber Bolus 5-FU (Mayo-Schema)für Patienten über 70 Jahre (Twelves et al.2012). Im direkten Vergleich mit dem toxischeren5-FU-Bolusregime konnte für Patienten �65Jahre gezeigt werden, dass unter Capecitabinsignifikant weniger Diarrhoen, Mukositis, Übel-keit und Erbrechen wie auch Neutropenien undAlopecien auftraten (Scheithauer et al. 2003).Jedoch wurden auch in dieser Studie unter Cape-citabin signifikant mehr Hand-Fuß-Syndromebeobachtet (Scheithauer et al. 2003). Capecitabinist nach diesen Daten eine gute Option bei älterenDarmkrebspatienten. Durch die per orale Appli-kation ist auch der Einsatz im ambulanten Bereichin praxi erheblich vereinfacht.

Natürlich kann aber auch infusionales 5-FU alsDauerinfusion bei diesen Patienten eingesetzt wer-den. Eine große retrospektive Arbeit (n = 3825),die die 5-FU-Bolus-Applikation mit der Dauerin-fusion verglich ergab, dass die 5-FU-Dauerinfu-sion auch für Patienten über 70 Jahre (n = 629)das deutlich effektivere Schema ist (Folprechtet al. 2004). Die Dauerinfusion führte gegenüberder Bolusapplikation in beiden Altersgruppen zu

signifikant besseren Ansprechraten und zu signi-fikant höheren Überlebensraten (Progressions-freies Überleben und Gesamtüberleben) bei guterVerträglichkeit (Folprecht et al. 2004).

3.2 Oxaliplatin

Im Stadium III soll nach der aktuellen S3-Leitlinie,und basierend auf den Daten der Mosaic-Studie,der NSABP-C07 und der XELOXA-Studie, eineOxaliplatin-haltige Chemotherapie durchgeführtwerden (Andre et al. 2004; Schmoll et al. 2015;Yothers et al. 2011). Der Nutzen von Oxaliplatinbei älteren/geriatrischen Patienten mit Darmkrebsbleibt bislang jedoch noch weitgehend unklar. DieMosaic-Studie wurde im Rahmen einer Subgrup-penanalyse von Tournigand et al. im Jahr 2012ausgewertet und ergab für Oxaliplatin (im Rahmendes FOLFOX4-Regimes) keinen Vorteil für Pati-enten zwischen 70 und 75 Jahre (Tournigand et al.2012). Eine große Analyse der ACCENT-Gruppe,kam zu dem Schluss, dass Oxaliplatin für Patien-ten �70 Jahre zu keinem signifikanten Benefitbezogen auf das krankheitsfreie Überleben führt.In dieser Analyse fiel auf, dass für die Mosaic-Studie und die NSABP-C07 das Alter einen statis-tischen signifikanten Einfluss auf das krankheits-freie Überleben hatte. Durch die erweiterte Aus-wertung unter Einschluss der XELOXA-Datenjedoch war dieses Ergebnis nicht mehr signifikant,so dass ein positiver Einfluss auf das krankheits-freie Überleben durch Oxaliplatin nicht ausge-schlossen werden kann. Vorteile hinsichtlich desGesamtüberlebens konnten nicht nachgewiesen(McCleary et al. 2013).

Eine weitere Untersuchung, die 5489 Patientenüber 75 Jahre (Stadium III: n = 4060) unter adju-vanter Chemotherapie analysierte, kam zu demSchluss, dass Oxaliplatin nur zu einemmarginalen,nicht signifikanten, Benefit führt bei gleichzeitigdeutlich schlechterer Verträglichkeit gegenüber5-FU allein (Sanoff et al. 2012). Ein weitererPunkt ist die zuletzt neu aufgekommene Diskus-sion, ob auch eine auf 3 Monate verkürzte adju-vante Therapie (mit Folfox6/XELOX) ausreichendist. In einer großen Studie lag die 3-Jahres-krank-heitsfreie Überlebensrate (disease-free survival

4 N. Härtel et al.

rate) bei 72,1 % für die 3-monatige Therapiegegenüber 75,7 % bei 6 Monaten Adjuvanz. Dieneuropathischen Nebenwirkungen wurden jedochhochsignifikant seltener (p < 0,0001) unter derverkürzten Therapie beobachtet (Andre 2017b).Weitere in Auswertung befindliche Studien wer-den zu diesen Punkten mehr Klarheit bringen.

Die gegenwärtig in Druck befindliche neuedeutsche S3-Leitlinie wird jedoch bereits dieEmpfehlung aussprechen für Patienten >70 JahreOxaliplatin nicht einzusetzen.

" Sicher ist, dass in der klinischen Praxis fürzunehmend ältere Darmkrebspatienten indivi-dualisierte Vorgehen nach klinischer Situationund funktionellem Status (ermittelt in geriatri-schen Testungen) festgelegt werden müssen.

Allerdings sollte auch einem Patienten in fort-geschrittenem Alter eine adjuvante Chemo-therapie in entsprechender Situation (Stadium IImit Risikofaktoren; Stadium III), wenn keine all-gemeinen Kontraindikationen vorliegen, angebo-ten werden. Die Abbildung (Abb. 2) stellt einenmöglichen Therapiealgorithmus für Patienten�70 Jahre dar. Unabhängig davon sollte jeder

Patient in einem Tumorboard interdisziplinär(auch imKontext der Leitlinie) besprochenwerden.

Fakten zur adjuvanten Chemotherapie• Nach der aktuellen Leitlinie besteht für

die adjuvante Chemotherapie keineobere Altersgrenze.

• Allgemeine Kontraindikationen für eineadjuvante Chemotherapie sind bei älte-ren Krebspatienten hoch prävalent.

• Patienten>70 Jahre profitieren von einerFluoropyrimidin-basierten adjuvantenChemotherapie

• Mit zunehmendem Alter sollten zurBeurteilung der konstitutionellen Gesamt-situation vor der adjuvanten Chemothe-rapie geriatrische Assessments durchge-führt werden.

• Ein Benefit durch Oxaliplatin ist fürältere Patienten mit Darmkrebs in deradjuvanten Therapie nicht gesichert.

• Der Einsatz von Oxaliplatin in der Adju-vanz ist für Patienten über 70 Jahre nichtvorgesehen. Ein Einsatz ist ggfs. im Rah-

(Fortsetzung)

RO-Resektion

Stadium I Stadium II ohne RF* Stadium II mit RF* Stadium III

Beratung+ Beratung

nonfit nonfitfit fit

12xLV5FU28xCap

12xLV5FU28xCap

(12xFOLFOX)

Nachsorge Nachsorge Nachsorge Nachsorge

Abb. 2 Therapieal-gorithmus für Patienten�70Jahre. *) Risikofaktoren desCRC: die T4-Situation, dieTumorperforation, dieOperation unterNotfallbedingungen(z. B. bei Ileus) und

men einer Individualentscheidung (unterEinbeziehung der Ergebnisse geriatri-scher Assessments) möglich.

4 Rektumkarzinom

Die Therapie des „älteren Patienten“mit Rektum-karzinom ist durch prospektive Studien weniggesichert. Meist wurden in die Studien, die dieaktuellen leitliniengerechten Therapien definie-ren, nur Patienten bis zum 65. oder höchstens70. Lebensjahr eingeschlossen. In retrospektivenAuswertungen zu Fragestellung der Therapiestra-tegie beim älteren Patienten, wurden die Patien-tengruppen oftmals nicht der Leitlinie entspre-chend behandelt, so dass diese Ergebnisse auchnur bedingt aussagekräftig sind. Der „ältere Pati-ent“ ist heute i. d. R. über 75 Jahre alt, allerdingskönnen hier chronologisches Alter und biologi-sches Alter weit auseinanderliegen, und dannwürde man mit der Therapieentscheidung alleinnach dem chronologischen Alter dem Patientenwahrscheinlich nicht gerecht werden.

Von älteren Patienten ist bekannt, dass die Akut-toxizität, hier insbesondere die Hämatotoxizität,höher ist als bei jüngeren Patienten, was in gewis-ser Weise mit der reduzierteren Repair-Fähigkeitder gesunden Zellen erklärt wird. Werden die Pati-enten allerdings leitliniengerecht behandelt, undmit entsprechender Supportivtherapie auch dosis-dicht behandelt, so scheint die Prognose dieserälteren Patienten ähnlich zu sein, wie die jüngererPatienten (Fietkau et al. 2004; Yamano et al. 2017).

Ein weiterer wichtiger Punkt für eine Thera-pieentscheidung ist das angestrebte Therapieziel.Soll nur die lokale Kontrolle verbessert werden,soll ggf. ein Downsizing zum Erreichen einerR0-Resektion oder eines Sphinktererhaltes ange-strebt werden, oder wird gar ein die Prognoseverbesserndes Downstaging v. a. bei anzuneh-mendem Lymphknotenbefall angestrebt (Schiff-mann et al. 2013).

Wird nur eine Verbesserung der lokalen Kon-trolle angestrebt, weil der Allgemeinzustand desPatienten entsprechend reduziert ist, so ist in die-

ser Situation die Kurzzeit-RT mit 5 � 5Gy vorder OP die schonendste Methode. Trotz der opti-mierten OP mittels TME kann dadurch dieLokalrezidivrate halbiert werden auf etwa5–10 % (Kapiteijn et al. 2001; Bujko et al.2004). Die Durchführbarkeit und Dosisdichteund damit die Wirksamkeit der Strahlentherapieliegt bei diesem Konzept bei nahezu 100 %, aller-dings kann hier nicht die Rate der Sphinkter-erhaltenden Operationen bzw. die Sphinkterfunk-tion im Vergleich zu einer Radiochemotherapieverbessert, bzw. im gleichen Maße erhalten wer-den (Bujko et al. 2004; Fietkau et al. 2007). Vordem Hintergrund, dass ein längerer Abstand zwi-schen RT und OP das Ansprechen des Tumorsverbessert, wurde das klassische Kurzzeit-Konzept mit einem 5 � 5-Konzept mit ca. 6Wochen Pause bis zur OP verglichen. Im Stock-holm III-Trial konnte dadurch allerdings die Ratean Rektumexstirpationen nicht reduziert werden(41 % vs. 36 %), und die mediane Zeit bis zumAuftreten eines Lokalrezidives lag bei 19,3Mona-ten im Vergleich zu 33,4 Monaten beim klassi-schen Kurzzeitkonzept, was ggf. durch eine stär-kere Fibrosierung und damit schwierigerenOP-Verhältnissen erklärt werden könnte, ohnedass dies allerdings in der Studie genauer ausge-wertet wurde (Erlandsson et al. 2017). Dennochist diese Zeitspanne bis zum Auftreten einesLokalrezidivs (nicht nur für die älteren Patienten)als klinisch relevant anzusehen.

Einige Arbeitsgruppen favorisieren die 5 � 5Bestrahlung mit anschließender internistischdosierter Chemotherapie, meist nach einemFOLFOX-Schema und glauben dadurch einenÜberlebensvorteil für Patienten zu sehen, vergli-chen mit einer alleinigen simultanen Radiochemo-therapie (Bujko et al. 2013; Bujko et al. 2016).Abgesehen davon, dass dieses Konzept der inten-siveren Chemotherapie nicht für jeden Patientenüber 75 Jahren geeignet ist, wurden in der o. g.Studie letztendlich eine Strahlentherapie mitunterdosierter Chemotherapie gegen eine sequen-tielle Radiochemotherapie verglichen (Klautkeund Sauer 2014). Die Studie disqualifiziert sich inihrer Aussagekraft mit Lokalrezidiv-Raten vonüber 20 %. Eine Metaanalyse zum Thema 5 � 5Bestrahlung mit anschließender Chemotherapie

6 N. Härtel et al.

vor der OP im Vergleich zu einer simultanenRadiochemotherapie mit anschließender OP zeigthöhere Tumorregressionsgrade und weniger posi-tive LK für die Gruppe der Patientenmit der Radio-chemotherapie (Beppu et al. 2015).

Die simultane Radiochemotherapie ist auchbeim Patienten über 75 Jahren als der Standardanzusehen, wenn ein Downsizing und Downsta-ging durch die neoadjuvante Therapie angestrebtwird. Die Bestrahlung wird konventionell fraktio-niert, mit Einzeldosen von meist 1,8Gy bis zuEnddosen von 45 bis 50,4Gy appliziert. Dabeiist auch die Dosisdichte der Strahlentherapie fürdie Effektivität der Behandlung entscheidend. Sozeigt eine Analyse der Patienten aus derCAO/AIO/ARO-94-Studie, dass eine Reduktionder Dosisdichte der Bestrahlung um 15 % (d. h.weniger Dosis, oder längere Gesamtbehandlungs-zeit) zu einer Erhöhung der Lokalrezidivrate(6,8 % vs. 21,2 %; p = 0,0001) und zu einer Ver-schlechterung des DFS (57,4 % vs. 69,1 %;p = 0,02) führt (Fietkau et al. 2007). Da bei denälteren Patienten mit höheren Akuttoxizitätengerechnet werden muss, kommt hier der Suppor-tivtherapie eine besondere Bedeutung zu, undgerade deshalb sollten besonders die älteren Pati-enten (rechtzeitig) stationär aufgenommen wer-den, um diese Dosisdichte sicher zu stellen.

Als simultane Chemotherapie kann prinzipiell5-Fu (1000 mg/m2, d1-5/29-33), Capecitabin(2 � 825 mg/m2 d1-38), 5-Fu (250 mg/m2d1-38) oder gar 5-Fu/Oxaliplatin (250 mg/m2

d1-14/29-35//50 mg/m2 d1, 8, 22, 29) appliziertwerden. Letztgenannte Kombination ist sicherlichnur in ausgewählten Fällen durchführbar, zumin-dest ist in der CAO/ARO/AIO-12-Studie keineobere Altersbegrenzung für die Patiententeil-nahme vorgesehen hat, aber sollte sehr individuellmit den Patienten besprochen werden und kannkeinesfalls als Standard angesehen werden. Diesimultane Gabe von Capecitabin kann für älterePatienten ebenfalls kritisch gesehen werden, daoftmals bei diesen die Nierenfunktion einge-schränkter ist und die potentielle Diarrhoeratehöher ist als bei 5-Fu.

Bei älteren Patienten, die gerade noch alsChemotherapie-fähig einstuft werden, hat sich inder Praxis ein modifiziertes O’Connell-Schema

mit einer Chemo-Pause in der dritten Behand-lungswoche als gut steuerbar und durchführbarherausgestellt. In Analogie zur intensiviertenRadiochemotherapie zeigt sich, dass das Pausie-ren von 5-Fu in der dritten Woche die möglicher-weise dosislimitierende Diarrhoe-Rate reduziertund die Verträglichkeit verbessert, ohne das einegeringere Effektivität zu befürchten ist (Klautkeet al. 2007).

Nach der simultanen Radiochemotherapie soll-ten die Patienten nach 6–8 Wochen operiert wer-den. Ein längeres Zeitfenster bis zur OP kann zwardie Raten an pathologisch kompletten Remissio-nen (pCR) erhöhen, aber bei den Patienten, beidenen keine pCR erreicht wird, kann die längerePause zu einer Verschlechterung des Gesamtüber-lebens führen (Lorimer et al. 2017).

5 Colonkarzinom – PalliativeTherapie

Die Prognose des metastasierten colorektalenKarzinoms hat sich durch zielgerichtete undmultimodale Therapieansätze zunehmend verbes-sert. In einzelnen Studien liegt das Gesamtüber-leben im Median mittlerweile über 40 Monate(Ruers et al. 2012).

Mit zunehmendem Alter jedoch steigt die Prä-valenz an Komorbiditäten und sinkt die funktio-nelle Reserve von Patienten, so dass nicht alleSubstanze gleichsam effektiv bei älteren, wie beijüngeren Patienten eingesetzt werden können. Diefolgenden Abschnitte sollen einen kurzen Über-blick über die aktuelle Datenlage kombinierter/multimodaler Therapieansätze beim älteren Pati-enten mit metastasiertem colorektalem Karzinomgeben.

5.1 Metastasenchirurgie und lokalablative Verfahren

Durch den Einsatz moderner Metastasenchirurgiekann (im Einzelfall) das Therapieziel für Darm-krebspatienten, trotz ausgedehnter Metastasie-rung, die Kuration sein (Fong et al. 1999; Tom-linson et al. 2007). Dies trifft auf bis zu 20 % der

Colorektales Karzinom – Besondere Aspekte in der Versorgung alter und geriatrischer Patienten 7

Patienten mit potentiell resektablen Lebermetasta-sen zu (Tomlinson et al. 2007).

Aus diesem Grunde sollte auch bei älterenPatienten, insbesondere in oligometastasierterSituation, eine Metasektomie (pulmonal oderhepatisch) grundsätzlich diskutiert werden. DieDaten von Di Benedetto legen den Schluss nahe,das die Ergebnisse nach Metastasenchirurgie fürPatienten >70 Jahre mit Lebermetastasen ver-gleichbar sind mit denen jüngerer Patienten(Di Benedetto et al. 2011). In dieser Arbeit habensich die präoperativen Ergebnisse der älteren Pati-entenkohorte von denen der jüngeren nicht unter-schieden. Der Altersmedian der älteren Kohortelag bei 73,6 Monaten (70–82 Jahre); der ECOGlag im Median bei 1 (Range: 1–2) und hat sichsignifikant vom Allgemeinzustand der jüngerenPatienten unterschieden (ECOG im Median 1;Range: 0–1). Jüngere Patienten waren hingegenhäufiger mittels neoadjuvanter Chemotherapie(81,3 % vs. 62,5 %) vorbehandelt worden. Diepostoperative Komplikationsrate und das krank-heitsfreie Überleben (3-Jahres krankheitsfreiesÜLR Pat. >70 J: 32,9 %) war für beide Patien-tengruppen nicht unterschiedlich (Di Benedettoet al. 2011).

Die Daten von Adam et al. stützen dieAnnahme das ausgewählte ältere Colonkarzinom-Patienten vonMetastasenchirurgie profitieren (60-Tage-Mortalität: 3,8 % vs. 1,6 %; 60-TageMorbi-dität 32,3 % vs. 28,7 %, 3-Jahres-Überlebensrate:57,1 % vs. 60,2 %) (Adam et al. 2010). Die Pati-entenselektion (mittels geriatrischer Assessments)und das perioperative, interdisziplinäre Manage-ment (ggfs. auch mittels geriatrischer Interventionund Rehabilitation) dieser Patienten sind jedochessentiell.

Die deutsche Leitlinie sieht für resektableLebermetastasen prinzipiell ein primär operativesVorgehen vor (Pox et al. 2013). Nicht-resektableLebermetastasen werden a priori mit systemischerChemotherapie behandelt (Diaz-Nieto et al. 2017).Dies kann auch strategisch im Sinne einer Kon-versionschemotherapie (insbesondere bei border-line resektablen Lebermetastasen) erfolgen, dieden Patienten bei Therapieansprechen von einerirresektablen in eine resektable Situation bringtund damit seine Prognose drastisch verbessert

(Folprecht et al. 2014). Solche Therapieansätzesind jedoch vor allem „fitten“ Elderly-Patientenvorbehalten, für die auch nach intensiveremAssessment keine Therapielimitationen bestehen.

Ist keine Metastasenchirurgie möglich, könnenlokal ablative Verfahren (Mikrowellen-/Radio-frequenzablation, Transarterielle Chemoemboli-sation, selektive interne Radiotherapie, stereotak-tische Radiotherapie) helfen die Prognose dieserPatienten zu verbessern und Chemotherapie freieZeiten zu generieren (Ruers et al. 2012; Gibbset al. 2014; van Hazel et al. 2016; Takeda et al.2014; Diaz-Nieto et al. 2017). Aus diesem Grundsollte für Elderly-Patienten unter systemischer/palliativer Chemotherapie eine ständige Reeva-luation therapeutischer Möglichkeiten (sei es ope-rativ oder auch lokal ablativ) erfolgen.

" Für Elderly-Patienten sollte während systemi-scher/palliativer Chemotherapie eine ständigeReevaluation therapeutischer Möglichkeiten(sei es operativ oder auch lokal ablativ) erfolgen.

5.2 Fluoropyrimidine

5-Fluorouracil stellt das Basiszytostatikum in derTherapie des colorektalen Karzinoms dar. Insbe-sondere in der palliativen Situation, in der es umden Erhalt der Lebensqualität geht wird häufig5-FU als deeskalierte Therapie eines Kombina-tionsregimes fortgeführt, um für den PatientenZeiträume mit reduzierter Toxizität zu schaffen.Für Patienten mit deutlich eingeschränktem All-gemeinzustand oder ausgeprägten Komorbiditä-ten kann 5-Fluorouracil auch, gerade in Kombi-nation mit einem Antikörper (s. a. Abschn. 5.5und Abschn. 5.6) eingesetzt werden.

Hinsichtlich der Applikationsart von Fluoro-pyrimidinen gibt es eine große Untersuchungvon Folprecht et al. in der 22 europäische Studieneinfließen. In dieser Arbeit waren 629 Patienten(von insges. n = 3825)�70 Jahre und wurden imVergleich zu der jüngeren Patientenkohorte hin-sichtlich der Verträglichkeit und der Effizienz von5-FU als Bolusregimen vs. die kontinuierlicheApplikation analysiert (Folprecht et al. 2004).Das Gesamtüberleben war insgesamt mit 10,8

8 N. Härtel et al.

vs. 11,3 Monate nicht signifikant unterschiedlich.Das progressionsfreie Überleben der älteren Pati-entengruppe war in dieser Arbeit sogar marginallänger als das der jüngeren Patienten (5,5 vs. 5,3Monate, p = 0,01) unter Fluoropyrimidinen.Zudem war die kontinuierliche 5-FU-Gabe derBolusapplikation bei Patienten �70 Jahre in derEffizienz signifikant überlegen (Gesamtüberle-ben: 11,9 vs. 10,3 Monate, p = 0,014; Progressi-onsfreies Überleben: 5,8 vs. 5,2 Monate, p =0,0002; PR/CR: 31,2 vs. 21,3 %, p = 0,014).Prinzipiell scheinen sich für ältere Patienten dieToxizitätsraten nicht von den jüngerer Patientenzu unterscheiden. Wir wissen jedoch, sowohlaus der palliativen Situation als auch aus derAdjuvanz, dass die Bolusapplikation bei älterenPatienten zu häufigeren Grad 3/4 Mukositiden/Stomatitiden (19 vs. 11 %, p = 0,02) und Leuko-zytopenien (8 vs. 4 %, p = 0,05) führt (Popescuet al. 1999; Sargent et al. 2001).

Eine weitere Option ist die per orale Gabe vonCapecitabin. In der britischen Focus 2-Studie, dieein vierarmiges Design hatte, wurden Elderly-Patienten (medianes Alter ca. 75 Jahre, n = 459)analysiert, die nach Einschätzung des behandeln-den Onkologen nicht mehr als 80 % der vor-gesehenen Zytostatikadosis erhalten konnten(Seymour et al. 2011). Untersucht wurden vierverschiedene Therapieregime (5-FU kontinuier-liche Infusion, FOLFOX, Capecitabin, XELOX).Das ermöglichte einen direkten Vergleich von5-FU mit Capecitabin, denn einer von 2 primärenEndpunkten dieser Studie war eine Verbesserungder Lebensqualität (EORTC-QLQC30) nach12 Wochen durch Capecitabin. In dieser Studieführte die per orale Fluoropyrimidin Einnahmejedoch zu keiner Verbesserung der Lebensquali-tät, stattdessen wurden signifikant mehr Grad 3/4Toxizitäten beobachtet (p = 0,03) (Seymour et al.2011). Folgende „adverse events“ wurden unterCapecitabin in dieser Studie häufiger beobachtet:Übelkeit (�Grad 3: 1 vs. 5 %, p = 0,03), Erbre-chen, Diarrhoe (�Grad 3: 6 vs. 14 %, p = 0,003),Anorexie und Hand-Fuß-Syndrom (�Grad 3: 0vs. 6 %, p = 0,0001). In Kenntnis dieser Toxizitä-ten kann jedoch insbesondere, wenn kein Portsys-tem implantiert bzw. von dem Patienten gewünscht

ist, bei älteren Patienten mit colorektalem Karzi-nom Capecitabin eingesetzt werden.

" Auch bei Patienten �70 Jahre ist die kon-tinuierliche 5-FU-Gabe der Bolusapplikationin der Effizienz signifikant überlegen

" Capecitabin führte in der britischen Focus2-Studie zu mehr Grad 3/4 Toxizitäten fürElderly. Die Lebensqualität wurde gegenüberinfusionalem 5-Fluorouracil nicht verbessert.

5.3 Irinotecan

Der Topoisomerase-Hemmer Irinotecan wirdallein und in der Kombinationschemotherapiemit Fluoropyrimidinen (z. B. als FOLFIRI oderXELIRI-Regime) +/� Antikörper in der metasta-sierten Situation beim colorektalen Karzinom ein-gesetzt. Für Patienten in gutem Allgemeinzustandkann Irinotecan ebenso wie für jüngere Patienteneine effiziente Therapieoption darstellen. Dasergab eine Analyse, die insgesamt 4 PhaseIII-Studien mit Irinotecan in der Erstlinie ein-schloss (Folprecht et al. 2008). In dieser Arbeitwurden Patienten �70 Jahre (n = 599) mit einerPatientenkohorte unter 70 Jahren (n = 2092) ver-glichen. Sowohl die Ansprechrate als auch dasprogressionsfreie Überleben wurden durch dieHinzunahme von Irinotecan (zu 5-FU/FA) signi-fikant verbessert. Es bestand für das Gesamtüber-leben der älteren im Vergleich zu dem jüngererPatienten ein leicht positiver Trend (HR 0,87,95 % CI: 0,72-1,05, p = 0,15). Im Direktver-gleich beider Altersgruppen bestand jedoch keinUnterschied im Therapieansprechen oder im Ge-samtüberleben. Das progressionsfreie Überlebenhingegen war signifikant länger für die Elderly-Kohorte (9,2 vs. 8,2 Monate, p = 0,041). In derRegressionsanalyse bestand darüber hinaus keineInteraktion mit dem Alter. Allerdings müssen beidiesen Daten zwei Punkte eingeräumt werden. Fürdie Patienten �70 Jahre, die eine Kombinations-chemotherapie mit Irinotecan erhielten schieneine erhöhte Rate an Hepatotoxizität aufzutreten(Regressionsanalyse, Einfluss des Alter: p= 0,024),

Colorektales Karzinom – Besondere Aspekte in der Versorgung alter und geriatrischer Patienten 9

obgleich diese Beobachtung statistisch nichtbewiesen werden konnte (2. Regressionsanalyse:Alter als kontinuierliche Variable: p = ns). Derzweite wichtige Punkt ist, dass in dieser Arbeitaufgrund der Studienpopulation ein eher jüngeresPatientenkollektiv (�75 Jahre: 6,9 %; �80 Jahre:

ten nur 30–46 % der Patienten in der Dosis (von80 % initial) eskaliert werden. Weitere 6 Wochenspäter war es nur 10–18 % dieser Patienten mög-lich die gesteigerte Dosis fortzuführen. Dasbedeutet, im Falle eines nach intensiver Testungfitten Patienten kann Oxaliplatin appliziert wer-den. Bestehen jedoch Hinweise für eine reduzierteFunktionalität bzw. für einen reduzierteren Allge-meinzustand sollte Oxaliplatin nur mit Vorsichteingesetzt werden. Eine in der klinischen Praxishäufig eingesetzte Möglichkeit ist, wie in derFocus 2-Studie, eine langsame Dosiseskalationfür den Einzelnen. Es ist nämlich ebenso wichtigPatienten, die für eine Oxaliplatingabe in Fragekommen, nicht unter zu therapieren. Eine Tumor-progression führt im klinischen Verlauf auch zueinem zunehmenden Verlust an Lebensqualitätund damit verbunden auch Funktionalität. In einermultivariaten Analyse der Focus 2-Studie konntefür den „composite endpoint“ OTU (overall treat-ment utility/„klinischer Nutzen“; hybridisierteBetrachtung einer objektiven Einschätzung –bildmorphologisch und klinisch – durch denbehandelnden Arzt und einer subjektiven Ein-schätzung – Toxizität und Therapieakzeptanz –durch den Patienten) wiederum eine signifikanteVerbesserung durch Oxaliplatin nachgewiesenwerden. Signifikant negativen Einfluss auf diesenklinischen Endpunkt hatte eine initial hohe Sym-ptomlast (Seymour et al. 2011). Mutmaßlich kannein besseres Ansprechen unter Oxaliplatin in die-ser Situation, mit hohem Remissionsdruck, imVerlauf zu einer „klinischen Verbesserung“ fürdiese Patienten führen.

" Mit zunehmendem Alter und reduziertemAllgemeinzustand ist eine langsam Dosis-eskalierende Therapiestrategie für Oxaliplatin-haltige Therapieregime sinnvoll.

" Insbesondere bei hoher Symptomlast istder Einsatz von Oxaliplatin, aufgrund desim Trend besseren progressionsfreien Über-lebens, eine Option. Eine Verbesserung derLebensqualität wurde bisher jedoch nichtsicher nachgewiesen.

5.5 EGFR-Antikörper

Die zusätzliche Gabe eines EGFR-Antikörpers,wie Cetuximab oder das vollhumanisierte Panitu-mumab, zu einer Chemotherapie verbessert beiguter Verträglichkeit die Prognose von Patientenmit unmutiertem RAS-Status deutlich (Boke-meyer et al. 2015; Tejpar et al. 2016; Bokemeyeret al. 2012; Schwartzberg et al. 2014; Douillardet al. 2014). Die Datenlage zum Einsatz dieserSubstanzen bei älteren Patienten ist jedoch einge-schränkt. Eine kleine spanische Studie (n = 41)hat in diesem Zusammenhang bereits für die Erst-linienbehandlung mit Cetuximab eine hohe Effizi-enz (Gesamtansprechrate 14,6 %; Krankheitsstabi-lisierungsrate 51,2 %; med. Gesamtüberleben 11,1Monate) bei guter Verträglichkeit (Rash � Grad 3:12,2 %; weitere Grad 3/4 Toxizitäten: 65 Jahre (n = 305; 80 % WHO PS 1/2), vor-nehmlich in der Kombination mit Irinotecan,ebenfalls eine hohe Effizienz bei guter Verträg-lichkeit zeigen. Insbesondere im Vergleich zurGruppe der �65-Jährigen bestanden keine statis-tischen Unterschiede hinsichtlich des Anspre-chens (>65 J vs. �65 J: 35,4 % vs. 37,9 %) oderdes progressionsfreien Überlebens (7,0 vs. 6,5Monate). Allerdings hatten bestehende Komorbi-ditäten in einer multivariaten Analyse einen signi-fikanten Einfluss auf das progressionsfreie Über-leben (p = 0,0019). In diesem Zusammenhangkamen für die Elderly-Kohorte in dieser Studiekardiovaskuläre Erkrankungen mit 28,8 % (Dia-betes 11,1 %) am häufigsten vor (Jehn et al.2012). Ein Beitrag des europäischen Krebskon-gresses von 2010 präsentierte gepoolte Daten ausder Crystal-(Cetuximab + FOLFIRI) und derOpus-Studie (Cetuximab + FOLFOX4) zur Erst-linientherapie von metastasierten Darmkrebspa-tienten �70 Jahre (Cetuximab + Chemotherapie:n = 78; Chemotherapie allein: n = 67) im Ver-gleich zu jüngeren Patienten (n ges. = 700)(Folprecht 2010). Aufgrund der kleinen Sub-gruppe der Elderly, waren die Ergebnisse für dieEffizienzdaten der Patienten �70 Jahre jeweils

Colorektales Karzinom – Besondere Aspekte in der Versorgung alter und geriatrischer Patienten 11

nicht signifikant. In der Regressionsanalysekonnte jedoch kein Einfluss des Alters auf dieAnsprechrate, das progressionsfreie Überlebenoder das Gesamtüberleben nachgewiesen werden.Insbesondere nach Anpassung der Patientencha-rakteristik bei Studieneinschluss waren die Ergeb-nisse vergleichbar (

Die Gabe von Bevacizumab in Kombination mitCapecitabin hat das progressionsfreie Überlebendieser Patienten in dieser Studie von 5,8 auf 8,8Monate (p = 0,001) hoch signifikant verbessert.Das Gesamtüberleben war nicht signifikant bes-ser, allerdings erbrachte die Regressionsanalysekeine Interaktion des Alters mit den EndpunktenGesamtansprechen, progressionsfreies Überlebenoder Gesamtüberleben. Auch die Verträglichkeitwar in dieser Studie gut, was sich in einer entspre-chenden „protocol adherence“ bzw. einer beibe-haltenen Dosisintensität von >90 % bei diesenPatienten widerspiegelt (Price et al. 2012).

Die Kombination Bevacizumab mit Capecita-bin wurde darüber hinaus in einer großen, rando-misierten Phase III-Studie bei Patienten �70Jahre (n = 280, medianes Alter 76 Jahre) unter-sucht (Cunningham et al. 2013). Die Kombinationdes VEGF-Antikörpers Bevacizumab mit Capeci-tabin verbesserte in dieser Studie das progressi-onsfreie Überleben von 5,1 auf 9,1 Monate hochsignifikant (p < 0,0001). Die Ansprechrate lagfür die Kombinationstherapie bei 19 % (Krank-heitsstabilisierungsrate: 74 %) und für Capecita-bin allein bei 10 % (Krankheitsstabilisierungsra-te: 68 %). Das Gesamtüberleben war in dieserStudie nicht signifikant unterschiedlich (p = 0,18),wobei die Power der Avex-Studie nicht für dieBeantwortung dieser Frage ausreichte. Die thera-pieabhängigen � Grad 3 Toxizitäten waren mit40 % für die Kombination Bevacizumab plusCapecitabin und 22 % für Capecitabin alleinmoderat (ausgewählte Toxizitäten � Grad 3;Hypertonie: 2 % vs. 1 %; Proteinurie: 1 % vs. 0 %,gastrointestinale Perforation: 0 % vs. 0 %; Venösthromboemboligene Ereignisse: 8 % vs. 4 %;Hand-Fuß-Syndrom: 16 % vs. 7 %) (Cunninghamet al. 2013).

Zusammengenommen spricht die belastbareklinische Evidenz und die gute Verträglichkeitfür den Einsatz des Antikörpers Bevacizumab inKombination mit Fluoropyrimidin-haltigen Che-motherapie-Regimen bei älteren Patienten mitmetastasiertem colorektalem Karzinom.

Hinsichtlich des VEGF-Rezeptor-AntikörpersRamucirumab, der bei ebenfalls guter Verträglich-keit in Kombination mit FOLFIRI-Chemotherapiein der Zweitlinien beim metastasierten colorekta-

len Karzinom zugelassen ist, gibt es gegenwärtigkeine Entitäts-spezifischen Elderlystudien (Taber-nero et al. 2015).

" Die Kombination Bevacizumab mit Fluoro-pyrimidinen verlängert das progressionsfreieÜberleben für Elderly mit metastasiertem co-lorektalem Karzinom bei gleichzeitig modera-tem Toxizitätsprofil.

5.7 TAS-102

Für TAS-102 liegen gegenwärtig keine explizitenElderlydaten vor. In der letztenTherapielinie jedochbestehen nur wenige Optionen für die betroffenenPatienten mit weiter bestehendem Therapiewunsch.TAS-102 (Trifluridin und Tipiracil) ist ein Kombi-nationspräparat aus Nukleosidanalogon (Trifluri-din) und einem Thymidinphosphorylase-Hemmer(Tipiracil). Trifluridin ist in diesem Zusammenhangdas aktive Medikament, das in die DNA replizier-ender Zellen eingebaut wird. Tipiracil verhindertden raschen Abbau von Trifluridin.

Dieses Medikament ist als per orale Darrei-chungsform für die Therapie des vorbehandeltencolorektalen Karzinoms (Oxaliplatin, Irinotecan,Fluoropyrimidine, EGFR-Antikörper, VEGF[R]-Antikörper) oder bei Unverträglichkeit gegenüberden verfügbaren Substanzen zugelassen. In derletzten Therapielinie führt Tas-102 durch Krank-heitsstabilisierung zu einem besseren Gesamt-überleben. Zudem zeigen die Daten auch, dass dieZeit bis zur Verschlechterung des Allgemeinzustan-des unter Therapie mit Tas-102 verlängert wird(Mayer et al. 2015). Belastbare Daten zur Lebens-qualität liegen aktuell jedoch noch nicht vor.

Die Einnahme von TAS-102 erfolgt 2 � täg-lich (jeweils 35 mg/m2 KOF) an den Tagen 1–5und 8–12 (also z. B. jeweils an den Werktagen inden ersten zwei Wochen eines 28-Tage-Zyklus).In der Zulassungsstudie waren passend zu der(aktuell noch begrenzten) klinischen Erfahrungdie Toxizitäten moderat (Mayer et al. 2015). BeimEinsatz von TAS-102 ist insbesondere auf diehämatologische Toxizität zu achten (Grad 3/4Neutropenien: 38 %; Grad 3/4 Anämie: 18 %).Tas-102 kann ohne Dosisanpassung auch bei Pati-

Colorektales Karzinom – Besondere Aspekte in der Versorgung alter und geriatrischer Patienten 13

enten mit Niereninsuffizienz (GFR >30 ml/Min.)eingesetzt werden. Dennoch sollte bei älterenPatienten aufgrund der fehlenden Daten und derbisher begrenzten praktischen Erfahrung nur mitgroßer Vorsicht und unter engmaschigen Kontrol-len eingesetzt werden; ggfs. kann auch hier einelangsame Dosiseskalation eine Therapie ermögli-chen. Interessant ist, dass nach der aktuellenklinischen Erfahrung nach Progression unterTas-102 eine erneute Therapie mit zugelassenenSubstanzen, i. S. einer „Rechallenge“, im Einzel-fall möglich ist.

5.8 Ausblick: Immun-Check-Point-Inhibitoren

In 2015 hat eine Arbeit zum Thema Mikrosatelli-teninstabilität (MSI) für Aufsehen gesorgt. DieMikrosatelliteninstabilität wird verursacht durchdefiziente DNA-assoziierte Mismatch-Reparatur-proteine (Hutchins et al. 2011). Dies spielt unteranderem bei dem autosomal-dominant vererbtenLynch-Syndrom (hereditäres non-polyposis colo-rektales Karzinom) ätiologisch eine Rolle (Poxet al. 2013). Mismatch-Repair-Defizienz kommtauch sporadisch in insges. ca. 15 % der colorekta-len Karzinome vor (Aparicio et al. 2013b). FürPatienten im Stadium II ist das Vorliegen einerMikrosatelliteninstabilität als prognostisch güns-tig zu werten (Hutchins et al. 2011).

Interessant ist, dass Mikrosatelliteninstabilitätzu einer vermehrten Expression von Neoantige-nen zu führen scheint, was wiederum zu einergesteigerten Immunantwort gegenüber Tumorzel-len führt (Le et al. 2015). In einer imNew EnglandJournal of Medicine erschienen Arbeit hat eineArbeitsgruppe Patienten mit metastasiertem colo-rektalem Karzinom hinsichtlich ihres Mirkosatel-liten-Status charakterisiert (Mikrosatelliten stabil,MSS und Mikrosatelliten instabil, MSI) und mitdem PD-1-Blocker Pembrolizumab behandelt.Die Hemmung des „programmed cell deathreceptors 1“ (PD-1-Rezeptor) durch den Antikör-per verhindert dabei die Bindung der LigandenPD-L1 und PD-L2, die einen hemmenden Effektauf das Immunsystem haben (Cogdill et al. 2017).Hieraus resultiert schließlich eine insgesamt ge-

steigerte Immunantwort gegenüber Tumorzellen.Diese Therapie führte bei den Patienten mit Mikro-satelliteninstabilität (n = 9) in ca. 40 % zu einemAnsprechen (immune-related objective response)gegenüber 0 % bei MSS Patienten (Le et al. 2015).

Das vermehrte Vorkommen von Neoantigenenbei den MSI Patienten wurde zudem in dieserArbeit mittels „whole-exome sequencing“ nach-gewiesenen (Le et al. 2015). Weitere vielverspre-chende Immun-Check-Point-Inhibitoren undWirkstoffkombinationen (PD-1-Antikörper Nivo-lumab und CTLA-4-Antikörper Ipilimumab)werden gegenwärtig bei stark vorbehandeltenPatienten in klinischen Studien eingesetzt. Wäh-rend in diesen Studien für Nivolumab allein dieGesamtansprechrate bei 31,1 % liegt (Krankheits-stabiliserungsrate: 69 %), scheint die Kombina-tion mit Ipilimumab effektiver zu sein (Gesamt-ansprechrate: 55 %; Krankheitsstabilisierung �12Wochen: 79 %) (Overman et al. 2017; Andre2017a). Aufgrund der insgesamt guten Verträg-lichkeit dieser Medikamente- und auch Medika-mentenkombinationen könnte dies zukünftig eineinteressante Option für Elderly-Patienten darstel-len (Le et al. 2015; Toh et al. 2016). Insbesondereunter dem Aspekt, dass mit zunehmendem Alterdie Defizienz der Mismatch-Reparatursystemebzw. die Mikrosatelliteninstabilität zunimmt(Aparicio et al. 2013b; Arai et al. 2010). So lagin einer Studie die Mikrosatellitenstabilität beiPatienten über 85 Jahren bei 36 % (Aparicioet al. 2013b).

Fakten zur palliativen Chemotherapie• Elderly profitieren von der kontinuier-

lich intravenösen 5-Fluorouracil Appli-kation ebenso wie jüngere Patienten

• Capecitabin führt gegenüber der konti-nuierlichen 5-Fluoruracilinfusion zu kei-ner Verbesserung der Lebensqualität beileicht erhöhten Toxizitäten

• FOLFIRI ist bei ausgewählten Elderly-Patienten mit gutem Allgemeinzustandeffektiv

(Fortsetzung)

14 N. Härtel et al.

• Bei hochbetagten Patienten mit reduzier-tem Allgemeinzustand sollte Irinotecanmit Vorsicht eingesetzt werden

• Ein erniedrigter IADL (instrumentalactivities of daily living) und ein auffälligerMinimental Status scheinen prädiktiv fürdas Auftreten von höhergradigen Neben-wirkungen unter Irinotecan-haltiger The-rapie zu sein

• Oxaliplatin führt bei Elderly-Patientennur im Trend zu einem besseren progres-sionsfreien Überleben

• Neben einer rationalen prätherapeuti-schen Patientenselektion (z. B. mittelsgeriatrischer Assessments) kann einelangsame Dosiseskalation die Verträg-lichkeit und die Ergebnisse von Kombi-nationschemotherapien wie FOLFOXund FOLFIRI verbessern

• Sowohl EGFR- als auch VEGF-Antikör-per können aufgrund der guten Verträg-lichkeit bei älteren Patienten mit metasta-siertem colorektalen Karzinom scheinbarebenso effektiv wie bei jüngeren Patienteneingesetzt werden

6 Analkarzinom

Die Standardtherapie beim klassischen Analkar-zinom ist nach wie vor die simultane Radioche-motherapie mit 5-Fu und Mitomycin C. WederModifikationen mit Induktions- oder Erhaltungs-chemotherapie, noch mit der Kombination 5-Fuund Cisplatin haben zu einer Verbesserung derlokalen Kontrolle oder des DFS geführt. Cetuxi-mab oder andere EGF-Rezeptorantagonisten wur-den in Rahmen von Studien nur zusammen mitder simultanen RCT eingesetzt, was zu einemdeutlich höherem Nebenwirkungsprofil beigetra-gen hat, ohne die Wirksamkeit zu erhöhen. Voneinem Ansatz mit Bestrahlung und Cetuximab,ähnlich wie bei Plattenepithelkarzinomen imKopf-Hals-Bereich, wird in der Literatur beimAnalkarzinom nichts berichtet (Bonner 2004;Bonner et al. 2010).

Retrospektive Auswertungen zeigen, dassdurchaus auch bei Patienten über 80 Jahren eineleitliniengerechte Therapie durchführbar ist, aller-dings nur dann, wenn der Allgemeinzustand unddie Komorbiditäten dies vertretbar erscheinen las-sen (Dale et al. 2017).

Bei Patienten, die von der klinischen Einschät-zung her als „grenzwertig Chemotherapie-fähig“erachtet werden, könnte unter dem Aspekt derlokalen Strahlenverstärkung im Sinne eines Ra-diosensitizings, zur möglichen Verbesserung deskolostomiefreien Überlebens, eine einmal wö-chentliche Applikation eines bei Plattenepithel-karzinomen wirksamen, und bei den Komorbidi-täten und der Bestrahlung nicht kontraindiziertenChemotherapeutikums diskutiert werden. Die wö-chentliche Gabe ermöglicht ein gutes Reagierenauf ggf. auftretende Toxizitäten. Denkbar wärenhier die wöchentliche Gabe von Cisplatin (z. B.40 mg/m2), Paclitaxel (z. B. 60 mg/m2) oderVinorelbin (z. B. 15 mg/m2). Daten hierzu findensich allerdings in der Literatur nicht.

Die alleinige Strahlentherapie bietet zumindesteine Chance auf eine Tumorkontrolle und einkolostomiefreies Überleben. Allerdings ist diealleinige Strahlentherapie, u. a. bedingt durchhypoxische Areale im Tumor, weniger wirksamals gerade die Radiochemotherapie mit Mito-mycin C, das auch in hypoxischen Arealen strah-lenverstärkend wirkt, und wahrscheinlich daherbeim Analkarzinom in der Radiochemotherapieso wirksam ist. Ein anderer Radiosensitizer imhypoxischen Bereich ist die Tiefenhyperthermie.Daten aus Studien ähnlich wie beim Zervix-karzinom zur Thermoradiotherapie liegen beimAnalkarzinom nicht vor (van der Zee und Gonza-lez 2002), aber durchaus Studienergebnisse zurWertigkeit der Hyperthermie beim Analkarzinom.So zeigt eine kleine randomisierte Studie (2 � 25Patienten), dass die Hinzunahme der Hyper-thermie zur Standard-Radiochemotherapie, daskolostomiefreie Überleben von 68 % auf 95,8 %(p =0,01) verbessert (Kouloulias et al. 2005).Somit kann durchaus mit dem älteren Patienten,ohne Kontraindikationen gegen eine Tiefenhyper-thermie, wie beispielsweise TEPs oder Schrittma-cher, die Therapieoption der Thermoradiotherapiein einsprechenden Zentren (z. B. LMUMünchen,

Colorektales Karzinom – Besondere Aspekte in der Versorgung alter und geriatrischer Patienten 15

FAU Erlangen, Univ. Tübingen, Charité Berlin,Helios Berlin-Buch, ab 5/2018 auch KlinikumChemnitz) diskutiert werden.

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Colorektales Karzinom - Besondere Aspekte in der Versorgung alter und geriatrischer Patienten1 Einleitung2 Colonkarzinom - Chirurgische Therapie3 Colonkarzinom - Adjuvante Therapie3.1 Fluoropyrimidine3.2 Oxaliplatin

4 Rektumkarzinom5 Colonkarzinom - Palliative Therapie5.1 Metastasenchirurgie und lokal ablative Verfahren5.2 Fluoropyrimidine5.3 Irinotecan5.4 Oxaliplatin5.5 EGFR-Antikörper5.6 VEGF(R)-Antikörper5.7 TAS-1025.8 Ausblick: Immun-Check-Point-Inhibitoren

6 AnalkarzinomLiteratur