Dr. Dr. Dr. Edmund Edelmann, Bad Aibling

Das enge Zeitfenster in der Diagnose und Behandlung der rheumatoiden Arthritis

= chronische Polyarthrits

Frühe Erkennung und Therapie der rheumatoiden Arthritis ist vordringlich

RheumatoideArthritis

Milde verlaufend/ Krankheitsstillstand oft ohne Behandlungca. 10-20%

Chronischfortschreitendca. 80-90%

Geringes Fortschreitenca. 20-30%

Deutliches Fortschreitenca. 50-60%

Verlaufstypen der rheumatoiden Arthritis

Hausarzt/Orthopäde

Hausarzt/Orthopäde in Zusammenarbeit mit dem Rheumatologe

nach Genth, Aachen

erst

eSy

mpt

ome

2.5

fach

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blic

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te

früh etabliert spät

75% der RA-Patienten

entwickeln Erosioneninnerhalb der ersten 2

Krankheitsjahre

Eine frühe und nachhaltige medikamentöseBehandlung mit sogenannten Basistherapien bei derrheumatoiden Arthritis (RA) ist zwingend geboten

Lindqvist E et al. Arthritis Rheum Dis 2003;62(7):611-6

Start derSymptome

ZeitBeginn der Knochenzerstörung

Fort

schr

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nde

Kno

chez

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örun

g

Das Schicksal der RA-Patienten isteng mit Beginn einer wirksamen

Basistherapie verknüpft

Beginn der Basistherapie

Natürlicher unbehandelter Verlauf

sehr spät behandelt

spät behandelt

sofort behandelt

Vorstellung b.Rheumatologen

Vorstellung b. Rheumatologen

Rheumatoide Arthritis (RA) Krankheitsaktivität (DAS28) bei früher Therapie mit Basistherapeutica

VERA: very early RA n = 20, Krankheitsdauer < 3 months

• LERA: late early RAn = 20, Krankheitsdauer < 12 months

* P < 0.05

Das Window of opportunity = ZeitfensterFür eine erfolgreiche Behandlung der rheumatoiden Arthritis liegt innerhalb der ersten 3 Monate

Nell et al Rheumatology 2004; 43:906-914

Bei frühem Beginn der Basistherapie (innerhalb von 3 Monaten) ist derTherapieerfolg auch noch 1 ½ Jahre später anhaltend besser als bei späterem Beginn ( 3 – 12 Monate)

Noch früherer Beginn der Basistherapie bei der RA verbessert ebenfalls den therapeutischen Erfolg

0

2

4

6

8

10

12

14

0 6 12 18 24Zeitraum [Monate]

Med

iane

r Sha

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core

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noch

en/ K

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rung

Verzögerte Behandlung (im Median nach 4 Monaten; n = 109)

Lard LR, et al. Am J Med 2001;111:446-451.

Frühe Behandlung (im Median nach 2 Wochen; n = 97)

*2 Wochen

4 Monate

*P<0,05

....ein früher Therapiebeginn (Basistherapie) ist zwingend geboten, jedoch zeigt eine bundesweite Datenerhebung:

...Patienten kommen zu spät zum Rheumatologenim Mittel 1,1 Jahre bei der RA*im Mittel 5,4 Jahre beim Morbus Bechterew50 % der stationären Behandlungen wegen einer entzündlichen Rheumaform erfolgen in Akutkliniken ohne rheumatologische Kompetenz

* Zink et al. – Kerndokumentation des Jahres 2005

... Aber in der Regel nicht im Landkreis Rosenheim• im Mittel 4 – 6 Wo bei der RA• beim M. Bechterew besteht eine Verzögerung jedoch < 5 Jahre• Akutklinik mit rheumatologischer Kompetenz (Kl.Rosenheim)

Zeitraum einen Termin zur Erstvorstellung zu erhalten

Bundesweite Erhebung des Institutes f. Gesundheitsökonomie, Hannover, Prof. von der Schulenburg, i. J 2004 zu den Wartezeiten

int. rheum. Praxen int. rheum. Ambulanzen

< 2 Wochen 10.6 % 21.0 %

< 4 Wochen 35.1 % 31.0 %

< 3 Monate 36.2 % 36.8 %

< 6 Monate 17.0 % 10.5 %

> 6 Monate 1.1 % 0.7 %

Symptome die auf eine Arthritis = entzündliches Gelenkrheuma

hinweisen ...• Schmerzhafte weiche bis prallelastische

Gelenkschwellung• Schmerzen in Ruhe, nachts, und

frühmorgens• Besserung der Schmerzen bei Bewegung• Morgensteifigkeit von > 30 min

Zusätzliche Symptome und Befunde die auf eine rheumatoide Arthritis hinweisen...

• Schmerzen, Gelenkschwellung der Hand-, Fingergrund-, Fingermittelgelenke, Zehengrundgelenke

• Kompressionsschmerz der Fingergrund-und/ oder der Zehengrundgelenke

• Symmetrischer/ Seitengleicher Gelenkbefall

Späte rheumatoide Arthritis

Chondrocalcinose beiprimärem Hyperparathyreoidismus

= Pseudogicht

von der rheumatoiden Arthritis sind abzugrenzen ...

• Kollagenosen: - systemischer Lupus erythematodes- Sjögren-Syndrom- Mischkollagenose- Polymyositis- M. Wegener

• reaktive Arthritiden ( Erregerbezogenes Gelenkrheuma)- nach Chlamydien-, - Yersinien-, - Salmonellen-, - Streptokokkeninfektion etc.

z.B. als Reiter-Syndrom mit Trias Arthritis,Konjunctivits, Urethritis

• Psoriasisarthritis vom RA-Typ (= Schuppenflechtenrheuma)• Lyme Arthritis (Zeckenbissvermittelte Arthritis)• Parvo-virus induzierte Arthritis ( bei jungen Frauen mit kleinen Kindern)• aktivierte Fingerpolyarthrose

• Pseudogicht (Chondrocalcinose) und Gicht mit Handbefall• Polymyalgia rheumatica (= entzündliches Weichteilrheuma im Alter)• Fibromyalgie = Weichteilrheuma

Blande Polyarthritis bei Dermatomyositis

Heberdenarthorse

Bouchardarthrose

Lyme-Arthritis mit Acrodermatitis chronicum atrophicans

Lyme-Arthritis mit Acrodermatitis chronicum atrophicans

Chronische Gichtarthropathie

Schwellung im Strahl D2 bei Psoriasisarthritis

= Schuppenflechtenrheuma

Ausgeprägte Nagelpsoriasis=Schuppenflechte der Fingernägel

blande Psoriasis palmaris=Schuppenflechte i. Handbereich

Mögliche Organkomplikationen bei der RA

Augen (Sicca-Symptomatik, Keratokonjunktivitis

Haut (Vaskulitis, bes. im Bereich der Finger- und Zehenkuppen

Herz (Perikarditis, Perikarderguß, Myokarditis)

Leber (Hepatomegalie, unspezif. Hepatitis)

Lunge (Pleuritis, Pleuraerguss, Fibrose)

Lymphadenopathie, Splenomegalie

Magen-Darm-Trakt (bes. Medikamenten-nebenwirkung, Ulkus)

Nervensystem (Mononeuritis multiplex)

die Diagnose der rheumatoiden Arthritis ist ein Mosaik aus ...

• Anamnese ( diagnoseweisende Symptome) • klinischem Befund (Gelenkschwellung, Gelenkbefallmuster)• Laborbefunden ( bei der frühen RA häufig- ca. 50 % - nicht

diagnoseweisend, negativ)• Befunden der bildgebenden Verfahren

- Gelenksonographie (Synovitis)- Röntgen ( bei der sehr frühen RA in der Regel o.B.) - Kernspintomographie (Erosionen, Knochenmarksödeme)

• Ggf. Gelenkpunktion (Synoviaanalyse)

Gelenkbefall bei rheumatoider Arthritis

Häufigkeit des Gelenkbefalls in Prozent

nach 10-12 J.Krankheitsdauer

nach 1-3 J. Krankheitsdauer

nach Keitel 1993

Labordiagnostik bei V.a. Arthritis...• Allgemeinlabor (BB, Crea, j-GT, GPT,HNS)

• BKS• C-reaktives Protein (CRP)• Rheumafaktor (RF)quantitativ• aber: RF erhöht bei ca. 7% der Bevölkerung,

und nur bei ca. 50 % der Patienten mit früher rheumatoider Arthritis (RA) erhöht (Prävalenz der RA ca. 1 %)

• Anti- CCP-Antikörper (oder der bessere Rheumafaktor)

Anti-CCP-Antikörper• Hochspezifisch für RA (ca.95 % - RF ca. 80 %) d.h. bei erhöhten Anti-

CCP-Antikörpern ist die Wahrscheinlichkeit einer RA bei 95 %!• Aber: nicht alle Patienten mit rheumatoider Arthritis haben erhöhte

Anti-CCP- Antikörper ( im Durchschnitt nur 70 %)• in Verbindung mit pos. RF (99% spezifisch) fast sichere Diagnose

möglich• Sehr selten bei anderen entzündlichen Rheumaformen• Können vor Manifestation der RA bestehen• Weisen auf einen eher schwierigeren Krankheitsverlauf mit Gefahr der

Knochenzerstörung hin• Charakterisiert besondere Entität der RA: Rauchen als Risikofaktor für

Entwicklung einer RA trifft nur zu bei pos. Anti-CCP-Ak zu

Sonographie Kniegelenk suprapatellar

Synoviaproliferation

Erguss

Erosion Fingergrundgelenkköpfchen 2

Erosion

MRT eine bisher wenig genutzte Möglichkeit zur Frühdiagnostik der rheumatoiden Arthritis

Erosion MCK 3

in 45 % bereits nach 4 Monaten Erosionen im MRT

McQueen, 1998

Erosionen MCP 2 –5 im Niederfeld-MRT (0.2 Tesla) und Hochfeld-MRT (1.0 Tesla)

Ejbjerg, BJ et al. Ann Rheum DisVol 64, (9), 2005; 1280-7

Mit der neuen Laboruntersuchung Anti-CCP-Antikörpermit dem hochauflösenden Ultraschall

sowie der Kernspintomographie (Hand/Vorfuß)

ist eine sehr frühe Diagnosestellung der rheumatoiden Arthritis möglich

Bei Verdachtsdiagnose rheumatoide Arthritis

und bei• Möglichst umgehende Klärung der Diagnose und

entsprechende Therapieeinleitung• D.h. im Einzelfall Einleitung einer Basistherapie

auch ohne definitive Diagnosestellung

• Nur so kann das window of opportunity , das enge Zeitfenster für eine möglichst wirksame Behandlung genutzt werden

RA - Wandel der Therapieziele

1900 1930-1940 1950 1985 1995 2000 2006/07

GoldDPN

SSZ u.a.

Corticoide Kombi TNF-Blocker Leflunomid

RituximabAbatacept

Aspirin MTX

TherapiezielSymptombekämpfung

TherapiezielVerlaufsbeeinflussung

TherapiezielRemission = Stillstand

nach K.Krüger

Medikamentöse Therapieder RA - Übersicht

Analgetisch Antiphlogistisch Krankheits- Remissions-modifizierend auslösend

Analgetika + Ø Ø ØParacetamol, Tilidin etc.

Antirheumatica + ++ Ø ØDiclofenac, Ibuprofenetc.

Cortison Ø ++ + Ø

Basis-therapeutika Ø Ø ++ +

BiologikaTNF-alpha-BlockerRituximab/ Abatacept Ø (+) ++ ++

Basistherapeutika - die SubstanzenMethotrexat Goldstandard - weltweit meist angewendetes

Basistherapeutikum

Sulfasalazin bei gering aktiver Erkrankung; gute Kombinationssubstanz mit Mtx

Leflunomid Erstrangige Mono-Alternative, falls Mtx nicht einsetzbar ist; gute Kombinationssubstanz mit Mtx

Antimalaria Alternative zu SSZ bei sehr geringer Krankheits-aktivität - auch in Kombinationen verwendet(Mtx+Sulf+Hydroxychloroquin)

Cyclosporin A selten eingesetzte Reservesubstanz

Parenterales Gold bundesweit kaum noch verwendetAzathioprin besondere Indikationen – Niereninsuff. / VaskulitisCyclophosphamid besondere Indikation - Vaskulitis n. Prof. Krüger

Plant et al, J Rheumatol 1998; 25: 417-26.

Erosionen entwickeln sich bei konventionellerTherapie früh und schreiten im Frühverlauf

rasch fort

% des jeweils maximal erreichbarenScores

80

60

40

20

0

Sharp-Score

Erosionen

Gelenkspalt-verschmälerung

01 2 3 4 5 6 7 8

Krankheitsdauer in Jahren

.. aktueller Standard der medikamentösen Therapie bei aktiver rheumatoider Arthritis

• Schmerzbehandlung mit z.B. Diclofenac oder einem Coxibmöglichst nur bedarfsweise. Dauerbehandlung vermeiden!

• möglichst frühzeitiger Beginn der Basistherapie innerhalb der ersten 3 Monate nach Beginn der Erkrankung

• in der Regel Beginn mit Methotrexat (MTX)

• rasche Dosiserhöhung von MTX oder Kombinationsbasistherapiemit z.B. Leflunomid wenn unzureichende Wirkung

• bei unzureichender Wirkung innerhalb von 3 – 6 Monaten Beginn mit einer Behandlung mit einem TNF-alpha-Blocker

LLööslicher slicher Rezeptor Rezeptor

monoklonaler monoklonaler AntikAntiköörperrper

ZytokinZytokin

Neutralisation des ZytokinsNeutralisation des Zytokins

kein Signal kein Signal

Fc Region deshumanen IgG1

Extrazelluläre Domäne deshumanen p75 TNF Rezeptors

CCHH33 CCHH22

SSSSSSSS

SSSS

SSSS

SSSS

SSSSSSSS

Etanercept

Infliximab

Adalimumab

Rituximab

•4.8 Tage

•14 Tage

•25 mg• 50mg

• 2x25mg/Wo s.c.• 1x50mg/ Wo s.c.• mono oder in Kombination mit MTX/ andere Basistherapien

•Aktive rheumat. Arthritis•Juvenile idiop. Arthritis•Arthritis psoriatica•Psoriasis vulgaris•Spondylitis ankylosans

•Etanercept (Enbrel®)

•Applikation•T 1/2 •Indikation•Aufbau•Biological

• RA: alle 4-8 Wo. 3-7 mg/kg per infus. mit MTX• SpA/A.ps.5 mg/kg i.v.

•9.8 Tage

• Aktive rheumat. Arthritis• Morbus Crohn• Spondylitis ankylosans • Arthritis psoriatica • Psoriasis vulgaris

•Infliximab (Remicade®)

•alle 2 Wochen s.c. mono oder in Kombination mit MTX / andere Basistherapien

•Aktive rheumat. Arthritis•Arthritis psoriatica •Spondylitis ankylosans•Psoriasia vulgaris• Morbus Crohn

•Adalimumab (Humira™)

•Dosis

• 3 - 5 mg/kg

•40 mg

TNF-alpha-Hemmstoffe: Übersicht

TNF-alpha-Hemmstoffe bei RA - je früher die Intervention, desto besser das Ansprechen!

0

10

20

30

40

50

60

70

ACR 20 ACR 50 ACR 70

Frühe RA

Späte RA

Remicade bei a) früher RA

Krh.dauer 0.6 Jr.(ASPIRE-Studie)

b) später RAKrh.dauer 10.5 Jr.(ATTRACT-Studie)

Therapiedauer 1 Jahr

Anteil Responder

Therapieziel Remission - mit TNF-Alpha-Inhibitorenhäufiger erreichbar !

Head-to-head-Vergleich Mtx vs. Mtx+TNF-InhibitorACR 70-Response

05

101520253035404550

ASPIRE TEMPO PREMIER

MtxMtx+TNF-Inh.

%Responder

54 Wochen

INF ETA ADAMtx +Infliximab Etanercept Adalimumab

* p<0,001 für Adalimumab + MTX vs. MTX- und Adalimumab-Monotherapie** p<0,001 für Adalimumab-Monotherapie vs. MTX-Monotherapie

1,9

5,5

10,4

1,30,8

32,1

5,7

3,5

0

2

4

6

8

10

12

0 26 52 78 104

Adalimumab + MTXAdalimumabMTX

**

**

**

***

Behandlungszeitraum [Wochen]

Verä

nder

ung

des

TSvo

m A

usga

ngsw

ert

Breedveld FC, et al. Arthritis Rheum 2004; 50(Suppl): L5/520

Adalimumab bei früher RA

Hemmung der radiologischen Progression (2 Jahresdaten)

§ TSS = modifizierter Total Sharp Score

PREMIER

Etanercept bei früher RAVeränderung des Total Sharp Score über 3 Jahre1,2

*p < 0,05 Etanercept vs. MTX†p < 0,05 Kombination vs. MTX ‡p < 0,05 Kombination vs. Etanercept

1 Data on file, Wyeth. 22 November 2005. 2 van der Heijde D. et al. Abstract präsentiert bei: 2005 ACR/ARHP Annual Scientific Meeting; 12.-17. November 2005; San Diego, Calif.

0

-2

2

4

8

6

1. Jahr 2. Jahr

MTX (n=210)Etanercept (n=211)Etanercept + MTX (n=217)

3. Jahr

**

*†‡

†‡

†‡

Änd

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(Mitt

elw

ert ±

SD)

TEMPO

Veränderung des vdH Sharp Scores (modifiziert):Baseline bis Wo54Ve

ränd

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s vd

H S

core

s(M

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Woche

Sharp Score (gesamt)

Infliximab 3mg/kg+MTXInfliximab 6mg/kg+MTX

MTX alleine

Infliximab bei früher RAHemmung der radiologischen Progression

ASPIRE

Rituximabinfusionennach TNF-Alpha-Versagen

ACR-Verlauf nach 6 Monaten

18

51

5

27

1

12

0

10

20

30

40

50

60

Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2x1000mg + MTX (n=298)

% p

atie

nts

ACR20 ACR50 ACR70

P < 0.0001

P < 0.0001

P < 0.0001

REFLEX

Nebenwirkungen der BiologikaTNF-Alpha-Blocker:

- opportunistische Infektionen ( z.B. Pilzinfektionen, Listeriose etc.) - Reaktivierung einer latenten Tuberkulose (Screening!!!)- ca. 2- 4 % schwere Infektionen (Pneumonien etc.)- schwere Infusionsreaktionen bei Infliximab ( 2-4 %)- harmlose reversible Injektionsreaktionen bei Etanercept (ca. 30 %)und Adalimumab (ca. 10 %)

- etwas gehäuft obere Atemwegsinfekte v.a. Etanercept- selten Leukopenien, Transaminasen-Anstiege- selten Entwicklung e. medikamenten-induzierten Lupus erythematodes

Rituximab: für die rheumatologische Indikation noch keine Langzeitdaten- vermehrt untere Atemwegsinfektionen i. Vergleich zu Placebo- insgesamt keine erhöhten Infektionsraten- (bei 2 SLE-Patienten Entwicklung einer zerebralen Leukodystrophie)

Abatacept: noch keine Langzeitdaten- Tb-Reaktivierung unklar- ca- 2 –4 % schwere Infektionen

Anhaltende Remissionsraten bei früher RA auch nach Aussschleichen der Basistherapie mit InfliximabBest-Studie van der Kooij et al. 2006

020406080

100120

3 Jahrenach MTX

undInfliximab

Beginn mitMTX+IFX

nur mit MTX inRemission

ohneBasistherapie inRemissionTherapieversagerMTX+IFX

Mittlere Remissionsdauer ohne Infliximab 26 Monate

Patientenzahl

Infliximab mit MTX erreicht in ca. 60 % einen Krankheitsstillstand und kann dann abgesetzt werden!

Voraussetzungen für das Erreichen einer Remissionbei der rheumatoiden Arthritis

• Frühe Verdachtsdiagnose durch Hausarzt/Orthopäden

• Schnelle Diagnosestellung - ggf. mit MRT(Wochen bis max. drei Monate)

• Umgehender Beginn einer BasistherapieAdäquate Therapieintensität für den individuellen Patienten

• Intensive Überwachung und ggf. rasche Therapieänderung• Therapieorientierung an Zielgrößen (z.B. DAS)

• Kooperative Therapie (umfassender Informationsfluß und enge Zusammenarbeit zwischen HA/ Orth - Rheumatologen)

• Gute Zusammenarbeit mit dem Patienten/in

Max.3 Mo

Gemeinsam können wir am meisten erreichen!

... am Ende steht die neue Erkenntnis

Rheuma ist behandelbarRheuma ist behandelbarRheuma ist behandelbar