FOKUS PHARMAKOTHERAPIE

ARS MEDICI DOSSIER IV | 2019 29

Schätzungen zufolge sind mehr als 415Millionen Erwachsene an Diabetes mellituserkrankt, bis 2040 erwartet man eine Zunahme auf mehr als 640 Millionen. DieBetroffenen weisen ein erhöhtes Risiko fürkardiovaskuläre Komplikationen auf – unddas unabhängig von Koronarerkrankun-gen. Vor diesem Hintergrund kommt demkardiovaskulären Sicherheitsprofil der Anti -diabetika grösste Bedeutung zu.

Patienten mit breitem Spektrumkardiovaskulärer Risikofaktoren Die vorliegende Studie Dapagliflozin Effecton Cardiovascular Events – Thrombolysisin Myocardial Infarction 58 (DECLARE–TIMI 58) untersuchte die Sicherheit undden Effekt von 10 mg Dapagliflozin versusPlazebo auf das kardiovaskuläre und re-nale System bei Patienten mit Typ-2-Diabe-tes, die an einer manifesten kardiovaskulä-ren Erkrankung litten oder ein diesbezüg-lich erhöhtes Risiko aufwiesen (1). Dierandomisierte, doppelblinde und plazebo-kontrollierte Studie umfasste insgesamtmehr als 17 000 Patienten, davon knapp10 200 ohne manifeste atherosklerotischeErkrankung. Die Patienten aus 33 Ländernund 882 Studienzentren wurden im Me-dian über 4,2 Jahre begleitet. Damit liefertedie Studie Evidenz aus knapp 70 000 Pa-tientenjahren bei Patienten mit einem brei-ten Spektrum an kardiovaskulären Risiko-faktoren (2).

Weniger herzinsuffizienzbedingteHospitalisationen ...In der primären Sicherheitsanalyse erfüllteDapagliflozin den vordefinierten primärenEndpunkt der Nichtunterlegenheit gegen-über Plazebo in Bezug auf schwere kar dio -vaskuläre Ereignisse (major adverse cardio-

vascular events, MACE: kardiovaskulärerTod, ischämischer Schlag anfall oder Herz-infarkt). In den beiden primären Wirksam-keitsanalysen ergab sich eine nicht signi -fikant niedrigere Rate an MACE (8,8%unter Dapagliflozin [n = 8582] vs. 94,4%unter Plazebo [n = 8578]; Hazard-Ratio[HR]: 0,93; 95%-Konfidenzintervall [95%-KI]: 0,84–1,03; p = 0,17), sowie eine signi-fikant niedrigere Rate an kardiovaskulärbedingten Todesfällen oder herzinsuf fi zienz -bedingten Hospitalisationen (4,9% vs. 5,8%;HR: 0,83; 95%-KI: 0,73 −0,95; p = 0,005).Letztere resultierte aus der niedrigeren Ratean herzinsuffizienzbedingten Spitalaufent-halten (HR: 0,73; 95%-KI: 0,61–0,88),dies zeigte sich über verschiedene Subgrup-pen hinweg sowohl bei Patienten mit kar-diovaskulärer Vorerkrankung als auch beiPatienten mit entsprechenden Risikofak -toren. Hinsichtlich der kardiovaskulär be-dingten Todesfälle unterschieden sich dieGruppen nicht (HR: 0,98; 95%-KI: 0,82–1,17). Zu renalen Ereignissen kam es unterDapagliflozin bei 4,3 Prozent im Vergleichzu 5,6 Prozent in der Plazebogruppe (HR:0,76; 95%-KI: 0,67– 0,87), Todesfälle jeg-licher Ursache traten in 6,2 Prozent respek-tive 6,6 Prozent auf (HR: 0,93; 95%-KI:0,82–1,04).Unter Dapagliflozin waren wichtige Sicher-heitsendpunkte vergleichbar häufig wieunter Plazebo, insbesondere Amputationen(123 vs. 113; 1,4 vs. 1,3%), Frakturen (457vs. 440; 5,3 vs. 5,1%), Symptome einer Volumendepletion (213 vs. 207; 2,5 vs. 2,4%)Blasenkrebs (26 vs. 45; 0,3 vs. 0,5%) oderFournier Gangrän (1 Fall vs. 5 Fälle). Er-wartungsgemäss waren diabetische Keto -azidosen (27 vs. 12; 0,3 vs. 0,1 %) und Ge-nitalinfekte (76 vs. 9; 0,9 vs. 0,1 %) unterDapagliflozin häufiger.

... auch ohne etablierte kardio -vaskuläre ErkrankungDie Autoren kamen zum Schluss, dass beiPatienten mit einem Typ-2-Diabetes mitmanifester atherosklerotischer Erkrankungoder einem erhöhten Risiko, eine solche zuentwickeln, die Behandlung mit Dapagli-flozin im Vergleich zu Plazebo nicht miteiner erhöhten Rate an MACE einherging.Die Patienten unter Dapagliflozin musstenjedoch seltener aufgrund von Herz insuf fi -zienz hospitalisiert werden. In einer Presse-mitteilung von Astra Zeneca ordnete Prof.Roger Lehmann, Universitätsspital Zürich,die Ergebnisse wie folgt ein: «Das Ergebnisvon DECLARE in der Kohorte ohne eta -blierte CV-Erkrankung ist eindeutig einewichtige Nachricht für Hausärzte – dassind die Patienten, die sie sehen und behan-deln. Aktuelle Richtlinien fragen, ob einPatient eine etablierte CV-Erkrankung hat,bevor ein SGLT-2-Hemmer bevorzugt ein-gesetzt werden sollte. Nach DECLARE istdiese Frage weniger relevant, da die Aus-wirkungen auf die Herz insuffizienz sowohlin der Patientengruppe mit etablierterCV-Erkrankung, als auch in der Patienten-gruppe mit mehreren Risikofaktoren kon-sistent waren» (2). Mü �

Referenzen: 1. Wiviott SD et al.: Dapagliflozin and cardiovascularoutcomes in type 2 diabetes. New Engl J Med N EnglJ Med 2019; 380: 347–357.

2. «Positive Resultate zur kardiovaskulären Sicher-heit von Dapagliflozin aus der kardiovaskulärenOutcome Studie DECLARE-TIMI 58», Pressemittei-lung Astra Zeneca, 16. Januar 2019.

Interessenlage: Die Studie wurde von Astra Zenecaunterstützt und in Zusammenarbeit mit der Throm-bolysis in Myocardial Infarction (TIMI) Studiengruppe(Boston, Massachusetts) und dem Hadassah HebrewUniversity Medical Center (Jerusalem, Israel) unab-hängig durchgeführt.

DECLARE-TIMI 58

Outcome-Studie bescheinigt Dapagliflozinkardiovaskuläre Sicherheit

Im Rahmen der letzten Jahrestagung der American Heart Association wurden die Daten der DECLARE-TIMI 58Studie präsentiert, die die kardiovaskuläre Sicherheit von Dapagliflozin bestätigen.