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Ruhr-Universität Bochum
Prof. Dr. med. Jürgen Braun
Dienstort: St. Josefs-Krankenhaus
Rheumazentrum Ruhrgebiet
Der natürliche Verlauf der radiographischen Progression bei der
ankylosierenden Spondylitis
Detaillierte Analyse einer großen retrospektiven Kohorte
Inaugural-Dissertation
zur
Erlangung des Doktorgrades der Medizin
einer
Hohen Medizinischen Fakultät
der Ruhr-Universität Bochum
Vorgelegt von
Anna Freiin von der Recke
aus Hannover
2010
Dekan: Prof. Dr. med. G. Muhr
Referent: Prof. Dr. med. J. Braun
Koreferent: Prof. Dr. med. L. Heuser
Tag der mündlichen Prüfung: 03. Juli 2012
Meinen Großmüttern gewidmet
1
Inhaltsverzeichnis
1. Einleitung ..................................................................................................................... 3
1.1. Historisches zur Spondylitis ankylosans ................................................................ 3
1.2. Definition, Nomenklatur und Allgemeines zur Erkrankung .................................. 5
1.6. Klinik der AS ......................................................................................................... 6
1.8. Bildgebung ............................................................................................................. 7
1.8.1. Konventionelle Radiologie bei der AS ............................................................ 8
1.8.2. Die Magnetresonanztomographie (MRT) bei der AS ..................................... 9
1.8.3. Andere bildgebende Methoden ........................................................................ 9
1.9. Therapiemöglichkeiten bei der ankylosierenden Spondylitis .............................. 10
1.9.1. Physiotherapie ............................................................................................... 10
1.9.2. Medikamentöse Therapie .............................................................................. 10
1.9.4. Operative Therapie ........................................................................................ 11
2.Problemstellung ......................................................................................................... 12
3. Methodik .................................................................................................................... 13
3.1 Statistik .................................................................................................................. 18
4. Ergebnisse .................................................................................................................. 19
4.1. Demographische Daten zum Ausgangszeitpunkt (Baseline) ............................... 19
4.2. Auswertung der Daten .......................................................................................... 19
4.3. Detaillierte jahrweise Analyse ............................................................................. 21
4.4. Untersuchung von verschiedenen Progressionsraten ........................................... 24
4.5. Messung des Wachstums neu entstandener knöcherner Veränderungen ............. 26
4.6. Verlässlichkeit der Datenauswertung ................................................................... 27
4.7. Analyse der Ergebnisse ........................................................................................ 27
5. Diskussion .................................................................................................................. 29
6. Zusammenfassung .................................................................................................... 32
Literaturverzeichnis ..................................................................................................... 33
2
Abkürzungsverzeichnis
AS Spondylitis ankylosans
BASDAI Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
BASFI Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index
BASMI Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index
BASRI Bath Ankylosing Spondylitis Radiological Index
BL Baseline
BWS Brustwirbelsäule
CRP C-reaktives Protein
CT Computertomographie
d.h. das heißt
DMARD Disease Modifying Antirheumatic Drug
FU Follow-up
Ggf. gegebenenfalls
HWS Halswirbelsäule
LWS Lendenwirbelsäule
MRT Magnetresonanztomographie
mSASSS modified Stoke Ankylosing Spondylitis Spinal Score
NSAR Nicht-Steroidale Antirheumatika
SD Standardabweichung
SIG Sakroiliakalgelenk
WK Wirbelkörper
z.B. zum Beispiel
3
1. Einleitung
1.1. Historisches zur Spondylitis ankylosans
Der älteste bekannte an der ankylosierenden Spondylitis (AS) erkrankte Mensch ist
sicherlich Ramses der II. Pathoanatomische Studien an der Mumie des Pharaos und der
seines Sohnes Merenptah zeigten Hinweise auf eine AS. In Röntgenaufnahmen Ramses
des II. konnten an der LWS charakteristische Verknöcherungen des Längsbandes
gezeigt werden, an der HWS zeigten sich Knochenbrücken sowie eine Fraktur, die dem
König wahrscheinlich zugefügt wurde, um die Wirbelsäule postmortal aufzurichten [30,
32].
Die älteste Beschreibung der AS stammt wahrscheinlich von Realdo Columbo (ca.
1516-1559), einem Anatomieprofessor der Universität zu Padua und Zeitgenosse
Vasals. Er beschrieb in seinem Buch „De re anatomica“ 1559 zwei Skelette mit
charakteristischen Veränderungen.
Bernhard Connor (1666-1698) publizierte 1691 die erste wissenschaftliche Arbeit über
AS. Er beschrieb ein auf dem Friedhof gefundenes Skelett, dessen Wirbelkörper und
Sakroiliakalgelenke verschmolzen waren [39].
Eine detailliertere Darstellung lieferte der Engländer Benjamin Brodie 1850.
Die im deutschen Sprachraum geläufige Bezeichnung Morbus Bechterew bezieht sich
auf den russischen Neurologen Wladimir M. Bechterew, der in den 1890er Jahren eine
hierzulande besonders bekannt gewordene Beschreibung im „Neurologischen
Centralblatt“ veröffentlichte.
Ungefähr zeitgleich – 1898 – lieferte Pierre Marie (1853-1940), ein Schüler Charcots, in
seiner Schrift „Sur la spondylarthrose rhizomélique“ eine sehr präzise Beschreibung des
Krankheitsbildes, in der er neben der Wirbelsäulenversteifung, die Rückenkyphose, die
eingeschränkte Atembreite, den Zeitpunkt des Krankheitsbeginns sowie die
Syndesmophytenbildung beschrieb.
In Deutschland publizierte Adolf Strümpell (1853-1925) in seinem „Lehrbuch der
speziellen Pathologie und Therapie der inneren Krankheiten“ 1884 eine kurze
Beschreibung der AS.
4
Mit der Entdeckung der Röntgenstrahlen durch Conrad Röntgen 1895 wurde die
Untersuchung der WS in vivo möglich, so dass zum Beginn des zwanzigsten
Jahrhundert die AS auf ein großes wissenschaftliches Interesse stieß. Das Interesse
stieg erneut in den 70er Jahren mit der Entdeckung des HLA B27 im Jahr 1973 und
dessen starker Assoziation mit der AS.
Abbildung 1: Zeichnung eines AS befallenen Achsenskelettes aus der Publikation Connors [39]
5
1.2. Definition, Nomenklatur und Allgemeines zur Erkrankung
Die AS ist eine chronische entzündliche Erkrankung der Gelenke, die als häufigster
Vertreter unter den Spondylarthritiden gilt. Sie beginnt meistens mit einer Entzündung
der Sakroiliakalgelenke, die sich im Verlauf auf andere Wirbelsäulenbestandteile
ausbreitet. Chronisch manifestieren sich schließlich Knochenneubildungen im Bereich
der Wirbelsäule, die zu den charakteristischen Bewegungseinschränkungen führen.
Zudem kommen im Verlauf periphere Gelenkmanifestationen sowie extraartikuläre
Manifestationen wie Uveitiden vor.
Sowohl für die AS als auch für die Spondylarthritiden existieren Klassifikations-
kriterien, welche häufig auch als Diagnosekriterien eingesetzt werden. Zunächst nur für
die AS entwickelt, entstanden 1961 die Rom-Kriterien [37], welche 1966 abgeändert als
New York-Kriterien [9] erschienen. Beide Einteilungen beruhen auf dem Vorkommen
mehrerer klinischer Zeichen der AS sowie dem radiologischen Nachweis einer
Sakroiliitis, jedoch erlauben die Romkriterien eine Diagnosestellung ohne Bildgebung.
Bei jedoch entweder mangelnder Sensitivität oder Spezifizität dieser Kriterien führten
schließlich weitere Modifikationen zur Einführung der modifizierten New York-
Kriterien 1984 [52].
Modifizierte New York- Kriterien, 1984 Kriterien
1 tiefsitzender Rückenschmerz und Steifigkeit für mindestens 3 Monate, nicht erleichtert durch Ruhe und verbessert durch Übungen
2 Limitierte Beweglichkeit in der LWS in sagittaler und frontaler Ebene 3 Limitierte Thoraxexkursion nach Adaptation für Alter und Geschlecht.
4 Bilaterale Sakroiliitis Grad 2-4
5 Unilaterale Sakroiliitis Grad 3-4
Sichere Diagnose AS, wenn:
Unilaterale Sakroiliitis Grad 3-4
oder bilaterale Sakroiliitis Grad 2-4
mit jedem klinischen Kriterium
Abbildung 2: Die modifizierten New York Kriterien zur Klassifikation von Patienten mit ankylosierender Spondylitis [19]
Neuerdings hat die „Assessment of SpondyloArthritis International Society“ neue
Kriterien für Patienten mit axialer Spondyloarthritis entwickelt und validiert. Mit diesen
Kriterien können nicht nur Patienten mit gesicherter AS, sondern auch Patienten mit
Wirbelsäulenbeteiligung ohne strukturelle Veränderungen d.h. einer nicht näher
6
definierten Spondyloarthritis erfasst werden. Das MRT als bildgebendes Verfahren zur
Darstellung der Sakroiliitis findet hier in die Klassifikationkriterien Eingang [41, 42].
Die AS ist eine Erkrankung des jungen Erwachsenen. Der durchschnittliche Beginn der
Erkrankung liegt bei 27,7 Lebensjahren bei HLA-B27 negativen, und 24,8 Lebensjahren
bei HLA-B27 positiven Patienten. Dabei liegt das durchschnittliche Diagnosealter je
nach Studienlage bei 33- 39 Jahren [31].
Die Prävalenz der AS liegt nach einer Studie bei deutschen Blutspendern bei ca. 0,86%
der Bevölkerung, für die Gesamtgruppe der Spondylarthritiden ca. doppelt so hoch bei
ca. 1,9% [15]. Die Inzidenz von AS beträgt zwischen 0,5- 8,2 pro 100000/ Jahr [45].
Das Geschlechterverhältnis von AS wird auf ca. 2:1 bzw. 1:1 geschätzt. Die Verteilung
der AS korreliert direkt mit der Verteilung von HLA-B27 in der Bevölkerung, da 90-
95% der AS Patienten HLA-B27 positiv sind [19]. Die Prävalenz von HLA-B27 in
Deutschland beträgt ca. 7-9 %.
1.6. Klinik der AS
In der Klinik prädominiert der Rückenschmerz, die später auftretenden Arthritiden
sowie die Ankylosierung in charakteristischer Haltung. Die Symptome beginnen
meistens am Anfang des dritten Lebensjahrzehnts.
Dieser sogenannte „entzündliche“ Rückenschmerz stellt auch das Leitsymptom dar. Er
manifestiert sich bei ca. 75% der Patienten als das erste Symptom der Erkrankung [19].
Er wird durch einige Eigenschaften ausgezeichnet, die ihn von degenerativen
Schmerzen abgrenzen: Er beginnt vor dem 40. Lebensjahr und äußert sich vor allem in
der zweiten Nachthälfte. Um eine Schmerzlinderung zu erreichen, muss der Patient oft
aufstehen und sich einige Minuten bewegen. Es besteht charakteristischerweise eine
Morgensteifigkeit. Der Schmerz spricht meistens gut auf NSAR an. Ursache ist
meistens eine Sacroiliitis, seltener eine abakterielle Spondylitis im Rahmen der
Entzündung.
Die physiologische Rückenhaltung ist im Verlauf der Erkrankung aufgehoben. Die
LWS flacht ab und die BWS kyphosiert zunehmend; bei HWS- Beteiligung kommen
auch Veränderungen der Halsbeweglichkeit mit einer charakteristischen
Vorwärtsneigung hinzu. Auch die costovertebralen Gelenke können ankylosieren, so
7
dass es zu Einschränkungen der Atemexkursion kommt. Das Spektrum der Ankylose ist
dabei von Patient zu Patient sehr variabel.
Die peripheren Gelenke können ebenfalls betroffen sein, 20-50% der Patienten haben
periphere Arthritiden, in 20% der Fälle ist die periphere Arthritis das Erstsymptom [19].
Das Hüftgelenk ist dabei das am häufigsten beteiligte Gelenk [1].
Enthesiopathien sind ebenfalls charakteristisch für die AS, diese können sich an einer
Vielzahl von Enthesen manifestieren. Wegen der hohen Belastung und der Prominenz
ist der plantare Kalkaneus am häufigsten betroffen [35].
Bei der klinischen Untersuchung fallen relativ früh eine verminderte Seitneigung der
LWS und eine persistierende Lendenlordose der unteren LWS bei Inklination auf.
Andere Mittel zum Objektivieren der Bewegungseinschränkung lassen sich erst in
fortgeschrittenen Stadien anwenden: ein pathologischer Ott-Test (eine Aufweitung der
Strecke 30 cm nach kaudal ab der Vertebra prominens unter 3 cm), ein pathologischer
Schober Test (Aufweitung der Strecke 10 cm nach kranial ab dem lumbosakralen
Übergang unter 3 cm), die Thoraxexkursion (unter 2,5 cm Differenz des Brustumfanges
bei In- und Expiration) und der Hinterkopfwandabstand.
1.8. Bildgebung
Verschiedene Formen der Bildgebung werden bei der AS für verschiedene
Aufgabenfelder angewandt, je nach Wertigkeit und Schwerpunkt. Diese hängen von
multiplen Faktoren ab, wie beispielsweise die Lokalisation und Form der Beschwerden,
aber auch der Phase der Erkrankung: chronische Veränderungen sind generell im
konventionellen Röntgen sichtbar, akute entzündliche Veränderungen lassen sich besser
im MRT darstellen. Als Goldstandard gilt nach wie vor das konventionelle Röntgen
[20], welches jedoch nur bereits erfolgte strukturelle Veränderungen als Konsequenz
der stattgehabten Entzündung darstellen kann.
Die Bildgebung zur Darstellung der stattgehabten Veränderungen spielt eine Rolle
sowohl in der Diagnosestellung als auch in der Therapieplanung.
Für diese Aspekte hat das Ausmaß der strukturellen Veränderungen, die mittels
8
konventioneller Röntgentechnik sichtbar gemacht werden können, eine sehr große
Bedeutung.
1.8.1. Konventionelle Radiologie bei der AS
Die konventionelle Radiologie gilt nach wie vor als wichtigste Methode der Bildgebung
bei Patienten mit AS. Dabei gibt es zwei verschiedene Schwerpunkte: zum einen die
Sakroiliakalgelenke, zum zweiten die knöchernen Entwicklungen an der Wirbelsäule.
Die Veränderungen, die im konventionellen Röntgen sichtbar sind, entsprechen den
chronischen Veränderungen, die aus der knöchernen Destruktion und
Reparaturvorgängen entstehen. Dieses erklärt auch die geringe Sensitivität des
konventionellen Röntgens in der Frühphase der Erkrankung.
Aufgrund der Anatomie des Sakroiliakalgelenks mit seinem gewundenen Verlauf
kommt es jedoch oft zu Artefaktbildungen, welche die Beurteilung schwierig machen.
Im Alter kommt es zusätzlich zu Verschleißerscheinungen, deren Differenzierung von
AS-spezifischen Läsionen schwierig ist.
Auch bei der Wirbelsäule gehören die konventionellen Röntgenaufnahmen bis dato zum
Goldstandard der Diagnostik. Die knöchernen Entwicklungen der HWS und LWS
lassen sich sowohl von lateral als auch in der anterior-posterior Aufnahme sehr gut
darstellen. Die Beurteilung der BWS ist aufgrund der Überlagerung des
Lungenparenchyms etwas schwieriger.
Radiologisch unterscheidet man je nach Lokalisation verschiedene Läsionen: am
Wirbelkörper selbst lassen sich Kastenwirbelbildung und die sog. „Romanusläsion“
differenzieren, am Rand des Wirbelkörpers kann es zu Erosionen, Sklerosierungen,
Syndesmophytenbildung und Bridging (den Gelenkspalt überbrückenden
Verknöcherungen) kommen. Die Syndesmophyten gelten dabei als die besonders
charakteristischen Läsionen.
Die Sakroiliakalgelenke stellen dabei die wichtigste Röntgenaufnahme dar, da deren
radiologische Veränderungen Voraussetzung für die Diagnosestellung sind [21].
Die Beurteilung der Sakroiliakalgelenke gilt jedoch als wenig sensitiv, um im Kurz- und
Langzeitverlauf AS-relevante Veränderungen zu erfassen. Daher muss man auch die
9
radiologischen Veränderungen an HWS und LWS mitberücksichtigen. Dabei gelten
zwei Verfahren als sensitiv und reliabel: Der mSASSS [27] und der BASRI [38]. Der
mSASSS gilt hierbei als die sensitivste Scoring-Methode und wurde deshalb auch in
dieser Arbeit benutzt. Eine ausführliche Erklärung des mSASSS wird im Kapitel
„Methodik“ angegeben.
1.8.2. Die Magnetresonanztomographie (MRT) bei der AS
Die MRT ist eine bildgebende Methode, die bei der AS in den letzten Jahren
zunehmend an Bedeutung gewonnen hat. Es zeigt sich als eine der sensibelsten
Methoden, um vor den im konventionellen Röntgen sichtbaren Folgen der Entzündung
das vorhergehende entzündliche Ödem sichtbar zu machen [10]. Auch hierfür existiert
ein Bedarf an Scoringsystemen, da bei der Entwicklung von immer wirkungsvolleren
Medikationen, eine frühzeitige, sensitive Diagnostik entscheidend ist [12]. Die MRT
eignet sich zur Darstellung der knorpeligen Anteile der Sakroiliakalgelenke. Es können
nicht nur akute, sondern auch chronische SIG Veränderungen veranschaulicht werden.
Aufgrund seiner hohen Kosten und des hohen Zeitaufwandes ist die MRT im Moment
kein alltägliches Instrument in der Diagnostik, hat jedoch seinen Platz zur Klärung von
fraglichen Fällen aufgrund seiner hohen Sensitivität und seiner fehlenden
Strahlenbelastung.
1.8.3. Andere bildgebende Methoden
Alle anderen bildgebenden Methoden sind natürlich nützlich, um bei gezielten
Fragestellungen Antwort zu finden. So stellt die Sonographie eine sinnvolle Methode
zur Darstellung kleinerer Gelenke dar. Die Szintigraphie bietet ähnlich wie die MRT die
Möglichkeit, eine frühe entzündliche Aktivität in verschiedenen Bereichen zu erfassen,
jedoch ist die Methode zu unspezifisch, um einen regulären Platz in der bildgebenden
Diagnostik der AS zu finden. Die Computertomographie ist zur Diagnostik von
Diskusschäden, traumatischen Schädigungen oder Organkomplikationen geeignet,
zudem findet es in der lokalen Injektionstherapie der Sakroiliakalgelenke seine
Anwendung.
10
1.9. Therapiemöglichkeiten bei der ankylosierenden Spondylitis
1.9.1. Physiotherapie
Die Physiotherapie ist eine der Säulen der Bechterewbehandlung, da nur sie die
fortschreitenden Fehlstellung und Versteifung verlangsamen kann [28, 55]. Dieses ist
effektiv nur unter einer guten analgetischen Therapie möglich. Dabei sollte die Therapie
individuell in Abhängigkeit vom Stadium der Erkrankung zugeschnitten werden. Ziel ist
es, die Beweglichkeit der Sakroiliakalgelenke und der Wirbelsäule zu erhalten und
auszubauen, verkürzte Muskelgruppen zu dehnen, insuffiziente zu stärken,
kompensatorische Bewegungen zu erlernen und die Atemkapazität zu erweitern.
1.9.2. Medikamentöse Therapie
1.9.2.1. NSAR
Eine der Säulen der AS–Therapie stellen die nicht-steroidalen Antirheumatika dar [43,
55]. NSAR wirken über eine Hemmung der Cyclooxygenase mit konsekutiver
Hemmung der Prostaglandinsynthese, aber auch über eine Aktivation von neutrophilen
Granulozyten. Das Ziel, durch NSAR mit sehr langer Halbwertszeit eine permanente
Reduktion der entzündlichen Aktivität zu erreichen, wurde nicht weiter verfolgt, da eine
totale Reduktion nicht erreicht werden kann, die Nebenwirkungen zu groß sind, und die
Immunsuppressiva und Biologika in dieser Hinsicht eine weitaus bessere Alternative
darstellen. Bei der Verwendung von Antiphlogistika steht vor allem der analgetische
Effekt im Vordergrund [43]. Auch selektive COX 2– Hemmer haben hier gute
Wirksamkeit gezeigt und bieten eine Alternative bei Patienten mit erhöhtem
gastrointestinalen Blutungsrisiko [55]. Bei möglicher kardiovaskulärer Toxizität sollten
dementsprechende Vorerkrankungen in Betracht gezogen werden.
1.9.2.2. Corticoide und Basistherapeutika
Corticoide haben in Bezug auf AS keine befriedigende analgetische Bewegung gezeigt,
mit Ausnahme der Pulstherapie und der Infiltrationstherapie [55]. Als sogenannte
Basistherapeutika oder DMARDS (Disease-Modifying Antirheumatic Drug) werden die
Medikamente bezeichnet, welche langfristig die Krankheitsaktivität reduzieren sollen.
Unter anderem fallen in dieses heterogene Medikamentengruppe Sulfasalazin,
11
Methotrexat, Azathioprin und die Goldsalze. Sulfasalazin ist das Basistherapeutikum,
welches am häufigsten bei der AS angewendet und untersucht wurde [26]. Sulfasalazin
und Methotrexat zeigen, im Gegensatz zu den guten Therapieergebnissen bei der
rheumatoiden Arthritis, kaum Vorteile bei den in der AS hauptsächlich durch
Entzündung der Wirbelsäule verursachten Beschwerden [55].
1.9.2.4. Biologika
Biologische Therapien zielen darauf ab, gezielt in die Regulation immunologischer
Reaktionen einzugreifen und damit Einfluss auf die Entzündungsreaktion zu nehmen.
Wie bei anderen rheumatologischen Erkrankungen gibt es bei der AS Hinweise darauf,
dass TNF-Alpha eine entscheidende Rolle spielt. In Sacroiliakalbiopsien konnte eine
starke Expression von TNF-Alpha nachgewiesen werden [14]. Inzwischen ist in Studien
die herausragende Wirksamkeit der TNF-Alpha-Blockade auf die Krankheitsaktivität
bei der AS nachgewiesen worden [2, 11, 16, 17].
1.9.4. Operative Therapie
An peripheren Gelenken sind vor allem das Hüft- und Kniegelenk aufgrund der
sekundären Arthrose betroffen. Hier ist, gerade bei therapieresistenten Schmerzen und
deutlicher Behinderung, oftmals die Endoprothetik die Therapie der Wahl [53, 55].
In Bezug auf die Wirbelsäule muss man unterschiedliche Eingriffsbedingungen
unterscheiden, zum einen den akuten Fall bei Frakturen der Wirbelsäule infolge der
Versteifung, und zum anderen das chronische Schmerzsyndrom bei bestimmten
Versteifungstypen. Operationsindikationen bestehen somit in erster Linie bei
neurologischen Störungen, knöchernen Instabilitäten mit Schmerzen und
fortgeschrittenen Stadien mit Einschränkung des Blickfeldes des Patienten.
12
2.Problemstellung
Publikationen, die sich mit dem Thema des radiologischen Progresses zuvor beschäftigt
haben, zielten vor allem darauf ab, vorhandene Scoring-Methoden auf ihre Aussagekraft
und Reproduktibilität zu prüfen. So prüfte eine Studie Calins 1999 [25] die Reliabilität
(Reproduzierbarkeit des Ergebnisses durch eine bzw. zwei verschiedene Beobachter)
und Änderungssensitivität bzw. „Sensitivity to change“ (Maß für die Eigenschaft eines
Scores, klinisch relevante Veränderungen zu erfassen) des BASRI. Spoorenberg et al.
[46] sowie Wanders et al. [54] verglichen den BASRI mit dem SASSS und dem
mSASSS. Spoorenberg et al. stellten fest, dass alle Methoden sich gut bis hervorragend
reliabel zeigten, jedoch konnte festgestellt werden, dass 2 Jahre die kleinstmögliche
Zeitdauer sind, um Veränderungen zuverlässig zu erfassen. Unter anderem wurde auch
die Frage aufgeworfen, ob nicht die verschiedene Zusammensetzung von
Patientenpopulationen die verschiedenen Ergebnisse in Bezug auf die Progression
bedingen könnten. Letztendlich stehen sich zwei Konzepte gegenüber: zum einen gibt
es Studien die zeigen, dass die radiologische Progression bei Patienten mit AS in den
ersten 10 Jahren am größten ist [34], andere [22, 23] berichten, dass die Progression
eher linear verläuft.
Ziel dieser Arbeit ist es, die axiale radiologische Progression einer großen
Patientenkohorte detailliert zu analysieren, um mögliche prädiktive Faktoren
auszumachen und verschiedene Progressionsraten zu unterscheiden.
13
3. Methodik
In dieser Studie wurden insgesamt die Daten von 146 Patienten analysiert, die in den
Jahren 1993-2005 ambulant oder stationär in einem großen spezialisierten Krankenhaus
behandelt wurden. Einschlußkriterien waren die gesicherte Diagnose der AS mittels der
modifizierten New York-Kriterien sowie das Vorhandensein von seitlichen Hals- und
Lendenwirbelsäulenaufnahmen zu mindestens zwei verschiedenen Zeitpunkten, wobei
der Patient im Stehen von lateral geröntgt wurde.
Aus Archivdaten wurden neben Alter und Geschlecht als klinische Parameter der
BASDAI, der BASMI, der BASFI, der Zeitpunkt der Diagnosestellung und/oder die
Symptomdauer entnommen. Die Blutsenkungsgeschwindigkeit, das C-reaktive Protein,
und der HLA-B27 Status wurden ebenfalls erfasst. Es wurde die medikamentöse
Therapie aufgelistet, gegliedert in nichtsteroidale Antirheumatika und Basistherapeutika
(auch DMARDs, disease modifying antirheumatic drugs, genannt). Patienten unter
Biologikatherapie wurden nicht eingeschlossen.
Die Röntgenbilder wurden nach einem standardisierten Protokoll untersucht. Nach
Verblindung der Patientendaten, des Untersuchungsdatums sowie der chronologischen
Reihenfolge der Bilder fand die Befundung durch zwei unabhängige Auswerter mittels
des mSASSS statt. Einer der Auswerter ist die Verfasserin dieser Doktorarbeit.
Dabei werden auf den lateralen Röntgenaufnahmen der HWS und der LWS die 12
Wirbelkörpervorderkanten von der Unterkante des 2. Halswirbels bis zur Oberkante des
1. Brustwirbels und die 12 Wirbelkörpervorderkanten von der Unterkante des 12.
Brustwirbels bis zur Oberkante des Kreuzbeins mit einer Zahl von 0-3 entsprechend des
mSASSS bewertet.
Ein Punkt wird für das Vorhandensein einer Erosion, einer Sklerose oder eines
sogenannten Squarings, d.h. einer Kastenwirbelbildung vergeben, 2 Punkte für einen
Syndesmophyten und 3 Punkte für eine vollständige Ankylose. Nicht in Bezug zur AS
stehenden knöcherne Veränderungen, z.B. Spondylophyten, werden nicht bewertet.
14
0. normal
0. normal 1. Erosion
1. Sklerose 1. Squaring
2. Syndesmophyt 2. Syndesmophyt
3. Ankylose
3. Ankylose
Nach Befundung wurden die Durchschnittsscores beider Untersucher errechnet.
Als Übereinstimmung wurden gleiche Scores definiert, als „geringe Unstimmigkeit“
eine Differenz unter 2 mSASSS Einheiten und als „bedeutende Unstimmigkeit“ ein
Unterschied von über 2 mSASSS Einheiten. In diesem Falle wurden die Bilder durch
einen dienstälteren Auswerter neu bewertet.
Bei mehr als 3 auf den Röntgenbildern nicht abgebildeten Wirbelkörpervorderkanten
wurden die Patienten aus der Studie ausgeschlossen [6, 54]. Bei weniger als drei
fehlenden Wirbelkörpervorderkanten auf einem Röntgenbild wurden die fehlenden
Scores durch den Durchschnittswert der anderen Vorderkanten ersetzt, wie es auch
bereits in anderen Studien praktiziert wurde [6, 54].
Als radiologischer „Schaden“ wurde ein mSASSS-Wert von mindestens einer mSASSS
Einheit bezeichnet, als „Progress“ jede Verschlechterung des mSASSS.
Der „definitive“, also AS-spezifische Schaden, wurde definiert als Vorhandensein von
mindestens einem Syndesmophyten zum Zeitpunkt der Baseline, „definitive“
Röntgenprogression wurde dementsprechend als Erscheinung eines neuen
Syndesmophyten zwischen zwei zeitlich versetzten Röntgenbildern definiert [7].
Nach einer ersten Bewertung wurde bei allen mit „2“ eingestuften Wirbelvorderkanten
der Wachstumswinkel aller möglichen Syndesmophyten gemessen. Gleichzeitig wurde
Abbildung 3: Beispiel für den mSASSS
3
2
1 1
1 1
2 2
3
Abbildung 4: Scoringwerte nach dem
mSASSS (nach [27])
15
auch bei anderen, nicht als Syndesmophyt bewerteten Osteophyten, der Winkel
erhoben.
Das Wachstum wurde im Vergleich zur Linie zwischen beiden
Wirbelkörpervorderkanten gemessen. Als Abgrenzung zwischen einer als
Syndesmophyt bezeichneten Struktur und einem Spondylophyten wurde ein Winkel von
45° definiert. Mitgescorte Syndesmophyten, deren Winkel über 45° betrug, wurden als
zweifelhaft definiert.
Abbildung 5: Messung des Wachstums am Beispiel einer LWS-Röntgenaufnahme
Nach Bewertung aller Bilder wurden Bilderpaare für jede mögliche zeitliche
Kombination gebildet, so dass schließlich je nach Häufigkeit der Zeitpunkte bis zu 6
Paare verglichen werden konnten. Um eine Röntgenprogression zu bewerten, wurden
der mSASSS in Einheiten pro Beobachtungsjahr, bzw. die Anzahl neuer
Syndesmophyten pro Beobachtungsjahr verwendet. Schließlich wurde das Ergebnis in
beiden Einheiten und über einen Zeitraum von zwei Jahren dargestellt. Zwei Jahre
werden aktuell als kleinstmöglicher Zeitraum angesehen, um einen Progress
darzustellen [7, 46, 54]. In Studien konnte gezeigt werden, dass das Wachstum eines
Syndesmophyten nicht nur den wichtigsten Beitrag zum Progress der radiologischen
Syndesmophyt
Zweifelhafte Syndesmophyten
16
Schädigung bei der AS leistet, sondern auch eine begrenzte aber bestehende
Änderungssensitivität über einen Zeitraum von 2 Jahren aufzeigt [7].
Es wurden Untergruppen auf der Basis von 25% Perzentilen gebildet, um Patienten mit
unterschiedlicher radiographischer Progressionsrate zu erfassen. Die jeweils erhobenen
demographischen Daten wurden genutzt, um nach prädiktiven Faktoren für die
radiographische Progression zu suchen.
Zur Untersuchung und Vergleich mit den radiographischen Daten wurden etablierte
klinische Indizes herangezogen. Als klinischer Index zur Messung der Beweglichkeit
wurde der BASMI (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index) verwandt, ein
Metrologie-Index, welcher Messgrößen wie die Halsrotation, den Tragus-Wand
Abstand, die lumbale Seitneigung, den modifizierten Schobertest und den
intermalleolaren Abstand enthält [36]. Der BASMI ordnet jeder Meßgröße eine Zahl
von 0-10 zu, aus deren Summe der Mittelwert gebildet wird. Weitere
Standardmessmethoden zum Erfassen des klinischen Status des Patienten betreffen die
funktionale Beeinträchtigung, den Schmerz und die klinischen Zeichen der
Krankheitsaktivität, der BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index)
[33] und der BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) [24]. Der
BASDAI erfasst sieben Fragen bezüglich der Morgensteifigkeit, des Schmerzes und der
Müdigkeit in den letzten 10 Tagen, die auf einer Skala von 1-10 beantwortet werden
können. Der BASFI ist ein Maß zu Messung der Funktionskapazität, dabei wird der
Patient dazu aufgefordert, die Durchführbarkeit bestimmter Alltagsaktivitäten auf einer
Skala von 1-10 einzuschätzen.
17
Abbildung 6: Der „Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index”, BASDAI
18
Abbildung 7: Der „Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index“, BASFI
3.1 Statistik
Die statistische Analyse wurde mittels des Wilcoxon-Testes für gepaarte Stichproben,
durchgeführt, die Assoziation zwischen den Kenndaten der Patienten zur Baseline und
des Ausmaßes des Röntgenprogresses wurde mit dem nicht parametrischen Jonckheere-
Terpstra-Test überprüft. Generalisierte lineare Modelle für Ordinalzahlen wurden
verwendet, um die Wahrscheinlichkeit keiner, geringer, moderater oder schneller
Progression – basierend auf der Syndesmophytenanzahl – zu errechnen. Der Mann-
Whitney-U-Test wurde benutzt, um die Subgruppen untereinander zu vergleichen.
19
4. Ergebnisse
4.1. Demographische Daten zum Ausgangszeitpunkt (Baseline)
Insgesamt wurden 146 Patienten in die Studie eingeschlossen. Die Charakteristiken zum
Zeitpunkt der BL lassen sich am besten in einer Tabelle zusammenfassen [Tab. 1].
Die durchschnittliche Follow-up Zeit betrug 3,8 ± 1,7 Jahre (1- 6 Jahre) und die mittlere
Zeit zwischen aufeinander folgenden Röntgenbildern pro Patient lag bei 2,7 (2-6)
Jahren.
Tabelle 1: Demographische Daten der eingeschlossenen Patienten
146 AS Patienten Durchschnitt Größenordnung Information bekannt
bei:
Durchschnittsalter 54,2 Jahre ± 12,3 29-79
Zeit seit Erstsymptomatik
23,6 Jahre ± 11,2 5-58
Erkrankungsdauer 22,6 Jahre ± 12,1 2-55
Geschlecht 81% männlich
HLA B27 Positivität 78% der Patienten
positiv
59% der Patienten (86/146)
CRP 2,0 mg/dl ± 2,8 0-20
52% der Pat. (76/146) davon 58,6% mit erhöhtem CRP >
6mg/dl
BASDAI 4,4± 1,9 0,5-7,3 58,3% >4
BASFI 3,8± 2,6 1-8,4
NSAR/DMARD Einnahme
81 v.146 Pat.= 55,5%
davon NSAR 74 (80,2%)
davon DMARD 17 (21%)
4.2. Auswertung der Daten
Der mSASSS war im Mittel bei 20,7 ± 14,4 zu BL, zum Zeitpunkt des Follow-up bei
24,6 ± 15,9 (p<0,001).
Zur BL war bereits bei 121 Patienten ein definitiver Röntgenschaden vorhanden
(Vorhandensein von mindestens einem Syndesmophyten). Fünfzehn Patienten hatten
zum Zeitpunkt der BL keine auszuwertende Röntgenläsion.
20
Tabelle 2: Vergleich mSASSS BL/ FU bei HWs und LWS
HWS + LWS mSASSS zu BL mSASSS zu FU Differenz Mittelwert 20,5 24,6 4,1 Mediane 17,8 21,9 SD 14,4 15,9
Wertebereich 0-64 0-69
Tabelle 3: Vergleich mSASSS BL/ FU bei der HWS
HWS mSASSS zu BL mSASSS zu FU Differenz Mittelwert 11,3 13,6 2,3 Mediane 8,4 11,9 SD 9,9 10,6
Wertebereich 0-36 0-36
Tabelle 4: Vergleich mSASSS BL/ FU bei der LWS
LWS mSASSS zu BL mSASSS zu FU Differenz Mittelwert 9,2 11,0 1,8 Mediane 6,3 8,6 SD 8,5 8,7
Wertebereich 0-36 0-36
Beim Follow-up zeigten sich bei 112 Patienten neu aufgetretene Röntgenläsionen, bei
85 von 112 das heißt 76% davon Syndesmophyten, also definitive radiologische
Läsionen. Insgesamt gab es 128 Patienten mit definitivem Röntgenschaden zum
Zeitpunkt des Follow-ups.
Tabelle 5: Häufigkeit der Patienten mit definitivem Röntgenschaden
Patienten mit definitivem Röntgenschaden
Baseline Follow-up
Frequenz Prozent Frequenz Prozent
HWS + LWS 121 82,9% 128 87,7%
HWS 96 67,1% 109 74,7%
LWS 96 67,1% 107 73,7%
Von den 15 Patienten, die zum Zeitpunkt der Baseline keine Röntgenschäden zeigten
nun 6 Röntgenschäden, 4 davon definitiv.
Wenn man nun die Anzahl der gescorten Wirbelvorderkanten in Betracht zieht, standen
zum Zeitpunkt der BL 3117 von 3504, zum Zeitpunkt der FU 3114 von 3504 möglichen
Vorderkanten zur Auswertung zur Verfügung. Die Anzahl der als 0 und 1 gescorten
21
Wirbelvorderkanten fiel im Verlauf signifikant ab (p<0,001), dementsprechend stieg die
Anzahl von 2 und 3 signifikant an (p<0,001).
Tabelle 6: Anzahl der WK Vorderkanten pro mSASSS Wert
n WK
Vorderkanten
Score 0 Score 1 Score 2 Score 3
BL FU BL FU BL FU BL FU
HWS+LWS 1993 1696 279 316 358 303 539 747 HWS 858 724 138 150 165 193 243 335 LWS 1135 972 141 166 141 162 296 412
4.3. Detaillierte jahrweise Analyse
Aufgrund des retrospektiven Charakters der Studie standen nicht für alle Patienten
jährlich Röntgenbilder zur Verfügung, so dass der jahrweise Verlauf nur anhand der
vorhandenen Röntgenbilder extrapoliert werden konnte.
Die Analyse wurde einmal auf Ebene der Wirbelkörpervorderkanten, einmal auf
Patientenebene durchgeführt.
Nach einem Jahr konnte ein beliebiger Röntgenschaden bei 81 von 1704, ein definitiver
Röntgenschaden bei 25 von 1704 Wirbelkörpervorderkanten gesehen werden. In der
folgenden Tabelle lassen sich die summierten Ergebnisse für HWS und LWS erkennen.
Der durchschnittliche mSASSS Progress bestand in 1,3 ± 2,5 mSASSS Einheiten pro
Jahr.
Tabelle 7: Detaillierte Analyse des radiographischen Wandels, HWS + LWS
Nach n Jahren
Anzahl WK Vorderkanten
Änderungen > 1 mSASSS Einheit
Ankylose aus Syndesmophyten
Keine oder verdächtige
Veränderungen
Definitiver Progress
1 1704 81 4,8% 5 0,3% 51 3,0% 25 1,5%
2 1848 162 8,8% 11 0,6% 76 4,1% 75 4,1%
3 1560 139 8,9% 22 1,4% 56 3,6% 61 3,9%
4 1080 120 11,1% 8 0,7% 58 5,4% 56 5,2%
5 1224 214 17,5% 28 2,3% 77 6,3% 109 8,9%
6 864 142 16,4% 24 2,8% 58 6,7% 60 6,9%
22
Abbildung 8: Detaillierte Analyse des radiographischen Wandels auf Patientenebene, HWS + LWS, bei Patienten
mit Änderungen > 1 mSASSS Einheit sowie Patienten mit Entstehung von Ankylosierungen aus Syndesmophyten
Abbildung 9: Detaillierte Analyse des radiographischen Wandels auf Patientenebene, HWS + LWS, bei Patienten
mit keinen oder verdächtigen Veränderungen (Score 0 od. 1), sowie Patienten mit definitiven Veränderungen
(Score 2 od. 3)
23
Abbildung 10: Die radiographische Progression bei allen Patienten dieser Kohorte. Die gestrichelte Linie stellt die mittlere Progression dar. Die durchgezogenen Linien stellen einzelne Patienten dar, die eine Progression > oder <
als die 25. Perzentile der Gesamtgruppe hatten.
Bei der Analyse fiel auf, dass die Progressionsraten zwischen den Patienten sehr
unterschiedlich waren: 42,9% der Patienten zeigten einen 4 x schnelleren
Röntgenprogress als der Durchschnitt, 43 von 112 Patienten zeigte Progressionsraten
oberhalb der doppelten Standardabweichung.
Betrachtet man nun diese Ergebnisse vom Standpunkt der neu entstandenen
Syndesmophyten, so besteht der durchschnittliche Röntgenprogress aus 1,8 ± 2,6 neuen
Syndesmophyten über der gesamten Beobachtungszeit. Bei 85 von 146 Patienten konnte
eine Syndesmophytenneubildung zum Zeitpunkt der FU festgestellt werden, bei 20
dieser Patienten eine doppelt so schnelle als der Durchschnitt, bei 11 Patienten mehr als
die doppelte Standardabweichung.
24
4.4. Untersuchung von verschiedenen Progressionsraten
Teilt man nun die Kohorte in Perzentile, so befindet sich das 25. Perzentil bei 0,6
mSASSS Einheiten bzw. 0,3 Syndesmophyten und das 75. Perzentil bei 2,6 mSASSS
Einheiten bzw. einem Syndesmophyt, was zu folgenden Einteilungen führt:
Tabelle 08: Analyse der individuellen Progressgeschwindigkeit in neuen Syndesmophyten/ Jahr
Progressdefinition n neue Syndesmophyten/ Jahr
Kein Progress 0
Langsamer Progress (0-25 % Perzentile)
0,1-0,3
Mittlerer Progress 0,4-1,0
Schneller Progress (0-75% Perzentile)
>1
Tabelle 09: Analyse der individuellen Progressgeschwindigkeit in mSASSS Veränderungen/ Jahr
Progressdefinition mSASSS Veränderung/ Jahr
Kein Progress 0
Langsamer Progress (0-25 % Perzentile)
0,1-0,6
Mittlerer Progress 0,7-2,5
Schneller Progress (25-75 % Perzentile)
2,6-7,2
Die so entstandenen Subgruppen wurden dann in Bezug auf die zum Zeitpunkt der BL
erhobenen Charakteristika untersucht. Dabei ließen sich keine signifikanten
Unterschiede erkennen.
25
Tabelle 10: Vergleich der Subgruppen nach den erhobenen demographischen Daten
Kein Progress Progress Männlich 87,5% 77,46
Alter (Jahre) 53,7 ± 15,0 54,46± 11,9 Zeit seit
Erstsymptomatik (Jahre)
20,6 ± 13,4 23,93 ± 12,6
CRP bei BL (mg/l) 1,3 ± 1,1 1,93 ± 2,2 BSG bei BL (mm/1h)
21,5 ± 13,2 24,86± 13,5
HLA-B27 Positivität
84,6% der Patienten 76,66%
BASDAI zu BL 2,4 ± 2,7 4,63± 2,15 NSAR Einnahme
zu BL 45,5% der Patienten 42,73%
mSASSS zu BL 22,5 ± 21,0 20,3 ± 18,7
Der einzig signifikante Parameter zum Zeitpunkt der Baseline war die Anwesenheit
eines bereits bestehenden definitiven Röntgenschadens. Diese Patienten wiesen eine
signifikant höhere Röntgenprogression mit 6,9 ± 9,2 mSASSS Einheiten auf, im
Gegensatz zu 4,8 ± 8,5 mSASSS Einheiten bei Patienten ohne Syndesmophyten bei BL
(p< 0,001). Entsprechend zeigte sich eine höhere Röntgenprogression bei Patienten mit
Syndesmophyten zu BL (2,1 ± 2,5) als bei Patienten, die zum Ausgangszeitpunkt keine
Syndesmophyten aufwiesen (1,2 ± 2,6) (p<0,001).
Abbildung 11: Die Anzahl der Syndesmophyten zu BL ist prädiktiv für das Risiko, 2 Jahre später Syndesmophyten zu entwickeln
26
4.5. Messung des Wachstums neu entstandener knöcherner Veränderungen
Die Differenzierung der Winkel von Knochenneubildungen an den Vorderkanten zeigte
eine klare Unterscheidung zwischen AS-spezifischen und degenerativen Erscheinungen,
unter der Voraussetzung, dass ein Syndesmophyt als charakteristisches Merkmal der AS
angenommen wird. So wurden nach Einteilung der Vorderkanten mittels des mSASSS
die Winkel der als 0, 2 und 3 gescorten Strukturen ausgemessen. Dabei bestätigte sich
die bisherige Annahme, dass ein Syndesmophyt einen Winkel unter 45° bildet, während
ein Osteophyt über 45° entsteht (siehe Kapitel „ Methodik“).
Der durchschnittliche Winkel der als Syndesmophyten gescorten Strukturen betrug
12,6°± 11,6° (0-43°), während der durchschnittliche Winkel der als Osteophyt gescorten
Strukturen (d.h., nicht mit ausgewerteten) 83,1 ± 19,8° betrug (p <0,001). Zwischen
Hals- und Lendenwirbelsäule ergab sich kein signifikanter Unterschied.
Tabelle 11: Winkel der WK Vorderkanten in Abhängigkeit vom erhobenen mSASSS-Wert
HWS und LWS „0“ „2“ „3“ „2“ und „3“
Mittelwert 83,1° 15,9° 8,9° 12,8°
SD 19,8° 11,4° 10,7° 11,6°
Min. 99° 0,0° 0,0° 0°
Max. 93,3° 43,0° 39,0° 43,0°
HWS „0“ „2“ „3“
Mittelwert 82,6° 12,4° 7,1°
SD 17,4° 11,3° 10,8°
Min. 130° 41,6° 41,6°
Max. 50° 0° 0°
LWS „0“ „2“ „3“
Mittelwert 80,3° 12,3° 7,6°
SD 22,5° 11,2° 13,1°
Min. 140° 51,7° 74,6°
Max. 48° 0° 0°
27
4.6. Verlässlichkeit der Datenauswertung
Beide Scorer waren sich beim Scoring bei 82 v. 146 Patienten (56,2%) einig, bei 53
Patienten (36,3%) gab es geringfügige Differenzen, größere Unstimmigkeiten bei 11
Patienten (7,5%).
4.7. Analyse der Ergebnisse
Es zeigte sich, dass Patienten mit definitivem radiologischen Schaden zum Zeitpunkt
der Baseline ebenfalls den größten Röntgenprogress mit 6,9 ± 9,2 mSASSS Einheiten
pro Jahr aufwiesen. Im Vergleich hierzu zeigten Patienten ohne definitiven
Röntgenschaden zum Zeitpunkt der Baseline mit signifikantem Unterschied (p<0,001)
einen Progress von 4,8 ± 8,5 mSASSS Einheiten.
Wenn man den Progress anhand der Neubildung von Syndesmophyten analysiert,
kommt man zu einem ähnlichem Ergebnis: Patienten mit definitivem Schaden zum
Zeitpunkt der Baseline zeigten eine signifikant höhere Anzahl an neuen
Syndesmophyten zum Zeitpunkt des Follow-ups (2,1 ± 2,5) als Patienten, die zum
Ausgangszeitpunkt keine Syndesmophyten aufwiesen (1,2 ± 2,6) (p<0,001).
Zur Untersuchung von verschiedenen Progressionsraten wurde die Kohorte in Percentile
eingeteilt. So kommt man zu einer Einteilung in 4 verschiedene Progressionsraten,
welche sowohl in mSASSS Einheiten als auch anhand der Zahl der neu entstandenen
Syndesmophyten ausgedrückt werden kann. Über einen Zeitraum von zwei Jahren
ausgedrückt, welcher als kleinstmöglicher Zeitraum für einen Progress gilt (siehe
„Methodik“), zeigt sich folgendes Ergebnis:
28
Tabelle 12: Progressdefinition in Abhängigkeit der m-SASSS Veränderung und der Entwicklung neuer Syndesmophyten
Progressdefinition mSASSS-Veränderung Entw. neuer Syndesmophyten
Langsamer Progress < 2 mSASSS Einheiten in 2
Jahren ≤ 1 Syndesmophyten in 2 Jahren
Mittlerer Progress 2,0-5,0 mSASSS Einheiten in 2
Jahren ≤ 2 Syndesmophyten in 2 Jahren
Schneller Progress > 5 mSASSS Einheiten in 2
Jahren > 2 Syndesmophyten in 2 Jahren
Die Einteilung in Subgruppen für demographische, klinische und Laborparameter
zeigten untereinander keine signifikanten Unterschiede, ebensowenig wie die
Unterscheidung von HWS und LWS. Nur die Anzahl von Syndesmophyten zum
Ausgangszeitpunkt besaß eine prädiktive Signifikanz für eine Klassifikation des
Röntgenprogresses (p<0,001).
29
5. Diskussion
Dieses ist die erste Studie, die eine detaillierte Analyse der natürlichen
Röntgenprogression der AS bei Patienten in einem großen spezialisierten Krankenhaus
vornimmt. Die hier vorgestellten Ergebnisse zeigen ein differenziertes Bild des axialen
Röntgenprogresses bei der AS. Daher können sie auch zum Vergleich mit anderen
Kohorten mit unterschiedlichen Behandlungsmodalitäten wie beispielsweise Biologika
herangezogen werden.
Die radiologische Progressionsrate bei Patienten mit AS war immer wieder Objekt
kontroverser Diskussionen, jedoch ist die Studienlage bezüglich dieses Themas
weiterhin sehr begrenzt. Es wird nach wie vor häufig von einem linearen Progress der
AS ausgegangen [22, 23].
Auch die Problematik einer rapiden Röntgenprogression wurde bereits in Bezug auf
mögliche Indikationen einer TNF-Alpha Therapie diskutiert [18], es wurde jedoch nie
zuvor die Möglichkeit mehrerer Progressionsgeschwindigkeiten untersucht.
In dieser retrospektiven Kohortenstudie konnten deutliche Unterschiede innerhalb einer
Kohorte von Patienten mit gesicherter Diagnose herausarbeitet werden. So konnten
verschiedene Progressionsraten definiert werden.
Um dieses zu tun, wurden Röntgenbildern von Patienten des Rheumazentrums
Ruhrgebiet mittels des mSASSS Scores ausgewertet. Diese Methode wird als das
sensitivste Scoring-System zum Quantifizieren von chronischen
Wirbelsäulenveränderungen angesehen [54]. Die „Face-validity“
(Anschauungsvalidität) dieser Methode konnte bewiesen werden, in dem gezeigt wurde,
dass das Wachstum eines Syndesmophyten den wichtigsten Beitrag zum Progress der
radiologischen Schädigung bei der AS leistet und auch eine begrenzte aber bestehende
Änderungssensitivität über einen Zeitraum von 2 Jahren aufzeigt [7].
In unserer Untersuchung konnte zwar ein linearer Progress der radiographischen
Progression im Mittel für alle Patienten gesehen werden, es fanden sich jedoch auch
große Unterschiede bei den einzelnen Patienten. In vielen in den letzten Jahrzehnten
publizierten Daten wurde jedoch ein grundsätzlich linearer Verlauf postuliert [22, 23].
Es stellte sich heraus, dass die Hauptproblematik der Unterschied zwischen der
durchschnittlichen, der individuellen Progressrate und der Gruppenprogressrate ist. Es
30
kam daher zur Einteilung der Patienten in langsame, moderate und schnelle
Progressoren durch Messung des radiologischen Schadens in den vergangenen Jahren.
Dieser wurde sowohl anhand des mSASSSs als auch anhand der Zahl der neu
entstandenen Syndesmophyten vorgenommen, da ein Anstieg von zwei mSASSS
Einheiten nicht immer mit einem neu entstandenen Syndesmophyten gleichzusetzen ist.
Die Ergebnisse wurden auf der Basis eines Zweijahreszeitraums wiedergegeben, da
dieser Zeitraum als der kleinstmögliche angesehen wird, um einen Progress
darzustellen.
In der von uns analysierten Kohorte war die durchschnittliche Progressrate 1,3 mSASSS
Einheiten pro Jahr. Bei 23% der Patienten konnten keine radiologischen Veränderungen
beobachtet werden, 13-43% der Patienten hatten einen beschleunigten Röntgenprogress.
Die zum Zeitpunkt des Einschliessens erhobenen Laborparameter und klinischen Daten
zeigten keine prädiktive Relevanz in Bezug auf den Röntgenprogress, ebenso wie die
Unterscheidung zwischen HWS und LWS.
Der einzige signifikante Parameter zu Baseline in Bezug auf die Vorhersage der
Röntgenprogression war die Anzahl der zu diesem Zeitpunkt bestehenden
Syndesmophyten (p<0,001).
Dieses bestätigt die Annahme, dass ein Syndesmophyt ein AS spezifisches
Röntgenzeichen ist [7].
Eine ideale Kohorte müsste natürlich Röntgenbilder und Nachuntersuchungen zu festen
Zeitpunkten umfassen und aus noch mehr Patienten bestehen. Eine solche, große
prospektiv geführte Studie über eine nicht mit TNF-Alpha-Blockern behandelten
Population ist heutzutage aus ethischen Gründen nicht möglich.
Wenn man die allgemeine Beschränktheit der bisher verfügbaren Daten bezüglich des
natürlichen Verlaufs der AS in Betracht zieht, kann diese Kohorte besonders für
Vergleiche mit der Anwendung von Biologika und potentiellen DMARDs interessant
sein.
Die Ergebnisse dieser Patientenkohorte entsprechen weitgehend denen anderen
Kohorten wie der OASIS Kohorte (Outcome of AS in International Studies) [54], und
zwar ebenso der Patienten, deren Daten zum Vergleich mit Daten von Patienten unter
TNF-Alpha-Blocker Therapie herangezogen wurden [49, 51].
Dabei zeigte sich in dieser Studie im Vergleich zur OASIS Kohorte eine deutlich
31
schnellere Progression nicht nur im Zwei- sondern auch im Vier-Jahres-Abschnitt.
Die hier erhobenen Ergebnisse könnten Konsequenzen für zukünftige Studien der
Röntgenprogression der AS haben.
Die TNF-Alpha-Blocker haben den Therapieausgang der AS revolutioniert, indem sie
schon nach wenigen Therapiewochen signifikante Verbesserungen der klinischen
Zeichen und Symptome der AS zeigten [3, 13, 17, 29, 47]. Auch im MRT konnte
gezeigt werden, dass die spinale Entzündung durch TNF-Alpha-Blocker ebenfalls
signifikant rückläufig war [4, 12, 40]. Der Effekt auf den langjährigen Röntgenprogress
derselben Patienten kann momentan nicht sicher festgestellt werden, da die aktuell
vorliegenden Daten teilweise unstimmig sind [5, 6, 48, 50].
Unsere Daten bestätigen, dass ein Zeitraum von 2 Jahren wahrscheinlich lang genug ist,
um Unterschiede mittels des mSASSS aufzuzeigen, wenn auch eine mittlere
Entwicklung um weniger als ein Syndesmophyt pro Jahr nicht besonders groß ist.
Neueren Studien zufolge kann die Sensitivität des mSASSS erhöht werden, indem die
BWS in den Score mit eingeschlossen wird [8]. Ggf. sollte der Fokus künftiger Studien
auf Patienten mit Syndesmophyten zum Ausgangzeitpunkt gerichtet sein, desweiteren
sollte die Wirkung von TNF-Alpha-Blockern vor Eintreten struktureller Schäden weiter
untersucht werden [44].
32
6. Zusammenfassung
In dieser Arbeit konnte festgestellt werden, dass die radiographische Progression von
Patient zu Patient bei der AS sehr unterschiedlich verläuft. Es konnte nachgewiesen
werden, dass der Röntgenprogress der AS bei vielen Patienten nicht linear ist. Es
konnten unterschiedliche Typen der radiographischen Progression definiert werden,
wobei die Progression anhand der Entwicklung neuer Syndesmophyten und der
mSASSS Veränderungen definiert wurde. Die hier vorgeschlagene Einteilung der
Progression kann für die Charakterisierung der AS Patienten im klinischen Alltag und
in der Forschung nützlich sein.
Gleichzeitig konnte bestätigt werden, dass Syndesmophyten und Spondylophyten, wie
angenommen, eine unterschiedliche Wachstumsrichtung besitzen und anhand ihres
Wachstumswinkels unterschieden werden können.
33
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M.A., Kirazli, Y., Maksymowych, W. P., Mielants, H., Sørensen, I. J., Ozgocmen, S.,
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Danksagung
Ich bedanke mich herzlich bei Herrn Professor Jürgen Braun, der mir diese Doktorarbeit
anvertraut hat und ihre Entstehung mit Rat und Hilfe begleitet hat. Mein besonderer
Dank gilt Herrn Dr. Xenofon Baraliakos für die umfassende Betreuung; er stand
jederzeit zur Verfügung, um mir Sachverhalte zu erläutern und Empfehlungen für den
Fortgang zu geben. Ohne ihn stünde ich sicherlich noch am Anfang.
Meinem Vater danke ich für seinen kritischen Blick in puncto Stil und Rechtschreibung
und Alberto Bressanutti dafür, dass er mich seelisch unterstützt hat und mir geholfen
hat, die Launen meines Computers zu beherrschen.
Mein größter Dank geht an meine Eltern, die immer für mich da sind.
Curriculum vitae
Freiin von der Recke, Anna
geb. am 01.02.1981
in Hannover
Schulausbildung
1986-1995: Besuch der französischen Grundschule und des Collège
(Gymnasium) in Paris
1995-2000: Besuch des Amandus-Abendroth-Gymnasiums in Cuxhaven
Hochschulstudium
2000-2002: Vorklinischer Studienabschnitt an der Ruhr-Universität
Bochum mit Abschluss des Physikums
2002-2005: Studium an der Université Louis Pasteur de Strasbourg im
Rahmen des deutsch-französischen Hochschulkollegs
2003: Äquivalenz des ersten Staatsexamens
2005: Äquivalenz des zweiten Staatsexamens
2006- 2007: Praktisches Jahr am evangelischen Krankenhaus Hattingen sowie
in den Augusta-Krankenanstalten Bochum (Gynäkologie)
April 2007: Drittes Staatsexamen
Ärztliche Tätigkeit
Seit Juni 2007: Assistenzärztin in der Medizinischen Klinik des evangelischen
Krankenhauses Düsseldorf
