Endzündliche rheumatische Wirbelsäulenerkrankungen Ein Update der Spondylitis ankylosans

( OA. Dr. Maya Thun, Univ. Doz. Prim. Attila Dunky)

Die Sponylitis ankylosans (SPA) wurde nachdem Neurologen und Psychiater Prof. Wladimir von Bechterew (1857-1927) benannt. Weitere Synonyme wären Spondylitis ankylopoetica, Morbus Strümpell-Marie-Bechterew, ankylisierende Sponylitis, idiopatische/primäre Spondylarthritis. Der Morbus Bechterew ist eine chronisch entzündliche Autoimmunerkrankung des Achsenskelettes. Diese Erkrankung gehört zu der Gruppe der seronegativen Spondylarthritiden, zu dieser auch die entzündlichen Veränderungen am Achsenskelett im Rahmen einer Psoriasis Arthritis, einer reaktiver Arthritis, eines Morbus Reiter und chronischer entzündlichen Darmerkrankungen zählen. Gemeinsam sind diese Erkrankungen gekennzeichnet durch den negativen Nachweis eines Rheumafaktors und der entzündlichen Mitbeteiligung der Wirbelsäule bzw. des Iliosacralgelenkes. Weitere Gemeinsamkeiten sind eine mögliche asymmetrische Oligoarthritis, ein positiver Nachweis von HLA-B-27 und die Möglichkeit von extraartikulären Manifestationen ( Haut, Darm, Harnwege etc.). Die genaue Ursache dieser Erkrankungen ist bisher noch unklar. Bei der Spondylitis ankylosans scheint eine überschießende Immunreaktion des Körpers Grundlage zu sein, wobei der HLA-B27 Gewebsmarker, der bei 95% aller Erkrankten zu finden ist, eine wichtige Rolle spielt. Als auslösender Faktor werden verschiedene Darmbakterien wie z.B. Chlamydien, Salmonellen, Shigellen, Yersenien und Klebsillien diskutiert. Die genauen auslösenden Mechanismen dieser chronischen Entzündung und warum hauptsächlich die Wirbelsäule befallen ist, sind jedoch noch immer nicht geklärt.

Symptome

• Die klinische Symptomatik ist vielfältig und unspezifisch. • Meist ist im befallenen Bereich ( Wirbelsäule, Sacroiliakalgelenk) ein Ruheschmerz

bzw. ein Nachtschmerz auffällig. • Die Schmerzen zeigen ein morgendliches Maximum, verbunden mit einer

ausgeprägten Morgensteifigkeit. • Die Schmerzen bessern sich meist unter Bewegung und verschlimmern sich in Ruhe. • Die Schmerzen dauern meist länger als 3 Monate und beginnen oft schleichend. • Die Rückenschmerzen beginnen meist vor dem vierzigsten Lebensjahr

Trotz dieser klinischen Unterschiede zu anderen Wirbelsäulenerkrankungen, ist die Diagnose der Spondylarthritiden jedoch schwierig und wird leider oft zu spät gestellt (Zeitrahmen bis zur gesicherten Diagnose im Durchschnitt 7 Jahre). Es gelingt aber den erfahrenen Rheumatologen immer häufiger diese Erkrankungen frühzeitig zu diagnostizieren, und rechtzeitig eine spezifische Therapie einzuleiten. Es können somit schwere Verläufe, die bei der Spondylitis ankylosans mit einer völligen Versteifung der Wirbelsäule einhergehen können und damit eine deutliche Behinderung der Patienten darstellen, Größtenteils verhindert werden.

Diagnose

Hilfreich für die Diagnose dieser Gruppe an Erkrankungen, sind neben einer ausführlichen Anamnese und einer gründliche körperlichen Untersuchung, international anerkannte Diagnosekriterien wie zum Beispiel bei der Spondylitis ankylosans - die modifizierten New York Kriterien. Diese Kriterien erfordern eine radiologisch nachgewiesene Sacroilitis, entweder einen bilateralen Befall Grad 2-4 oder einen unilateralen Befall von Grad 3-4. Zusätzlich sollte klinisch entweder eine eingeschränkte LWS-Beweglichkeit (mittels Schober-Maß) oder eine herabgesetzte Atemexkursion festgestellt werden, wenn das Leitsymptom eines tiefsitzenden Rückenschmerzes der sich unter Bewegung bessert, nicht besteht. Gesichert ist die Diagnose nach diesen Kriterien, wenn mindestens ein klinisches und ein radiologisches Kriterium zutrifft.

Krankheitsverlauf

Im weiteren Verlauf der Spondylitis ankylosans entwickelt sich die gefürchtete Einschränkung der Wirbelsäulenbeweglichkeit, wobei zuerst die Extension, dann die Flexion verloren geht. Im ungünstigsten Fall entwickelt sich eine ausgeprägte Kyphose. Das Endstadium einer kompletten Wirbelsäulenankylose ist jedoch, aufgrund rechtseitig eingeleiteter Therapie, selten geworden. In der Betreuung dieser Patienten sind nicht nur aus diagnostischen Gründen, sondern auch als Verlaufsparameter neben der regelmäßigen Messung der Körpergröße, des Finger-Bodenabstandes, der Atembreite, die Maße nach Schober und Ott, der Kinn-Brust-Abstand und der Hinterhauptswandabstand von wesentlicher Bedeutung. Zusätzlich sollte die Erhebung von validierten Aktivitätsbeurteilungen wie z.B. BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) regelmäßig zur Therapieverlaufskontrolle erfolgen. Im Rahmen der Spondylitis ankylosans kann neben der Wirbelsäule jedoch noch andere Gelenke, zusätzlich aber auch noch Organe befallen sein.

• Bei ca. 40% der Betroffenen treten schmerzhafte Gelenksentzündungen meist der großen Gelenke ( Knie, Hüfte, Schulter, Sprunggelenke) im Sinne einer Oligoarthritis auf.

• Der Mitbefall der Hüftgelenke ist meist mit einer aggressiveren Verlaufsform verbunden.

• Häufig sind Entesiopathien beschrieben. Oft klagen die Patienten über Fersenschmerz am Ansatz der Achillessehne oder der Plantaraponeurose. Es findet sich oft als Ursache ein Fersensporn oder entzündliche Veränderungen der betroffenen Sehnen.

• Auch kann ein Sternalschmerz, bedingt durch eine Synchondritis der Sternalfuge schon in einem frühen Erkrankungsstadium auftreten.

• Eine Iritis, klinisch charakterisiert durch Rötung des Auges, starke Augenschmerzen und einer ausgeprägter Lichtempfindlichkeit, treten in mehr als 20% der Fälle im Krankheitsverlauf auf und bedürfen, um Komplikationen zu verhindern, unverzüglich augenärztlicher Betreuung.

• Auch sind Entzündungen des Urogenitaltraktes, im Sinne einer Prostatitis undUrethritis, häufig.

• Selten hingegen finden sich eine zystische Lungenoberlappenfibrose • Die Aortitis stellt eine selten aber schwerwiegende Diagnose im Rahmen der

kardiovaskulären Mitbeteiligung dar. Atrioventrikuläre Überleitungsstörungen sind möglich und bedürfen weiterer kardiologischer Abklärung.

In Anbetracht dieser schwerwiegenden Erkrankung und dem großen Ausmaß an möglichen Organmitbeteiligungen und den Gelenksdestruktionen und der damit oft einhergehenden Arbeitsunfähigkeit, ist es umso wichtiger diese Erkrankungen frühzeitig zu diagnostizieren und effizient zu behandeln.

Therapie

Da eine ursächliche Behandlung dieser chronischen Erkrankungen derzeit nicht möglich ist, konzentrierte sich die Therapie, einerseits auf die Schmerzminderung (NSAR), andererseits auf physiotherapeutische Maßnahmen, zum Zwecke der Erhaltung der Wirbelsäulenfunktion. Zusätzlich stellt die Schulung und Aufklärung der Betroffenen einen wesentlichen Teil der Behandlung dar.

Der Krankheitsverlauf konnte so bis vor kurzem jedoch nur beeinflusst, aber nicht aufgehalten werden. Basismedikamente wie Sulfasalazin, Methotrexat oder Cyclosporin haben eine gewisse Wirksamkeit bei der Psoriasis Spondylarthritis, bei der Spondylitis ankylosans wirkt Sulfasalazin jedoch vor allem auf periphere Gelenke, die Wirbelsäulenbeschwerden werden in fortgeschrittenen Stadien nicht beeinflusst.

Neue Therapieansätze wären daher dringend erforderlich.

Biologicals

In den letzten Jahren hat sich auf dem Gebiet der Rheumatherapie bahnbrechendes getan. Die Genforschung hat mit der Entwicklung sogenannter „Biologicals“ einen entscheidenden Durchbruch in der Behandlung entzündlich rheumatischer Erkrankungen gebracht. Diese neuen Therapieformen der „biologischen Hemmstoffe„ des Tumornekrosefaktor (TNF-α) stellen eine Revolution in der Behandlung von entzündlich rheumatologischen Erkrankungen, nicht nur bei der rheumatoiden Arthritis sondern auch bei der Spondylitis ankylosans, dar. Sie führen nicht nur zu einer Linderung der Krankheitssymptome, und eine Verbesserung der Entzündungsparameter, sondern können auch die Krankheitsprogression stoppen bzw. verlangsamen. Durch diese Medikamente kann außerdem eine deutliche Verbesserung der Lebensqualität und eine deutliche Verminderung des Funktionsverlustes bei den betroffenen Patienten erzielt werden.

Tumornekrosefaktors-α ( TNF-α)

Die Wirkung dieser Biologika wird durch die spezifische Hemmung des Tumornekrosefaktors-α, erklärt. Dieses Zytokin stellt einen wesentliche Faktor in der Genese und in der Aufrechterhaltung chronischer Entzündungen dar. Seine Wirkung beruht auf der Aktivierung von B-Zellen, T-Zellen und Makrophagen. Dadurch kommt es zu einer gesteigerten Chemokinsynthese und einer vermehrten Synthese von proinflammatorischen Molekülen wie Interleukin-1, Interleukin-6 und Granulozyten- Makrophagen-colony-stimulating-faktor (GM-CSF). Im Krankheitsverlauf entwickelt sich unter dem Einfluss von TNF-α eine zunehmende Gewebsschädigung, die schließlich in eine fortschreitende Zerstörung von Gelenken, Gelenkknorpel oder Knochen mündet. TNF-α ist somit wesentlicher mitverantwortlicher Faktor in der entzündlichen Gelenksdestruktion vieler rheumatologischer Erkrankungen.

Durch Einsatz der TNF-Blocker lassen sich diese fortschreitenden chronischen Entzündungsprozesse bremsen oder vielleicht sogar stoppen. Man unterscheidet unter den TNF-α-Blockern zwischen monoklonalen Antikörpern (Infliximamb, Adalimumab) und Fusionsproteinen (Etanercept). Derzeit sind für die Therapie der Spondylitis ankylosans Infliximab (Remicade®) und Etanercept( Enbrel®) zugelassen. Die Zulassung für die Therapie der Spondylitis ankylosans mit Adalimumab ( Humira®) wird noch in diesem Jahr erwartet. Diese TNF-α-Blocker unterscheiden sich nicht nur in Ihrem Indikationsgebiet sondern auch in Ihrer Applikationsform und Pharmakokinetik voneinander. Im Folgenden werden die Unterschiede bzw. die Gemeinsamkeiten dieser Therapeutika zusammengefasst. Infliximab ( Remicade®) Infliximab ist ein chimärer monoklonaler IgG1-Antikörper gegen TNF-α mit einer variablen Region, in dem die Antigenbildungsstelle aus Mäuseprotein besteht. Die Serumhalbwertszeit beträgt 7-10 Tage. Infliximab wird als Infusion intravenös, unter ständiger ärztlicher Kontrolle, über 2 Stunden verabreicht. Die empfohlene Dosierung beträgt bei der Spondylitis ankylosans 5mg Infliximab pro kg Körpergewicht. Die Infusionen werden zum Zeitpunkt 0, nach 2 Wochen, 6 Wochen und schließlich alle 6-8 Wochen verabreicht. Eine Veränderung des Therapieintervalls oder eine Dosisanpassung ist nach Ansprechverhalten des Patienten individuell möglich. Die Kombinationtherapie mit Methotrexat wird ,vor allem bei peripherem Gelenksbefall, empfohlen . Adalimumab (Humira®) Adalimumab ist der erste vollständig humane monoklonale IgG1-anti-TNF-α Antikörper und ist unter den TNF-Blockern das neueste Produkt und derzeit nur für die rheumatoide Arthritis und Psoriasis Arthritis zugelassen-Studien bezüglich anderer Indikationsgebiet laufen bereits. Die Halbwertszeit beträgt ca. 14 Tage. Adalimumab steht als Fertigspritze zu 40 mg zur Verfügung. Vorgesehen ist eine subcutane Verabreichen mittels Fertigspritze alle 14 Tage. Etanercept (Enbrel®) Etanercept ist ein Fusionsprotein aus den löslichen P 75-TNF-Rezeptor und der schweren Kette eines IG1- Moleküls. Etanercept entspricht in seinem Aufbau weitgehend dem ortsständigen TNF-α-Rezeptor auf der Zelle. Seine Affinität zu TNF-α, ist aber um ein Vielfaches höher als die der ortsständigen Rezeptoren. Dadurch bindet TNF-α eher am löslichen Rezeptor als am zellständigen Rezeptor und gelangt auf diese Weise nicht an seinen eigentlichen Zielort. Etanercept bindet neben TNF-α auch TNF-β. Die Serumhalbwertszeit beträgt 5 Tage. Die Applikation erfolgt 2 mal wöchentlich in der Dosierung von 25 mg mittels Spritze s.c. Seit Juli 2004 ist die 1mal wöchentlich Applikation von 50 mg zugelassen. Etanercept ist als Lyophylisat im Handel und muss vor Verabreichung in dem mitgelieferten Lösungsmittel aufgelöst und mittels, einer speziell für Patienten mit endzündlich rheumatischer Gelenkserkrankung adaptierten Spritze, subcutan verabreicht werden.

Da diese Medikamente neben der kostspieligen Anwendung jedoch auch einige Risken in sich bergen, sollte ihre Anwendung von Rheumatologen, die umfangreiche Erfahrung in der Diagnostik, klinischen Untersuchung und Behandlung von Patienten mit entzündlichen rheumatologischen Erkrankungen haben, erfolgen. Es ist daher neben der gesicherten Diagnose, dem Ausschluss von Kontraindikationen, eine kontinuierliche Betreuung dieser Patienten, eine Kontrolle der Laborwerten, eine ausführliche Dokumentation und Verlaufskontrolle von Aktivitätskriterien, Vorraussetzung in der Anwendung dieser neuen Medikamentengruppe. Biologicals

Infliximab

Adalimumab

Etanercept

Zubereitung

Trockenstech-ampullen zu 100mg zur Herstellung einer Infusionslösung

Injektionslösung zu 40mg in Fertigspritze

Lyophilisat zu 25 mg zur Herstellung einer Infektionslösung

Applikation Intravenös als Infusion über 2 Stunden

subcutan

subcutan

Dosierung 3 (-max10 mg)/kg KG alle 6-8 Wochen

1x alle 14 Tage bzw. 1x/Woche

25 mg 2x/Woche oder 50 mg/1x/Woche

Struktur Chimärer (Maus-Human) AK gegen TNF-α

Rein humaner monoklonaler TNF-α AK

Fusionsprotein p75-TNF-Rezeptor +humanen IgG

Zulassung RA,PsA,SpA,Ps, RA RA,PsA,SpA,Ps

Bindung TNF-α TNF-α TNF-α + TNF-β

Kombination MTX vorgesehen Monotherapie, MTX, DMARDs

Monotherapie, MTX,

internationale Richtlinien zur Anti-TNF-Therapie

Zu diesem Zwecke werden internationale Richtlinien zur Therapie mit Tumornekrosefaktor-hemmenden Wirkstoffen bei entzündlichen rheumatischen Erkrankungen angewendet. Die Österreichische Gesellschaft für Rheumatologie verlangt in ihrem Konsensus vom 4. Juni 2003 als Diagnose Richtlinie die Erfüllung der modifizierten New-York-Kriterien. Es sollte mit der Anti-TNF- Therapie erst dann begonnen werden wenn trotzt mehr als drei monatiger NSAR Behandlung eine klinische Aktivität, gekennzeichnet mit einem BASDAI > 4 und einer serologischen Aktivität entweder als erhöhtes BSG oder erhöhtes CRP bestehen. Zusätzlich dürfen keine Kontraindikationen bezüglich einer Anti-TNF-Therapie bestehen.

Kontraindikationen

Eine Behandlung sollte nicht begonnen bzw. eine laufende Behandlung sollte unterbrochen werden, wenn ernste lokalisierte oder allgemeine akute oder chronisch-aktive Infektionen vorliegen.

Da unter TNF-Blocker-Therapie eine erhöhte Tuberkuloserate beobachtet wurde, muss eine aktive Tuberkulose vor Beginn der Therapie ausgeschlossen werden. Deshalb ist eine detaillierte Anamnese in Hinblick auf eine eventuelle Tuberkulosevorerkrankung, eine genaue klinische Untersuchung, die Durchführung eines Thoraxröntgens und die Applikation eines Tuberkulintests (PPD-Test) Vorraussetzung, bevor mit einer Anti-TNF-α Therapie begonnen werden kann. Unter TNF-Blocker wurde eine Verschlechterung einer vorbestehenden Herzinsuffizienz berichtet. Ist eine höhergradige Herzinsuffizienz vorbekannt, sollten TNF-Blocker nicht eingesetzt werden. Demyelinisiernde Erkrankungen wie z. B die multiple Sklerose stellen eine Kontraindikation für die Anwendung für TNF-α-Blocker dar. Da die Auswirkung einer Anti-TNF-α Therapie auf die Tumorinzidenz bis jetzt noch nicht genau geklärt ist, sollte besondere Vorsicht bei Lymphomen, lymphoproliferativen Erkrankungen und möglicherweise anderer Tumore, gelten. Schwangerschaft und Stillzeit stellen eine Kontraindikation dar, obwohl die bisherigen Daten kein erhöht Komplikationsrate zeigten. Eine Vakzination mit Lebendimpfstoffen während einer Therapie sollte nicht erfolgen, über Totimpfstoffe liegen keine gesicherten Daten vor.

Conclusio

Zusammenfassend stellt diese neue Medikamentengruppe der TNF-α-Blocker neben den bis dato etablierten Therapien eine Bereicherung der Behandlungsmöglichkeiten dar. Sie führen relativ rasch zu einer Besserung der Krankheitssymptome, eine Verzögern der Krankheitsprogression und deutlichen Verbesserung der Lebensqualität. Dies trifft auch für jene Patienten zu, die bisher auf konventionelle Basistherapeutika nicht angesprochen haben. Für die optimale Betreuung dieser Patienten ist die fachübergreifende Zusammenarbeit von Internisten, Orthopäden, Physiotherapeuten,Dermatologen, Ophtalmologen wünschenswert, es sollte jedoch wegen der differenzierten Indikationsstellung dieser entzündlichen Wirbelsäulenerkrankungen und der Notwendigkeit der kompetenten Überwachung von Wirksamkeit und Verträglichkeit, die Behandlung mit derartigen Wirkstoffen von einem Facharzt für Rheumatologie erfolgen.

Von der akuten Entzündung zur Ankylose