Der richtige Einsatz der Prostaglandine zur Geburtseinleitung · • Mütterlicher Status asthmaticus in der Vorgeschichte • Manifestes Amnioninfektionssyndrom PROM -> Keine

Der richtige Einsatz der

Prostaglandine zur Geburtseinleitung

S. Seeger

2

www.geburtshilfe-halle.de

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Interessenskonflikt:

• Keine persönlichen Honorarzuwendungen

• Sponsoring von Veranstaltungen der Klinik

• Satellitensymposium MiPeTa; MGFG (Referent als Tagungspräsident)

AWMF Nr. 015/031 Anwendung von Prostaglandinen in

Geburtshilfe und Gynakologie

Ziel einer GEL

Erreichung eines besseren perinatalen Ergebnisses

für Mutter und Kind als durch abwartendes Vorgehen

Pioniere der PG - GEL

Bereits im 17. Jahrhundert verzehrten schwangere Eskimofrauen das Fett aus

Eisbärenklauen, das reich an Prostaglandinen ist, um den Geburtsvorgang zu

beschleunigen.

Historie

• 1957 Bergström Isolierung von kristallinem PGE2 und PGF2α aus mehreren Tonnen Samenbläschen von Schafen.

• 1968 Karim erste GEL mittels intravenöser Infusion von PGE2 /PGF2α

• 1978 Kennedy erstmals PG-Gel intrazervikal zur GEL eingesetzt

• 1985 Deutschland Zulassung 3 mg PGE2-Vaginaltablette zur GEL

• 1990 Deutschland Zulassung intrazervikales PGE2-Gel

Pharmakologie – Prostaglandine (PG)

• PG sind „lokale“ Hormon,

die in den meisten Geweben gebildet werden.

• PG werden lokal sofort zu inaktiven Metaboliten umgebaut

(15-Hydroxyprostaglandin-Dehydrogenase).

• Die Halbwertzeit für PG sind sehr kurz (PGE2 2,5 - 5,0 min).

Wirkung von PG zur GEL

Bild: Schneider, Husslein, Schneider,

Die Geburtshilfe. 2000; 665-676

• Biochemischer Umbau der Cx durch

zytokinbedingte, inflammatorische

Modulation der extrazellulären Matrix

• „gap junction“ - Ausbildung

• Direkte Kontraktionsauslösung an

der glatten Muskelfaser

PG zur GEL in Deutschland

PGE2

• Dinoproston 10 mg Vaginalinsert Propess®

• Dinoproston 3 mg Vaginaltablette Minprostin® 3mg

• Dinoproston-Intrazervikalgel 0,5 mg Prepidil®

• Dinoproston-Vaginalgel Minprostin® Vag.Gel 1mg/2mg

PGE1

• Misoprostol 200 µg Tablette Cytotec®

• Misoprostol 200 µg Vaginalinsert Misodel®

Score 0 1 2 3

Höhenstand (cm)* -3 -2 -1/0 +1 /+2

Dilatation des

Muttermundes (cm)Geschlossen 1-2 2-4 > 4

Zervixlänge (cm) > 4 2-4 1-2 < 1

Konsistenz der Portio Derb Mittel Weich ---

Position der Portio PosteriorMittel oder

anterior--- ---

Modifizierter Bishop-Score zur Beurteilung der Zervix1

1. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists; RCOG Clinical Effectiveness Support Unit. Induction of labour.

Evidenc-based Clinical Guideline Number 9. London: RCOG Press; 2001.

* Position des Fetus im Verhältnis zur Entfernung zur Spinae ischiadicae

Wahl des Präparates

Primäres Kriterium - > Reife der Zervix:

• BSC ≥ 7 Oxytocin

• BSC < 7 PG generell (falls Z.n. CS indiv. Entscheidung)

Sekundäre Kriterien

• Wirksamkeit (Vaginalgeburt < 24 / 48 h; Zervixreifung)

• Anwendungskomfort

• Kosten

• Med. und forensische Sicherheit

… und der Sicherheit / der Nebenwirkungen

• Uterine Überstimulierung mit und ohne Alteration

der kindlichen Herzfrequenz

• Gastrointestinale Symptome: Erbrechen, Übelkeit, Diarrhoe

• Disseminierte intravasale Gerinnung, Uterusruptur (selten)

• Anaphylaktische Reaktion, Ödeme im Genitalbereich (sehr selten)

Kontraindikationen für eine GEL mit PG

• Regelmäßige Kontraktionen

• Gründe die gegen eine Vaginalgeburt sprechend

Placenta praevia, Vasa praevia, vorzeitige Plazentalosung, Querlage oder

Mehrlinge mit vorangehendem Kind in BEL oder Querlage, Nabelschnurvorliegen

oder -vorfall, absolutes Kopf-Becken-Missverhältnis

• Z.n. Sectio oder transmuraler Uterotomie (außer mit Querschnitt im USEG)

• Aktiver Herpes genitalis

• Allergie gegen Prostaglandine

• Mütterlicher Status asthmaticus in der Vorgeschichte

• Manifestes Amnioninfektionssyndrom

PROM -> Keine Kontraindikation, aber erhöhte Resorption bzw. auch

Ausspülung möglich.

Dinoproston-Intrazervikalgel 0,5 mg - Prepidil®

Indikation: BSC < 4

Wirksamkeit - in Studien vs. Plazebo bewiesen

- mehr lokale Cx Reifung als Wehenauslösung

- häufiger Oxytocin-Augmentation erforderlich

Problematik: schwierige endozervikale Instillation

Überstimulation bei retroamnialer Applikation

Wirkungsverlust bei Auslaufen aus der C

Deutlich rückläufiger Klinischer Einsatz

PGE1 - Dinoproston Intravaginal-Gel Minprostin® 1 mg / 2 mg

Indikation: Bishop-Score ≥ 4 ???

Vorgehen: Initialdosis 1 mg gefolgt von 1 oder 2 mg

nach 6 h je nach Geburtsfortschritt.

Zugelassene Tagesgesamtdosis: 3 mg (in 24 h)

Praxistipp: Primipara + unreife Zervix (BSC< 4)

Initialdosis 2 mg (+ 2 mg nach 6 h, d.h.

Tageshöchstdosis 4 mg entgegen Zulassung)

„Goldstandard“ ?

Dinoproston – Vaginalinsert PROPESS®

Indikation: ab 37+0 SSW, unabhängig vom BSC

Präparat: Vaginalinsert mit Rückholband - 10 mg Dinoproston,

kontinuierliche Freisetzung von 0,3-0,4 mg/h über 24 h

Vorgehen: Applikation quer im hinteren Scheidengewölbe,

zugelassene Liegezeit 24 h

Bilder: Ferring Arzneimittel GmbH

Entfernung über das Rückholband möglich, bei:

• Einsetzen der Wehen (regelm. schmerzhafte Kontraktionen alle

3 min unabhänging vom zervikalen Fortschritt)

• PROM / Amniotomie

• Überstimulation / V.a. fetaler Distress

• Systemische NW (Nausea, Emesis, Hypotonie, Tachykardie)

• Min. 60 min vor Oxytocin

Vorteile der Vaginalinserts

Bild: Ferring Arzneimittel GmbH

Kalkat RK et al. J Obstet Gynaecol. 2008; 28 (7): 695-699.

PGE2-Gel PROPESS® p

Vaginale Geburt in 24 h 40 (66,6 %) 38 (63,3 %) 0,71

Bishop-Score ≥ 3 in 24 h 44 (73,3 %) 50 (83,3 %) 0,19

Induktions-Geburts-Intervall

(h±SD)20,3 ± 11,4 22,9 ± 12,7 0,23

Instrumentelle Entbindung 10 (17 %) 9 (15 %) 1

Sectio im unteren Uterinsegment 8 (13 %) 14 (23 %) 0,23

Rate artifizieller

Fruchtblasensprengungen46 (77 %) 44 (73 %) 0,87

Oxytocin Einleitungsrate 22 (37 %) 23 (38 %) 1

Wirksamkeit und mütterliche Ergebnisparameter

ohne signifikanten Unterschied

PROPESS® versus PGE2-Gel

Quelle: Ferring Arzneimittel

Facchinetti F et al. J Reprod Med. 2007; 52 (10): 945-949.


Bei Erstpara mit Terminüberschreitung und unreifer Zervix war

PROPESS dem Zervix-Gel

in Bezug auf die Zervixreifung (nicht das Geburtsintervall) überlegen.

Quelle: Ferring Arzneimittel

Vergleich zwischen PROPESS® und PGE2-Gel #

PGE2-Gel PROPESS®

• Kein Unterschied in der Sectio-Rate

• Kein Unterschied bei den Überstimulationsraten

Oxytocin-Gabe sign. öfter (41,3 %)1 Oxytocin-Gabe sign. seltener (23,3 %)1

Bis zu 2 Gaben notwendig1,2,3 Einmalgabe mehrheitlich ausreichend

Oxytocin-Gabe nach 6 h 4 Oxytocin-Gabe 30 min nach Entfernung6

Vaginal operative Entbindung: 19,5 %5 Vaginal operative Entbindung: 9,9 %5

Keine Zulassung nach Blasensprung2,3 Zulassung nach Blasensprung6


1. Induction of labour. RCOG guidelines. Commissioned by NICE. NICE Website.

2. PGE2-Gel SmPC, Pharmacia.

3. Prostin® tablets SmPC, Pharmacia.

4. ACOG Practice Bulletin No. 107: Induction of labour. Obstet Gynecol. 2009;114(2 Pt

1):386-397.

5. Kelly AJ, Malik S, Smith L, Kavanagh J, Thomas J. Vaginal prostaglandin (PGE2 and

PGF2a) for induction of labour at term. Cochrane Database Syst Rev.

2009;(4):CD003101.

6. PROPESS ®, Ferring Pharmaceutcals.

http://www.medicines.org.uk/EMC/medicine/16898/SPC/PROPESS ®+10mg+vaginal+delivery+system/. Accessed 18 January 2012.

Prostaglandin E1-Analogon Misoprostol

Trotz umfangreicher Studien zur Anwendung von Misoprostol in der Gynäkologie und Geburtshilfe besteht ein Off-Label-Use, so dass der Einsatz von Misoprostol in der Geburtshilfe in der individuellen Therapiefreiheit jeden Arztes liegt. Daher hat sich jeder Arzt über die Bedeutung des Off-Label-Use zu informieren. Die Patientin muss entsprechend aufgeklart werden

• Umfangreiche Studienlage / differente Empfehlungen

• Applikationsweg oral / vaginal

• Dosisunterschiede 25 – 100 µg alle 4-6 h

• ACOG 25 µg alle 4-6 h vaginal

• Klinik A – Sachsen oral: initial 25 µg, dann 50 µg alle 4 h

• Klinik B –Thüringen oral: initial 50 µg, dann 100 µg alle 4 h

• Keine Zulassung

Nie bei Z.n. Sectio!

Alfirevic Z, Aflaifel N, Weeks A.Oralmisoprostol for induction of labour.Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 6. Art. No.: CD001338.DOI: 10.1002/14651858.CD001338.pub3.www.cochranelibrary.com

Comparison: Oral misoprostol versus vaginal PGOutcome: Vaginal delivery not achieved within 24 hours.

Comparison: Oral misoprostol versus vaginal PG, Outcome: Uterine hyperstimulation without FHR changes.

Comparison: Oral misoprostol versus vaginal PG (2): all women, Outcome: Uterine hyperstimulation with FHR changes.

Comparison: Oral misoprostol versus vaginal PGOutcome: Caesarean section.

Cochrane Analyse „Orales Misoprostol zur GEL“

• Weniger Sectiones (CS) als bei „Goldstandard“ Dinoproston vag.

• Bei PROM ähnliche Effizienz wie Oxytocin, aber weniger CS

• Orales Misoprostol (20 bis 50 µg) ist äquieffektiv zu vaginalem Misoprostol

und hat weniger niedrige Apgarwerte und PPH zur Folge

• Zur Sorge wegen Überstimulationen bei oralem Misoprostol:

• Bei niedriger oraler Dosis keine höhere Rate an Überstimulationen im

Vgl. zur Dinoproston vaginal

• Überstimulat. gehen nicht mit schlechterem fetalen Outcome einher

• Vgl. zw. oralem und vaginalem Misoprostol nicht mgl. (Heterogenität)

MISODEL® (PGE1 - Misoprostol-Vaginalinsert)

1. Powers BL, et al. J Clin Pharmacol . 2008; 48: 26–34.

2. Ewert K, et al. Obstet Gynecol. 2006; 108: 1130–7.

3. FERRING Arzneimittel GmbH, Fachinformation MISODEL® 200 Mikrogramm vaginales Wirkstofffreisetzungssystem

4. Ferring Pharmaceuticals press release. Available at http://www.ferring.com/en/media/press-releases/2013/misodel-17oct13.aspx

(Last accessed January 2014).

MISODEL zur Geburtseinleitung am Termin –

Daten der deutschen prospektiven Kohortenstudie

(AGG1)

Ekkehard Schleußner Jena - Uni

Dietmar Schlembach Berlin - Vivantes Neukölln

Sven Seeger Halle/S. – St. Elisabeth & St. Barbara

Michael Abou-Dakn Berlin – St. Joseph

Ethikkommission Jena 4154 – 07/14

Deutsche Misodel Studiengruppe AG1 Studie

Studienziele

Vergleich von Misoprostol Insert MISODEL (MVI)

Dinoproston Insert PROPESS (DVI)

Misoprostol oral CYTOTEC (MO)

(initial 50 mg, dann 100 mg alle 4 h)

in der klin. Routine zur Geburtseinleitung am Termin hinsichtlich

Effektivität

Einleitungszeit bis Geburt

Entbindungsmodus

Sicherheit

Uterine Tachysystolie

CTG Auffälligkeiten

Neonatales Outcome

Einschluss: GEL > 40 SSW / Ausschluss: Z.n. CS, PROM, Gemini

n= 322 Frauen


Einschlusskriterien

Alle Einleitungsindikationen ab 40/0 SSW, wie

Terminüberschreitung

Oligohydramnion über VET

Praeeklampsie / SIH (ohne IUGR)

Insulinpflichtiger GDM

Auf Wunsch der Schwangeren

Ausschlusskriterien

Z.n. Sectio / Konisation / Uterusoperationen

Vorzeitiger Blasensprung

< 40/0 SSW

IUGR / V.a. Plazentainsuffizienz (CTG-Auffälligkeiten)

Gemini


Analyse

Deskriptive Statistik

Chi-Quadrat Test

Kruskal-Walis-Test für unabhängige Stichproben

Gruppenvergleich

Mann-Widney-U-Test für unabhängige Stichproben

Exakt-Test nach Fischer

Multivariate lineare Regressionsanalyse

Binäre logistische Regressionsanalyse


Studienzentren

MVI

N=110

DVI

N=64

MO

N=148

Gesamt

N=322

Jena - Uni 3762 %

2917 %

10721%

173

Berlin- Vivantes Neukölln 2437 %

0 4143%

65

Halle – St. Elisabeth 3556%

2844 %

0 63

Berlin - St. Joseph 1467%

733 %

0 21

Misoprostol Insert MISODEL (MVI)

Dinoproston Insert PROPESS (DVI)

Misoprostol oral CYTOTEC (MO)


Demographie

MVI

N=110

DVI

N=64

MO

N=148

p-value

Alter 29.1 29.1 29.9 0.265

BMI (kg/m2) 28.7 28.2 28.3 0.782

gravida 1.65 1.56 1.86 0.224

Parität 0.37 0.44 0.61* ** 0.018

Nullipara 79 (72%) 45 (70%) 85 (57%) 0.034

Mod. Bishop Score 2.9 3.3* 2.7** 0.016

Gestational Age (days) 286.2 287.2 285.5** 0.01

* sign. Diff. zu MVI

** sign. Diff. zu DVI


Effektivität -> Einleitungszeit

*


Multivariate Regressionsanalyse

Nach Ausschluss der möglichen Confounder (Parität, Bishop-Score und SS-Alter) zeigt sich

weiterhin ein signifikanter Unterschied bzgl. der Einleitungsdauer zwischen Propess , Cytotec

und Misodel.

Der Bishop-Score scheint keinen signifikanten Einfluss zu haben.

MVI

N=110

DVI

N=64

MO

N=148

p-value

MW 1.046 min(17,4h)

1.451 min(24,2h)

1.023 min(17,0h)

S.D. 714 979 684 -

Median 823 min (13,7 h)

1.226 min*(21,1 h)

847 min(14,1 h)

0.006

Min, Max 202 <-> 5587 min 209 <-> 4909 min 105 <-> 5201 min -

Augmentation mit Oxytocin 9 (8.2%) 23 (36%) 26 (24.3%) < 0.001

* sign. Diff. zu MVI und MO




MVI

N=110

DVI

N=64

MO

N=148

p-value

MW 1.046 min(17,4h)

1.451 min(24,2h)

1.023 min(17,0h)

S.D. 714 979 684 -

Median 823 min (13,7 h)

1.226 min*(21,1 h)

847 min(14,1 h)

0.006

Min, Max 202 <-> 5587 min 209 <-> 4909 min 105 <-> 5201 min -

Augmentation mit Oxytocin 9 (8.2%) 23 (36%) 26 (24.3%) < 0.001

* sign. Diff. zu MVI und MO


ohne sek. Sectiones MVI

N=83

DVI

N=47

MO

N=120

p-value

MW (min) 1.003 min 1.375 944 0.047

S.D. 591 1028 650 -

Effektivität -> Einleitungszeit vaginale Geburt

MVI

N=83

DVI

N=47

MO

N=119

p-value

0.013

innerhalb 24h, n (%) 71 (85.5%)* 30 (64%) 104 (87.5%)** < 0.01

zu DVI

innerhalb 48h, n (%) 81 (97.5%) 44 (93.6%) 102 (98.3%)

mehr als 48h, n (%) 2 (2.5%) 3 (6.4%) 2 (1.7%)

Der Anteil binnen 24 h vaginal entbundener Frauen war bei MVI und MO

signifikant. höher als bei DVI.


Effektivität -> Entbindungsmodus

MVI

N=110

DVI

N=64

MO

N=148

p-value

0.763

Vaginal spontan 68.2 % 64.1 % 70.9 % 0.61

Vaginal operativ 7.3 % 9.4 % 10.1 % 0.81

Sectio caesarea 24.5 % 26.6 % 18.9 % 0.375

- wg. CTG-

Komplikationen

87% 52 % 73 %

- wg. Geburtsstillstand 11% 40 % 23 %

Kein signifikanter Unterschied in der sekundären Sectio-Rate


Sicherheit

MVI

N=110

DVI

N=64

MO

N=148

p-value

Uterine Polysystolie 22

(20%)

3

(4.7%)

2

(1.4%)

<0.001

CTG Komplikationen 57

(51.8%)

18

(28.1%)

40

(27 %)

<0.001

- davon Sectio 40 13 35

Signifikant häufiger Überstimulation

mit und ohne CTG-Alteration

bei MVI


Fetales Outcome in MVI und MO Gruppe jedoch gleich und etwas

schlechter als DVI (NapH 7,21 vs. 7,25 - p 0,004)

Sicherheit - neonatales Outcome

MVI

N=110

DVI

N=64

MO

N=148

p-value

Geburtsgewicht (g) 3568 3666 3620 0.41

pH arteriell (MW) 7.21 7.25* 7.21 0.004

pH NA < 7.10 8.3% [9] 4.7 [3] 1% [16] 0.32

pH venös (MW) 7.30 7.34* 7.32 0.014

Basenexcess (mmol/l) - 5.56 - 4.67 - 5.24 0.14

APGAR 1min 8.3 8.6 8.4 0.55

APGAR 5min 9.3 9.4 9.2 0.71

APGAR 10min 9.7 9.8 9.7 0.25

APGAR 5min < 5 0.9% [1] 0 1.4% [2] 0,64

* p< 0.01


Misoprostol kann eine exzessive uterine Tachysystolie

auslösen, die möglicherweise nicht auf eine tokolytische

Behandlung anspricht.

Entfernen Sie Misodel

• bei Einsetzen aktiver Wehentätigkeit: rhythmische, feste Kontraktionen, die adäquat sind

Zervixveränderungen auszulösen und/oder spätestens bei einer Zervixdilatation von 4 cm

• wenn lang anhaltende oder exzessive Uteruskontraktionen auftreten

• bei Gefahr für die Mutter und/oder das Kind

Schlussfolgerungen

Misodel ist ein potentes Mittel zur GEL und äquieffektiv

zu oralem Misoprostol. Beide sind deutlich effektiver als Propess.

Trotz erhöhter Rate an uterinen Tachysystolie / auffälligem CTG

Ist die Sectio-Rate nicht erhöht

Gibt es keine klin. relevanten Unterschiede im kindl. Outcome

doch ist der NapH bei beiden Misorostol-Präp. sign. niedriger als beim DVI

Geburtseinleitung mit Prostaglandinen ist sicher.


Differenziertes Vorgehen

Quelle: obsgyn-wiki, Kantonsspital Luzern

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„Den Schritt ins Leben mit Kompetenz begleiten“

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