Die ALDH-2 Aktivität in weißen Blutzellen als Marker einer akutDie ALDH-2 Aktivität in weißen Blutzellen als Marker einer akutinduzierten Tachyphylaxie: Gegenüberstellung von GTN und PETNinduzierten Tachyphylaxie: Gegenüberstellung von GTN und PETN

PD Dr. rer. nat. et med. habil. Andreas DaiberPD Dr. rer. nat. et med. habil. Andreas Daiber

Molecular CardiologyMolecular CardiologyKlinikum der Johannes Gutenberg-Universität MainzKlinikum der Johannes Gutenberg-Universität Mainz

Direktor: Prof. Dr. Thomas MünzelDirektor: Prof. Dr. Thomas Münzel

Die mitochondriale Aldehyddehydrogenase (ALDH-2)Die mitochondriale Aldehyddehydrogenase (ALDH-2)ist eine Nitroglyzerin Reduktaseist eine Nitroglyzerin Reduktase

Chen et al. und Stamler, Chen et al. und Stamler, PNASPNAS 20022002 und und 20052005

Mn-SODMn-SOD+/-+/- Mäuse sind anfälliger für eine Nitrattoleranz und Mäuse sind anfälliger für eine Nitrattoleranz und Kreuztoleranz (endotheliale Dysfunktion) als Kontroll-TiereKreuztoleranz (endotheliale Dysfunktion) als Kontroll-Tiere

Superoxide-induced DHE fluorescence (red)

Wt, Wild type; +/-, Mn-SOD+/-

Autofluorescence of laminae (green)

2 O2•–

Daiber, … and Münzel, Daiber, … and Münzel, Mol. Pharmacol.Mol. Pharmacol. 20052005

H2O2 + O2Mn-SOD

Circles: Wild type + EtOH (solid) or + GTN (open)

Triangles: Mn-SOD+/- + EtOH (solid) or + GTN (open)

Die mitochondriale Aldehyddehydrogenase hat im aktiven Zentrum Die mitochondriale Aldehyddehydrogenase hat im aktiven Zentrum oxidationsempfindliche Thiolgruppenoxidationsempfindliche Thiolgruppen

Daiber, … and Münzel, Daiber, … and Münzel, Mol. PharmacolMol. Pharmacol. . 20042004

Dihydroliponsäure – ein essentieller Co-FaktorDihydroliponsäure – ein essentieller Co-Faktorfür die ALDH-2 vermittelte Bioaktivierung organischer Nitratefür die ALDH-2 vermittelte Bioaktivierung organischer Nitrate

Wenzel, Hink … and Daiber, Wenzel, Hink … and Daiber, J. Biol. ChemJ. Biol. Chem. . 20072007

Anzeichen für eine essentielle Rolle der ALDH-2 für die Anzeichen für eine essentielle Rolle der ALDH-2 für die Nitroglyzerin-Bioaktivierung – HumanstudienNitroglyzerin-Bioaktivierung – Humanstudien

Klinische Relevanz der ALDH-2 Aktivität für die Entstehung der Klinische Relevanz der ALDH-2 Aktivität für die Entstehung der NitrattoleranzNitrattoleranz

Ist die ALDH-2 in weißen Blutzellen ein validerIst die ALDH-2 in weißen Blutzellen ein validerMarker für eine Nitrat-induzierte Tachyphylaxie?Marker für eine Nitrat-induzierte Tachyphylaxie?

Kann eine Liponsäure Co-Therapie eine Nitrat-induzierte Kann eine Liponsäure Co-Therapie eine Nitrat-induzierte Tachyphylaxie unterdrücken?Tachyphylaxie unterdrücken?

Gibt es Unterschiede zwischen PETN und GTN?Gibt es Unterschiede zwischen PETN und GTN?

Vasodilatatorische Wirkung von GTN und PETN nach 30 bzw. 120 minVasodilatatorische Wirkung von GTN und PETN nach 30 bzw. 120 mingemessen mittels Durchmesser der gemessen mittels Durchmesser der A. brachialisA. brachialis

Daiber and Wenzel, Daiber and Wenzel, unpublishedunpublished

ALDH-2 Aktivität im Vollblut –ALDH-2 Aktivität im Vollblut –Effekte von ALDH Inhibitoren und Stimulatoren Effekte von ALDH Inhibitoren und Stimulatoren

Daiber and Wenzel, Daiber and Wenzel, unpublishedunpublished

Zusammensetzung der verwendeten Blutfraktionen Zusammensetzung der verwendeten Blutfraktionen

Daiber and Wenzel, Daiber and Wenzel, unpublishedunpublished

Monozytäre (WBC) ALDH-2 Aktivität –Monozytäre (WBC) ALDH-2 Aktivität –normalisiert auf Protein oder Zellennormalisiert auf Protein oder Zellen

Daiber and Wenzel, Daiber and Wenzel, unpublishedunpublished

Monozytäre (WBC) ALDH-2 Aktivität –Monozytäre (WBC) ALDH-2 Aktivität –Effekte einer Effekte einer in vivoin vivo Bolus-Gabe verschiedener Nitrate±Lipons. Bolus-Gabe verschiedener Nitrate±Lipons.

Daiber and Wenzel, Daiber and Wenzel, unpublishedunpublished

Effekte einer Effekte einer in vivoin vivo Co-Therapie mit Liponsäure auf die Co-Therapie mit Liponsäure auf dieNitroglyzerin-induzierte klinische Toleranz in RattenNitroglyzerin-induzierte klinische Toleranz in Ratten

Dudek et al., Dudek et al., Eur. J. Pharmacol. Eur. J. Pharmacol. 20082008

Kontrolle (NaCl, 8 d), Nitroglyzerin (30 mg/kg, 8 d), Liponsäure (100 mg/kg) + Nitroglyzerin (30 mg/kg, 8 d)Kontrolle (NaCl, 8 d), Nitroglyzerin (30 mg/kg, 8 d), Liponsäure (100 mg/kg) + Nitroglyzerin (30 mg/kg, 8 d)

NONO ROSROS MDAMDA

Antioxidative Kapazität im Serum –Antioxidative Kapazität im Serum –Effekte einer Effekte einer in vivoin vivo Bolus-Gabe verschiedener Nitrate±Lipons. Bolus-Gabe verschiedener Nitrate±Lipons.

Daiber and Wenzel, Daiber and Wenzel, unpublishedunpublished

Akute Effekte von Nitraten –Akute Effekte von Nitraten –eine Studie zur ROS/RNS Freisetzung in Kanincheneine Studie zur ROS/RNS Freisetzung in Kaninchen

Schwemmer and Bassenge, Schwemmer and Bassenge, Cardiovascular Drugs and Therapy Cardiovascular Drugs and Therapy 20032003

Thromboxan Spiegel im Serum –Thromboxan Spiegel im Serum –Effekte einer Effekte einer in vivoin vivo Bolus-Gabe verschiedener Nitrate±Lipons. Bolus-Gabe verschiedener Nitrate±Lipons.

Daiber and Wenzel, Daiber and Wenzel, unpublishedunpublished

Gefäßfunktion, oxidativer Stress und ALDH Aktivität – EffekteGefäßfunktion, oxidativer Stress und ALDH Aktivität – Effekteeiner chronischen einer chronischen in vivoin vivo Behandlung mit Nitroglyzerin Behandlung mit Nitroglyzerin

Daiber and Wenzel, Daiber and Wenzel, unpublishedunpublished

Zusammenfassung und SchlussfolgerungZusammenfassung und Schlussfolgerung

Daiber and Wenzel, Daiber and Wenzel, unpublishedunpublished

Wenzel et al., Wenzel et al., Biochem. Biophys. Res. Commun.Biochem. Biophys. Res. Commun. 2008 2008 und und Cardiovasc. Res. Cardiovasc. Res. 2008 2008

Rolle der ALDH-2 als antioxidatives SystemRolle der ALDH-2 als antioxidatives System

Wenzel et al., Wenzel et al., Cardiovasc. Res. Cardiovasc. Res. 2008 2008

Rolle der ALDH-2 als antioxidatives SystemRolle der ALDH-2 als antioxidatives System

r=0.881p=0.001

Chen et al., Chen et al., Science Science 2008 2008

Aktivierung der ALDH-2 schützt das HerzAktivierung der ALDH-2 schützt das Herzvor ischämischen Schädenvor ischämischen Schäden

Wenzel et al., Wenzel et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2007 2007

Schutz der ALDH-2 Aktivität und Expression unter PETNSchutz der ALDH-2 Aktivität und Expression unter PETNTherapie als mögliche Erklärung für kardioprotektive EigenschaftenTherapie als mögliche Erklärung für kardioprotektive Eigenschaften

Prof. Dr. Thomas Münzel

Dr. Philip Wenzel und Dr. Matthias Oelze

Dr. Dr. Tommaso Gori und Dr. Eberhard Schulz

Dr. Ascan Warnholtz und Dr. Mir A. Ostad

Dipl. Biol. Swenja Schuhmacher

Jörg Schreiner, Nicole Schramm und Merle Götz

Vielen Dank !Vielen Dank !

Johanna Müller, Lena Steinhoff, Moritz Brandt,Swaantje Schuppan, Sebastian Göbel, Jennifer

Diaz-W., Falk Mäthner und Marcus Hortmann

Der Deutschen Forschungsgemeinschaft(Mu1079/6-1, SFB 553/C17), der EuropäischenUnion (EVGN) und Actavis Deutschland GmbH

für die finanzielle Unterstützung