Zum Thema: Osteoporose

| Der Orthopäde 7•2001444

Zusammenfassung

Die steroidinduzierte Osteoporose gehört zu

den häufigsten und folgenschwersten Neben-

wirkungen antirheumatischer Therapie.Der

größte Knochendichteverlust ereignet sich im

1.Jahr der Einnahme.Der stärkste Knochen-

dichteverlust betrifft die Wirbelsäule.Bis zu

50% der mit Steroiden behandelten Patien-

ten,meist postmenopausale Frauen,erleiden

Wirbelkörperfrakturen.Die Osteoporoseprä-

valenz ist bei Patientinnen,die älter als 60

Jahre sind,mit rheumatoider Arthritis (RA)

mehr als doppelt so hoch im Vergleich zur

Normalbevölkerung.Neben Alter,Geschlecht

und dem Menopausenstatus gibt es noch an-

dere Risikofaktoren.Eine länger dauernde

(>6 Monate) Glukokortikoidtherapie ist unab-

hängig von der Grundkrankheit mit einem

hohen Risiko von Knochenmasseverlust be-

haftet.Zur klinischen Manifestation der glu-

kokortikoidinduzierten Osteoporose gehören

vor allem Frakturen im Bereich der Wirbelkör-

per,der Rippen und auch im Bereich des pro-

ximalen Femurs (Oberschenkelhals).

In der Praxis hat sich zur Bestimmung der

Knochendichte im Rahmen von Diagnostik und

Monitoring der Osteoporose die DXA-Technik

durchgesetzt.Da prävalente Wirbelfrakturen ei-

nen hohen prädiktiven Wert für weitere Fraktu-

ren haben,ist zumindest bei allen postmeno-

pausalen Frauen,die eine Steroidtherapie län-

ger als 3 Monate erhalten, initial ein laterales

Röntgenbild der Brust- und Lendenwirbelsäule

anzufertigen.Die Wertigkeit der sog.Knochen-

marker für Diagnose,Prognose und Monitoring

der Therapie der Osteoporose ist bislang noch

nicht eindeutig definiert.

Aufgrund der hochgradigen und oft be-

reits manifesten Osteoporose bei schwer-

wiegender Risikokonstellation besteht bei

vielen RA-Patienten eine klare Indikation zu

osteoprotektiver Therapie. Die Bisphospho-

nate und die aktiven Vitamin-D-Metabolite

Epidemiologie der steroid-induzierten Osteoporose

Die steroidinduzierte Osteoporose ge-hört neben der durch nichtsteroidale An-tiphlogistika bedingten Gastropathie zuden häufigsten und folgenschwerstenNebenwirkungen antirheumatischerTherapie. Darüber hinaus ist die Präva-lenz der Steroideinnahme in der Gesamt-bevölkerung mit 0,5% beträchtlich.Über2% der >55-jährigen Frauen nehmen Ste-roide ein. Davon entfällt mindestens dieHälfte auf Indikationen im Rahmenchronisch-entzündlicher rheumatischer

Erkrankungen, am häufigsten sind hier-bei die rheumatoide Arthritis (RA) unddie Polymyalgia rheumatica [1].Auch beianderen entzündlich rheumatischen Er-krankungen, die eher jüngere Patientenbetreffen, wie bei der ankylosierendenSpondylitis und dem systemischen Lu-pus erythematodes [2] sind eine ernied-rigte Knochendichte und erhöhte Frak-turraten berichtet worden.

Die Steroidosteoporose betrifft ei-nen großen Teil der mit Steroiden be-handelten Patienten, aber nicht alle. Dergrößte Knochendichteverlust ereignetsich im 1. Jahr der Einnahme, danachgleicht der weitere Verlauf einem Pla-teau. Später kann es wieder zum Kno-chendichtezugewinn kommen [3]. Derstärkste Knochendichteverlust betrifftdie Wirbelsäule. Bis zu 50% der mit Ste-roiden behandelten Patienten erleidenWirbelkörperfrakturen, in Einzelfällenschon wenige Monate nach Behand-lungsbeginn. Die hiervon betroffenenPatientinnen sind zumeist postmeno-pausale Frauen. Im Vergleich liegt diePrävalenz von Wirbelkörperfrakturen inder Bevölkerung bei 12%; die Zahlensind alters- und geschlechtsabhängigdeutlich akzentuiert.

In Norwegen ist die Osteoporose-prävalenz bei RA-Patientinnen, die älterals 60 Jahre sind, mehr als doppelt sohoch im Vergleich zu einem normalenKontrollkollektiv. Neben Alter, Ge-schlecht und dem Menopausenstatusgibt es noch andere Risikofaktoren (Ta-belle 1).

Zum Thema: OsteoporoseOrthopäde2001 · 30: 444–450 © Springer-Verlag 2001

J. Braun1 · J. Sieper2

1 Rheumazentrum Ruhrgebiet, Herne · 2 Rheumatologie, UKBF, Freie Universität Berlin

Die glukokortikoidinduzierteOsteoporose

Prof. Dr. Jürgen BraunLandgrafenstraße 15, 44652 Herne,

E-Mail:

J.Braun@rheumazentrum-ruhrgebiet.de

spielen eine bedeutende Rolle für die Thera-

pie und Prophylaxe der steroidinduzierten

Osteoporose. In der Akutrheumatologie er-

gibt sich durch die Funktionseinschränkung

der Patienten nicht selten die Indikation zur

Einleitung einer i.v.-Bisphosphonattherapie.

Die Notwendigkeit einer konsequenten

Durchführung von Prophylaxe und Therapie

der Osteoporose bei Patienten mit und ohne

Glukokortikoidbehandlung kann nicht ge-

nung betont werden. Hinsichtlich der konse-

quenten Durchführung der Therapie und

Prophylaxe der Steroidosteoporose gibt es in

der täglichen Praxis noch einen erheblichen

Nachholbedarf. Ärzte, die Steroidpatienten

behandeln, sollten trotz der vorhandenen

budgetären Restriktionen die eindeutigen

Interventionsindikationen beachten.

Schlüsselwörter

Steroidinduzierte Osteoporose ·

Osteoporoseprävalenz ·

Glukokortikoidbehandlung

Der Orthopäde 7•2001 | 445

J. Braun · J. Sieper

Osteoporosis due to steroid therapy

Abstract

Osteoporosis due to steroid therapy is one of

the most frequent and serious adverse

events of antirheumatic therapy.The great-

est loss of bone occurs during the 1st year of

steroid intake, with the largest loss in the

spine. Up to 50% of the patients, mostly

postmenopausal women, suffer vertebral

fractures.The prevalence of osteoporosis in

60-year-old patients with rheumatoid arthri-

tis (RA) is more than double compared to the

normal population.There are more risk fac-

tors other than age, gender, and menopause.

Independent from the underlying dis-

ease, glucocorticoid therapy is associated

with a high risk of osteoporosis develop-

ment. Among the clinical manifestations of

osteoporosis, fractures of the vertebrae, hips,

and ribs are the most common.

In clinical practice,bone density mea-

surements are mostly performed with the

dual-energy X-ray absorptiometry (DXA)

technique.Since prevalent vertebral fractures

are strongly predictive of new fractures,X-rays

of the lumbar and thoracic spine are indicated

in patients who are scheduled to receive ste-

roid therapy for >3 months.The value of sero-

logic bone markers has not yet been clearly

established.

On the basis of these risks and the high

prevalence of already manifest osteoporosis,

there is a clear indication for osteoprotective

therapy in RA. Bisphosphonates and active

vitamin D metabolites play an important

role for therapy and prophylaxis of steroid-

induced osteoporosis. In rheumatology it is

often necessary to administer bisphospho-

nates intravenously due to the disability of

the patients.The clear necessity for prophy-

laxis and therapy of steroid-induced osteo-

porosis must be stressed. Efforts should be

intensified to ensure even more consistent

application in daily practice. Doctors should

treat their steroid patients on the basis of

the clear-cut indications for intervention de-

spite budget problems.

Keywords

Steroid-induced osteoporosis ·

Osteoporosis · Prevalence of osteoporosis ·

Glucocorticoid therapy

Darüber hinaus wurde nachgewie-sen, dass eine niedrige Knochendichte,ebenso wie bereits initial vorhandeneFrakturen, prädiktorischen Wert für dasAuftreten weiterer Frakturen haben [4].Männer mit kortikosteroidinduzierterOsteoporose und Rückenschmerzenhatten im Mittel in einer Querschnitts-studie bereits 2,5 Wirbelkörperfraktu-ren. Diese sind mit einer deutlich erhöh-ten Mortalität assoziiert [5].

Eine länger dauernde (>6 Monate)Glukokortikoidtherapie ist unabhängigvon der Grundkrankheit mit einem ho-hen Risiko von Knochenmasseverlustbehaftet. Die Entwicklung einer sekun-dären Osteoporose ist dabei möglicher-weise am ehesten mit der kumulativenGlukokortikoiddosis assoziiert; dieserEffekt konnte aber nach Adjustierungfür Tagesdosis, Alter und Geschlechtkürzlich nicht mehr überzeugend nach-gewiesen werden [6]. Eine konkreteSchwellendosis, ab der das Osteoporose-risiko unter Glukokortikoidtherapie be-ginnt oder sprunghaft ansteigt, lässt sichnicht eindeutig definieren. Die oft ange-gebene „Cushing-Schwelle“ von 7,5 mgPrednisolonäquivalent ist für die Beur-teilbarkeit des Osteoporoserisikos nurvon eingeschränktem Wert. Insbesonde-re bei prädisponierten Patienten (Vor-liegen weiterer Risikofaktoren) kannauch eine niedrigere Glukokortikoiddo-sis bereits zur Osteoporose führen. In ei-ner neueren Querschnittstudie [6] hat-ten Patienten mit Prednisolondosen von7,5 mg/Tag und darüber aber ein signifi-kant höheres relatives Risiko (RR), peri-phere Frakturen (RR=1,4), Hüftfraktu-ren (RR=2,2) und Wirbelkörperfraktu-ren (RR=2,8) zu erleiden als Patientenmit Dosen von 2,5 mg/Tag und darunter.Bezüglich inhalativer Glukokortikoide

ist von einer geringeren systemischenWirkung auszugehen, jedoch scheint beiregelmäßiger und häufiger Anwendunginhalativer Glukokortikoide ebenfallsein Risiko vorzuliegen.

Zur klinischen Manifestation derglukokortikoidinduzierten Osteoporosegehören Frakturen im Bereich der Wir-belkörper, der Rippen und auch im Be-reich des proximalen Femurs. Aus denTherapiestudien zur Wirksamkeit derBisphosphonate bei glukokortikoidin-duzierter Osteoporose geht hervor, dassinsbesondere postmenopausale Frauengefährdet sind, Wirbelkörperfrakturenunter Glukokortikoidtherapie zu erlei-den. In zwei großen Studien erlittenmehr als 20% der Frauen in der Kon-trollgruppe,die nur mit Calcium supple-mentiert wurde, innerhalb 1 Jahres eineWirbelkörperfraktur [7, 8]. Diese Datenbelegen, dass Diagnostik und Therapieder glukokortikoidinduzierten Osteopo-rose dringend notwendig sind.

Wie bekannt ist die Notwendigkeiteiner konsequenten Osteoporosepro-phylaxe? Dies ist ein wichtiger Bereichmoderner Versorgungsforschung [9].Initial wurden niederschmetternde Zah-len aus England publiziert, die von einerHäufigkeit von Osteoporoseprophylaxevon 14% ausgingen. In den USA liegendie Zahlen bei 50–60%. Unter kanadi-schen Rheumatologen ist dagegen dieIndikation zu Prophylaxe und Therapieder Osteoporose bei Beginn einer Ste-roidtherapie relativ unstrittig, wobei esin den verschiedenen Differentialindi-kationen und -therapien noch eine er-hebliche Variabilität gibt. Die meistennutzen DXA-Techniken (s. unten) zumMonitoring der Therapie.

Knochendichtemess-methoden

Unter Glukokortikoidtherapie machtsich der Kalksalzverlust zuerst überwie-gend im Bereich des spongiösen Kno-chens, insbesondere an der Wirbelsäule,bemerkbar. Empfehlenswert ist deshalbeine Messung der Knochendichte andieser Stelle, wobei sowohl die Dualen-ergieröntgenabsorptiometrie (DXA) alsauch die quantitative Computertomo-graphie geeignete Methoden sind. Beimorphologischen Veränderungen imBereich der Wirbelsäule kann auch amproximalen Femur mittels DXA gemes-sen werden, wobei eine Abnahme des

Orthopäde2001 · 30: 444–450 © Springer-Verlag 2001

Tabelle 1Risikofaktoren für Osteoporose

AlterGeschlechtMenopausenstatusHohe KrankheitsaktivitätGlukokortikoidtherapieKomorbiditätBehinderungNikotinabususHabitus

Zum Thema: Osteoporose

| Der Orthopäde 7•2001446

Kalksalzgehalts hier v. a. im Bereich desTrochanters festgestellt werden kann.

In der Praxis hat sich zur Bestim-mung der Knochendichte die DXA-Technik durchgesetzt. Diese hat aller-dings auch Grenzen, und die Ergebnissezeigen regionale Unterschiede [10, 11].Mit dieser Technik wird im Wesentli-chen der trabekuläre Knochen beiLWK 1–4 pauschal als Flächenbelegunggemessen. Beim Vorliegen von Spon-dylophyten ist deshalb mit falsch-hohenMesswerten zu rechnen; auch Skolioseund Frakturen können die Messwertebeeinflussen.Beim qCT werden dagegenechte physiologische Dichtewerte ge-messen, Kortikalis und Spongiosa kön-nen differenziert gemessen werden.

Die quantitative Ultraschalluntersu-chung des Knochens, bei der letztlichSchallgeschwindigkeit durch den Kno-chen gemessen wird (Bedeutung nochunklar) ist für die Praxisroutine nochnicht geeignet, ist aber sicher wert, wei-terhin Gegenstand wissenschaftlicherUntersuchungen zu sein.

Die zentrale Bedeutung der Kno-chendichtemessung für die Diagnostikder Osteoporose besteht 1. darin, dassdie WHO osteodensitometrische Mess-werte, adaptiert an die maximal im Le-ben erreichte Knochenmasse (T-Score)bzw. an ein alters- und geschlechtskon-trolliertes Normalkollektiv (Z-Score),alsCut-off für die Diagnosestellung festge-legt hat und 2. dass nur damit eine Früh-diagnose bzw. die Abschätzung desFrakturrisikos möglich wird.Wie inzwi-schen in zahlreichen Therapie- und Prä-ventionsstudien gezeigt wurde, könnenniedrige Knochendichtewerte erfolg-reich therapiert werden und damit Frak-turen verhindert werden.

Frühdiagnostik und rechtzeitigesManagement der glukokortikoidindu-zierten Osteoporose und des Frakturri-sikos ist nur mittels Osteodensitometriemöglich. Nach Beschluss des Bundes-ausschusses ist die Knochendichtemes-sung in der Frühdiagnostik der Osteo-porose aber seit dem letzten Jahr keinekassenärztliche Leistung mehr, obwohlsie nach der Sachlage und nach Beurtei-lung der Fachgesellschaften für Diagno-stik und Monitoring der Osteoporoseunter Glukokortikoidtherapie wie obendargestellt eindeutig indiziert ist.

Da, wie oben dargestellt, prävalenteWirbelfrakturen einen hohen prädikti-ven Wert für weitere Frakturen haben,

ist zumindest bei allen postmenopausa-len Frauen initial ein laterales Röntgen-bild der Brust- und Lendenwirbelsäuleanzufertigen. Bei Nachweis von Fraktu-ren ist dann, auch nach jetziger Geset-zeslage, eine Osteodensitometrie (undnatürlich eine therapeutische Interven-tion) indiziert. Bei mehrere Wochen an-dauernder klinischer Symptomatik(Rückenschmerzen, andere Skelett-schmerzen) wird ja grundsätzlich einezielgerichtete bildgebende Diagnostikdurchgeführt.

Laborchemische Diagnostik der steroidinduzierten Osteo-porose

Die Wertigkeit der sog. Knochenmarkerfür Diagnose, Prognose und Monitoringder Therapie der Osteoporose ist bislangnoch nicht eindeutig definiert.Für einenEinsatz in der Primärdiagnostik derOsteoporose haben die biochemischenMarker des Knochenstoffwechsels einezu geringe Sensitivität, können aber zurVerlaufskontrolle unter Therapie heran-gezogen werden.

Die Labordiagnostik dient im We-sentlichen zum Ausschluss anderer bzw.zusätzlicher Ursachen von Osteoporose.Im Serum sollten Elektrolyte inklusiveCalcium,Nierenfunktionsparameter,Le-berenzyme, Blutbild, Gesamteiweiß,Blutsenkung und basales TSH, im UrinCalcium und Eiweiß bestimmt werden.Darüber hinaus sind Bestimmungenvon Vitamin D, Parathormon und (Im-mun)elektrophorese indiziert, wennentsprechende Anhaltspunkte vorliegen.Erniedrigte Vitamin-D-Spiegel wurdenbei Patienten mit aktiver RA nachgewie-sen [12].

Grundsätzlich werden Marker desKnochen- bzw. Kollagenabbaus (Hydro-xyprolin, Pyrdidinium-Cross-links,Cross-link-vernetzte Telopeptide) unddie von Osteoklasten sezernierte tartrat-resistente saure Phosphatase von Mar-kern für den Knochenaufbau wie alkali-sche Phosphatase, Osteocalcin, Serum-Typ-I-Prokollagen-Peptid unterschie-den, welche bei RA-Patienten im Ver-gleich zu normalen Kontrollen z. T. un-terschiedlich ausfallen [13]. Der sog.„osteoklast differentiation factor“(ODF) und das Osteoprotegerin (OP)werden von Osteoblasten sezerniert, de-ren Liganden sind z. T. auch auf Osteok-lasten zu finden; OP bzw. sein Ligand

scheinen eine wichtige Bedeutung in derPathogenese und zukünftig möglicher-weise auch der Therapie von Skelettme-tastasen zu haben [14]. Für die Diagno-stik bzw. das Monitoring der Osteoporo-se befinden sich diese neuen Parameterzzt. in der Erprobung.

Pathogenese der steroid-induzierten Osteoporose

Die Kortikosteroide gehören nach wievor zu den bedeutendsten immunmodu-latorischen Substanzen [15]. Bei den Ste-roidwirkungen werden indirekte geno-mische, die bei allen Dosierungen auf-treten und direkte nichtgenomische[16], die nur bei mittleren und hohenDosen vorkommen, unterschieden. Ne-ben den erwünschten antiphlogisti-schen und immunsuppressiven Wirkun-gen (Hemmung von Chemotaxis, Zyto-kin- und Prostaglandinsynthese etc.)gibt es eine Reihe unerwünschter Wir-kungen, zu denen neben dem Cushing-Syndrom, Diabetes, Katarakt, Glaukomund anderen v. a. die Osteoporose mitihren z. T. fatalen Auswirkungen zählt.

Glukokortikoide hemmen die inte-stinale Calciumabsorption, fördern dierenale Calciumausscheidung, vermin-dern osteoanabole Wachstumsfaktorenwie die insulinähnlichen Wachstumsfak-toren (IgF), hemmen Osteoblasten di-rekt und beeinflussen den Knochen in-direkt über eine Verminderung der Go-nadenhormone, was durch einen sekun-dären Hyperparathyreoidismus undüber muskuläre Schwäche mit vermin-derter mechanischer Belastung desKnochens vermittelt wird. Andere zurOsteoporose führende Mechanismensind Erhöhung der ossären Calciumre-sorption, vermehrte Osteoklastenaktivi-tät, eine geringere Empfindlichkeit derVitamin-D-Rezeptoren und eine beein-trächtigte Synthese von Kollagen. Insge-samt wird also die Knochenneubildungvermindert und die Knochenresorptiongesteigert. Dies führt zum Verlust vonKnochenmasse und letztlich zur Erhö-hung des Frakturrisikos.

Die beste Prävention der steroidin-duzierten Osteoporose besteht theore-tisch in der Steroidkarenz.Die Wirksam-keit der Therapie von entzündlich rheu-matischen Erkrankungen mit Kortiko-steroiden ist jedoch gut etabliert. Die In-dikation zur Dauerbehandlung der RAmit Steroiden war aber jahrzehntelang

Der Orthopäde 7•2001 | 447

umstritten. Daten aus England [17] undjetzt auch aus Deutschland, deuten dar-aufhin, dass eine persistierende Thera-pie mit niedrig dosierten Steroiden(5 mg Prednisolon plus Basistherapiemit Methotrexat oder Gold) die Progres-sion der radiologischen Knochenverän-derungen (gemessen mit Larsen-Scoreo. ä.) vermindert. Dass dies v. a. im 1. Jahrder Behandlung der Fall war, bestätigenfrühere Studien, die in diesem Zeitraumdie stärksten knöchernen Veränderun-gen beschrieben haben.

Klinisch ergaben sich zwischen denGruppen sonst keine signifikante Unter-schiede. In aktuellen systematischen(Medline-Anfrage, 7 Studien ausrei-chend, um bewertet zu werden) Reviewszur Behandlung der RA mit Steroiden[18] wird herausgestellt, dass sie hin-sichtlich der klinischen Symptomatik(Gelenk- und Funktionsstatus) besserwirken als Placebo und ähnlich gut wieAcetylsalicylsäure oder Chloroquin.

Tierexperimentelle Untersuchun-gen der Verbindung zwischen Entzün-dung und Knochen (inflammations-mediierte Osteopenie, IMO) haben aufdie Bedeutung proinflammatorischerZytokine wie IL-1, IL-6 und TNF-α hin-gewiesen [19]. Diese können auf ver-schiedene Knochenstoffwechselparame-ter Einfluss nehmen und führen letztlichzu einem Knochenmasse- und -dichte-verlust. TNF-α induziert in höherenKonzentrationen Apoptose in Osteobla-sten – ein Vorgang, der durch 1,25-Di-hydroxyvitamin D gehemmt wird. Diesist von besonderem Interesse, da beiIMO ebenso wie bei RA erniedrigteKonzentrationen von 1,25-Dihydroxyvit-amin D im Serum gefunden wurden.Nach neueren Untersuchungen ist auchein antirheumatischer Effekt einer 4-wöchigen Therapie mit dem aktiven Vit-amin-D-Metaboliten Alfacalidol nach-weisbar [20].

Ein positiver Effekt einer modernenTherapie mit gegen TNF-α gerichtetenSubstanzen wie Infliximab [21] und Eta-nercept [22] auch auf den Knochenscheint angesichts der imponierendenklinischen Wirksamkeit und der oftkonsequenten Senkung auch des C-reaktiven Proteins wahrscheinlich.

Zytokinmuster haben Einfluss aufdie Pathogenese verschiedener Arthriti-den: neben dem v. a. durch IFN-γ ge-prägten sog. TH-1-Muster (TH = T-Hel-ferzellen), welches bei RA überwiegt

und dem durch IL-4 bestimmten TH-2-Muster, welches bei reaktiver Arthritisdie Pathogenese beeinflusst [23, 24],steht bei vielen entzündlichen Erkran-kungen TNF-α [25] im Vordergrund.DieBlockierung von TNF-α wird heute beimodernen biologischen Therapiefor-men erfolgreich eingesetzt, wie kürzlicham Beispiel der ankylosierenden Spon-dylitis gezeigt werden konnte [26].

Prophylaxe der steroid-induzierten Osteoporose

Die niedrig dosierte Prednisolonthera-pie hat möglicherweise durch den anti-entzündlichen Effekt initial sogar einenosteoprotektiven Effekt. Dies kann abernoch nicht als gesichert angesehen wer-den. Calcium und Vitamin D sind in derLage, zumindest bei niedrig dosierterGlukokortikoidtherapie den densitome-trisch nachweisbaren Kalksalzverlust zuvermindern oder aufzuhalten [8,27].DieCalciumzufuhr kann auch über eine ent-sprechende Ernährung erfolgen. Da Vit-amin D zudem noch sehr preiswert ist,ist eine solche Prophylaxe grundsätzlichfür alle Patienten unter Glukokortikoid-therapie zu empfehlen. Kontraindikatio-nen (Hyperkalzämie, calciumhaltigeNierensteine) sollten ausgeschlossenwerden. Die empfohlene Dosierung vonVitamin D liegt bei 1000 I.E./Tag.

Darüber hinaus wird bei postmeno-pausalen Frauen zur Prophylaxe eineHormonersatztherapie empfohlen. In-wieweit östrogenrezeptormodulierendeSubstanzen (SERMs) hierbei eine Rollespielen können, ist noch nicht bekannt.

Bei akut entzündlich verlaufendenErkrankungen wie bei besonders starkbetroffenen RA-Patienten, bei denen esinnerhalb des 1. Jahres zum größtenKnochendichteverlust kommt, ist esmöglicherweise besser, schon initial zu-sätzlich Bisphosphonate und aktive Vit-amin-D-Metaboliten einzusetzen.Durchkonsequente Verfolgung des grundsätz-lichen Therapieziels, der Suppressionder Entzündungsaktivität der Grunder-krankung, wird auch dem Knochen-dichteverlust entgegengewirkt.

Therapie der steroid-induzierten Osteoporose

Die Indikation zur Therapie der glu-kokortikoidinduzierten Osteoporose istbei Vorhandensein von Frakturen oder

bei einem pathologischen Knochen-dichtemesswert gegeben. Bei der DXA-Messung der Knochendichte sollte alsSchwellenwert ein T-Wert (Abweichungzum Mittelwert geschlechtsgleicher 30-jähriger Personen in Standardabwei-chungen) von –2,0 genommen werden,da bei Glukokortikoidtherapie aufgrundvon zusätzlichen Veränderungen derKnochenqualität ein höherer Schwellen-wert für Frakturen als bei der primärenpostmenopausalen Osteoporose (T-Wert = –2,5) angenommen wird. DasKonzept unterschiedlicher Fraktur-schwellen wird in der Literatur aller-dings kontrovers diskutiert [28, 29].

Aufgrund der Pathophysiologie er-scheint die Hormonform des Vitamin D(Calcitriol oder das Prohormon Alfa-calcidol) geeignet, den Effekten der Glu-kokortikoide an den verschiedenen Ziel-organen (Darm, Muskel, Knochen) ent-gegenzuwirken. Therapiestudien habengezeigt, dass die Hormonform des Vit-amin D den densitometrisch gemesse-nen Kalksalzverlust unter Glukokor-tikoidtherapie vermindern oder aufhal-ten kann [30, 31, 32]. Die Tagesdosis be-trägt für Calcitriol 0,5 µg/Tag und fürAlfacalcidol 1,0 µg/Tag. Auf eine mögli-cherweise auftretende Hyperkalzämieist zu achten (Calciumkontrollen im Se-rum alle 4–6 Wochen). Zur Verringe-rung der Frakturrate liegen Studien mitgeringer Fallzahl vor [33]. Zusätzlichsind vom D-Hormon positive Effekte aufdie neuromuskuläre Funktion und beientzündlichen Grunderkrankungenmöglicherweise eine Immunmodulati-on zu erwarten [12, 34].

Für Bisphosphonate ist ebenfalls ge-sichert, dass der Knochenmassenverlustunter Glukokortikoidtherapie verhin-dert werden kann. Bei postmenopausa-len Frauen konnte für zyklisches Etidro-nat eine grenzgradig signifikante Sen-kung der Frakturrate gezeigt werden [7],für Alendronat war die Frakturratensen-kung, bei allerdings anderem Patienten-gut und insgesamt geringerer Fraktur-inzidenz, nicht signifikant [35].AktuelleStudien zeigten für das neu zugelasseneBisphosphonat-Risedronat ebenfalls ei-ne Frakturratensenkung bei Patientenunter Glukokortikoidtherapie [36, 37].Die Frakturdaten in dieser Studie wur-den nicht für die Geschlechter getrenntangegeben, die Frauen in dieser Studiewaren überwiegend im Postmenopau-senstatus.

Zum Thema: Osteoporose

| Der Orthopäde 7•2001448

Einen direkten Vergleich zwischender Effektivität einer Bisphosphonatthe-rapie und einer Therapie mit Alfacal-cidol gibt es nur für Patienten mit Trans-plantationsosteopathie, wo Alfacalcidolgegenüber Etidronat hinsichtlich des Er-halts der Knochendichte tendenziellbesser abschnitt [38]. Aus diesen be-grenzten Daten lassen sich aber nochkeine definitiven Schlussfolgerungenziehen. Insgesamt liegen mehr positiveDaten für Bisphosphonate vor,aber auchdas Alfacalcidol ist wirksam. Eine Stu-die, die die Überlegenheit von aktivenVitamin-D-Metaboliten gegenüber ein-fachem Vitamin D3 noch überzeugender[39] belegt, ist wegen der höheren Ko-sten wünschenswert.

Aufgrund der hochgradigen und oftbereits manifesten Osteoporose beischwerwiegender Risikokonstellationbesteht bei vielen RA-Patienten eine kla-re Indikation zu antiresorptiver osteo-protektiver Therapie.Hierfür haben sichdie Bisphosphonate als die in dieserHinsicht wirksamsten Medikamente er-wiesen. Da z. B. bei NSA-Gastropathienoder Kollagenosen mit Ösophagusbetei-ligung oder bei chronisch entzündlichenDarmerkrankungen, die auch den pro-ximalen Gastrointestinaltrakt betreffen(z. B. Manifestation des Morbus Crohnim Magen), orale Bisphosphonate rela-tiv kontraindiziert sind und zu Reizun-gen, aber auch zu Ulzera der Schleim-haut des oberen Gastrointestinaltraktesführen können, gibt es in der Akutrheu-matologie nicht selten die Indikation zurEinleitung einer i.v.-Bisphosphonatthe-rapie. Viele RA-Patientinen sind auchnicht in der Lage, morgens 1 h früheraufzustehen und herumzulaufen, umdas zugelassenen orale Bisphosphonateinzunehmen,das sie durch Morgenstei-figkeit und Gelenkdestruktionen funk-tionell zu stark behindert sind. In

Deutschland sind derzeitig keine i.v. ve-rabreichbaren Bisphosphonate zur The-rapie und Prophylaxe der Steroidosteo-porose zugelassen.

Für Pamidronat wurde in mehrerenaktuellen Publikationen die Wirksam-keit in der Therapie der postmenopau-salen Osteoporose [40], als auch in dersteroidinduzierten Osteoporose [41, 42]beschrieben. Pamidronat wurde eben-falls erfolgreich bei Patienten mit Er-krankungen des oberen Gastrointesti-naltrakts eingesetzt [43], was den obengeschilderten Indikationen bei Patien-ten mit rheumatischen Erkrankungenentspricht. Das ebenfalls i.v. zu verabrei-chende Ibandronat hat wahrscheinlichähnliche Vorteile.

Die Jahrestherapiekosten unter-scheiden sich zwischen den zur Osteo-porose-Therapie zugelassenen, oralverabreichbaren Bisphosphonate,Alendronat,10 mg (1142,41 DM/Jahr),Risedronat (1085,80 DM/Jahr), undden derzeitig erhältlichen i.v. verab-reichbaren Bisphosphonaten, Pami-dronat 30 mg (1064,24 DM/Jahr) undIbandronat 1 mg (1018,78 DM/Jahr)nicht wesentlich.

Für Calcitonin und für Fluorsalzeliegen ebenfalls Berichte zum Erhalt derdensitometrisch gemessenen Knochen-masse vor, Daten zur Frakturratensen-kung fehlen jedoch. Für die Fluorthera-pie gilt nach wie vor, dass Fluor das ein-zige den Knochenaufbau förderndeosteologische Medikament ist, alle an-dern sind ja Resorptionshemmer. BeiBeachtung der niedrigeren Dosis undder begrenzten Dauer der Therapiekönnte Fluor eine therapeutische Optionin besonders schweren Fällen darstellen.Wünschenswert wäre allerdings, wenndie Bedenken hinsichtlich der Begünsti-gung einer Verschlechterung der Kno-chenqualität am Schenkelhals durchFluorpräparate ausgeräumt werdenkönnten. Für Calcitonin ist der gute an-algetische Effekt auch bei frischen Frak-turen hervorzuheben. Obwohl der Pa-thomechanismus nicht ganz klar ist, hatsich diese Indikation mittlerweile allge-mein durchgesetzt.

Bei postmenopausalen Frauen istgrundsätzlich eine Hormonersatzthera-pie zu befürworten. Diese wird aber vonvielen Frauen nicht gewünscht bzw.nicht vertragen. Östrogene können gutmit Alfacalcidol oder Bisphosphonatenkombiniert werden.

Für die neueren Östrogenrezeptor-modulatoren (SERMs) wie Raloxifen lie-gen noch keine Daten hinsichtlich derSteroidosteoporose vor. Thiaziddiureti-ka können, wenn ohnehin indiziert, wei-ter gegeben werden, da sie die Calcium-bilanz durch Verminderung der Calci-umausscheidung verbessern.

Fazit für die Praxis

Zusammengefasst spielen also die Bis-phosphonate [44], aber auch die aktivenVitamin-D-Metabolite [45, 46] eine bedeu-tende Rolle für die Therapie und Prophyla-xe der steroidinduzierten Osteoporose. FürEtidronat, Alendronat und Risedronat lie-gen inzwischen eindrucksvoll positive The-rapiestudien vor, in denen auch eine gün-stige Beeinflussung der Frakturrate doku-mentiert werden konnte. Die Bedeutungvon Calcitonin wurde in dieser Hinsichtvon der Cochrane-Gruppe zurückhaltendbewertet [47].In der Bewertung von klinischen Studienist auf die wesentliche Rolle der verwende-ten Endpoint- und Outcomeparameter hin-zuweisen [48]. Es war es in allen Studien so,dass im Wesentlichen die postmenopausa-len Frauen Frakturen erlitten. Das Vorhan-densein einer Wirbelkörperfraktur hat esprognostische Bedeutung für das Auftre-ten weiterer Frakturen. Deshalb sollte beipostmenopausalen Frauen und Patientenmit persistierenden Knochenschmerzenvor Beginn einer Steroidtherapie eine late-rale Röntgenaufnahme von Brust- und Len-denwirbelsäule veranlasst werden.Von be-sonderer Bedeutung ist auch, dass nachdem initialen Knochendichteverlust im 1.Jahr bei den Patienten oft ein Plateau ein-tritt. Dies beeinflusst Therapiestudien, daEffekte in diesem Zeitraum besondersschwierig nachweisbar sind.Die Notwendigkeit einer konsequentenDurchführung von Prophylaxe (Tabelle 2)und Therapie der Osteoporose bei Patien-ten mit und ohne Glukokortikoidbehand-lung kann nicht genung betont werden.Allerdings sollten auch die von Expertenpublizierten Leitlinien [49] in randomisier-ten Studien überprüft werden [50].Hinsichtlich der konsequenten Durchfüh-rung der Therapie und Prophylaxe derSteroidosteoporose gibt es in der tägli-chen Praxis noch einen erheblichen Nach-holbedarf. Ärzte, die Steroidpatienten be-handeln, sollten die eindeutigen Interven-tionsindikationen beachten.

Tabelle 2Medikamentöse Prophylaxe der glukokortikoidinduziertenOsteoporose

CalciumVitamin DAktive Vitamin-D-Metabolite (Calcitriol, Alfacalcidol)BisphosphonateÖstrogene

Der Orthopäde 7•2001 | 449

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N. H. Rietbrock, H. Bey, H.P.E. LohrmannFragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker

Darmstadt: Steinkopff, 2000. 194 S.,(ISBN 3-7985-1249-3), brosch., DM 39,80

Das Buch „Fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker“

von N. H. Rietbrock, H. Bey und H. P. E. Lohrmann,

versucht in deutlicher, dem gebildeten Laien ver-

ständlicher Sprache, wichtige Themen der moder-

nen Pharmakotherapie vorzustellen und zu erläu-

tern. Die Fragen, die Patienten oftmals nicht zu

stellen wissen oder, schlimmer

noch, nicht zu stellen wagen, wer-

den von den erfahrenen Autoren

vorhergesehen, gestellt und in

sachkundiger Weise beantwortet.

Dabei muss aber betont werden,

dass das Buch nicht als Anleitung

zur Selbsttherapie konzipiert ist,

wenn auch vielfach praktische Tips

enthalten sind, die dem Patienten,

das Leben erleichtern können und

sollen. Die 28 Kapitel besprechen

die medikamentöse Therapie der

wichtigsten Volkskrankheiten in

Deutschland – vom Asthma bronchiale über mali-

gne Tumoren, Bluthochdruck, Herzinsuffizienz

und Zuckerkrankheit bis hin zu Durchfall und Ver-

stopfung. Zu Beginn der jeweiligen Kapitel wer-

den die Krankheitsbilder in gebotener Kürze vor-

gestellt. Dabei verfallen die Autoren allerdings in

manchen Fällen in wissenschaftlichen Fachjar-

gon; z.B. werden sicherlich nicht alle betroffenen

Patienten, die ja schließlich die Adressaten des

Buches sind, verstehen, dass „Auslöser des Asthma

bronchiale … exogene Allergene ubiquitären Ur-

sprungs“ sind. Die Hinweise auf allgemeine Maß-

nahmen, die in vielen Kapiteln gegeben werden

runden die ausführlichere Darstellung der medi-

kamentösen Therapie sinnvoll ab.Wichtig für alle

Patienten, die sich durch unübersichtliche und

umfangreiche Beipackzetteln davon abhalten las-

sen, ein verschriebenes Medikament einzuneh-

men, sind die klaren Ausführungen zu Nebenwir-

kungen der jeweiligen Medikamente.Vielleicht

kann so ein Buch wie das von Rietbrock und Kol-

legen die compliance von Patienten erhöhen –

noch immer einer der Hauptgründe von „Thera-

pieversagen“.

Übersichtliche Tabellen in ansprechendem

Design mit den gängigsten Handelsnamen er-

gänzen und vervollständigen die

Ausführungen des Fließtextes. Bei

der unüberschaubaren Anzahl von

in Deutschland verwendeten Prä-

paraten kann aber das vorgestellte

Buch nur Anhaltspunkte bieten,

denn viele verordnete Präparate

wird der Patient nicht finden kön-

nen. In einem separaten Kapitel

werden Aspekte der Therapie mit

einigen der heute in großem Um-

fang eingesetzten Phytopharmaka

beleuchtet. Dieser zeitgemäße An-

satz hätte sich hervorragend durch

eine sachkritische Auseinandersetzung mit der

homöopathischen Therapie komplettieren lassen.

Das Buch von Rietbrock, Bey und Lohrmann

läßt sich als Lektüre für Patienten weiterempfeh-

len, die sich über die Arzneimitteltherapie der

häufigsten Krankheiten belesen wollen. Ganz im

Sinne des Titels kann das Buch das vertrauliche

und vertrauensvolle Gespräch zwischen Patient

und Arzt aber nicht ersetzen, sondern nur helfen,

die im Vorwort erwähnte asymmetrische lnfor-

mationsverteilung zwischen Arzt und Patient zu

verringern.

H.-C.Tillmann (Mannheim)

Buchbesprechung