Diuretika in der Hypertoniebehandlung - cme.medlearning.de · Titelfolie Professor Dr. med. Michael Koziolek Klinik für Nephrologie & Rheumatologie, Universitätsmedizin Göttingen

Titelfolie

Professor Dr. med. Michael Koziolek

Klinik für Nephrologie & Rheumatologie,

Universitätsmedizin Göttingen

Diuretika in der Hypertoniebehandlung

modifiziert nach Roger GE et al., Am J Physiol Regul Integr Comp Phys 2016 2

A: Akute Druck-Natriurese-Beziehung.

Der Langzeitsollwert des arteriellen Drucks ergibt sich aus der Drucknatriurese (orange) und der täglichen Natriumzufuhr (grün).

Salz und Drucknatriurese (A)

modifiziert nach Roger GE et al., Am J Physiol Regul Integr Comp Phys 2016 3

B: Chronische Drucknatriurese-Beziehung (durchgezogene rote Linie). Änderungen der Natriumzufuhr (grün gestrichelte Linien für niedrige, moderate und hohe Salzzufuhr)verändern die Beziehung zwischen Druck und Natriurese (orange gestrichelte Linien für niedrige, moderate und hohe Salzzufuhr), da sie die neurohumoralen Einflüsse auf die renale Ausscheidungsfunktion (z.B. über das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System, den renalen Sympathikotonus oder atriale natriuretische Peptide) ausüben. Infolgedessen kann der arterielle Druck bei großen Änderungen der Natriumzufuhr zumindest bei sogenannten „salzresistenten“ Individuen relativ stabil bleiben, bei „salzsensitiven“ hingegen nicht.

Salz und Drucknatriurese (B)

modifiziert nach Lu X et al., Current Hypertension Rep 2018

Als Reaktion auf eine Hochsalzdiät werden Neoantigene erzeugt, die zur Aktivierung des Immunsystems führen. Angeborene Immunzellen wie Monozyten, Makrophagen (MØ), Neutrophile und Dendritische Zellen (DCs) setzen prohypertensive Zytokine frei, die eine Blutdruckerhöhung durch Aktionen im Gefäßsystem, in der Niere und im sympathischen Nervensystem fördern. Dermale Makrophagen können jedoch die Expression des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors C (VEGF-C) bei starkem Salzstress erhöhen, die dermale Speicherung von Natrium einschränken und die durch hohe Salzkonzentration hervorgerufene Blutdruckerhöhung puffern.

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Salz, Inflammation und Bluthochdruck

• Salz erhöht den Blutdruck, induziert inflammatorische Vorgänge und ist somit an der Entstehung von Endorganschäden beteiligt.

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FAZIT

2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension 6

AllgemeinmaßnahmenSenkung des Blutdrucks ohne Medikamente

2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J. 2018; online Aug 25. doi: 10.1093/eurheartj/ehy339

Altersgruppe Systolische Praxis-Blutdruckzielkorridore unter Behandlung (mmHg) Diastolische Praxis-Blutdruckziel-korridore (mmHg)

Hypertonie + Diabetes + KHK + Schlaganfall/TIA + chronischeNierenerkrankung

18-65 Jahre ≤ 130wenn verträglich

nicht <120

< 140 bis 130wenn verträglich

< 80 bis 7065-79 Jahre < 140 bis 130wenn verträglich

≥ 80 Jahre < 140 bis 130wenn verträglich

Diastolische Praxis-Blutdruckziel-korridore

< 80 bis 70

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Blutdruck-Zielwerte nach ESC/ESH-Leitlinien (Praxisblutdruckmessung)

2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J. 2018; online Aug 25. doi: 10.1093/eurheartj/ehy339 8

Initiierung einer antihypertensiven Therapie bei verschiedenen Praxis-Blutdruckwerten

2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J. 2018; online Aug 25. doi: 10.1093/eurheartj/ehy339

BetablockerErwäge Betablocker bei jeder Therapie, wenn eine spezifische Indikation für deren Anwendung besteht, z.B. Herzinsuffizienz,

Angina, nach Herzinfarkt, Vorhofflimmern oder jüngere Frauen mit oder geplanter Schwangerschaft

Der Therapie-Algorhythmus ist auch für Patienten mit Hypertonie-induziertem Organschaden geeignet, bei zerebrovaskulären Erkrankungen, Diabetes oder peripherer arterieller Verschlusskrankheit

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Therapie-Strategie bei unkomplizierter Hypertonie

Wallbach und Koziolek, Der Internist 2018

KKB = Kalziumkanalblocker, MRA = Mineralokortikoidantagonist, rsHTN = resistente Hypertonie, rf=refraktäre Hypertonie

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Stellenwert der Diuretika in der medikamentösen Therapie der arteriellen HTN


• Auf nahezu allen Stufen der eskalierenden Bluthochdrucktherapie sind Diuretika indiziert.

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FAZIT

12modifiziert nach Physiologie 2, Thieme, 2015

Diuretika und ihre Wirkweise

Diuretika• K+-Ausschleusende: Hydrochlorothiazid, Chlortalidon, Indapamid,

Furosemid, Torasemid• K+-Sparende: Amilorid, Triamteren, Spironolacton/Eplerenon

Diuretikum Na+ K+ Ca2+

Thiazide ↓↓ ↓ ↑Schleifendiuretika ↓* ↓ ↓Kaliumsparende ↓↓ ↑ →

* Akutwirkung, Natriumtagesbilanz teilweise nicht negativ (durch Kompensationsmechanismen), Einsatz auch bei Hyponatriämie und Überwässerung möglich.

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Einfluss der Diuretika auf Elektrolyte

Hydro-chlorothiazid

Chlorthalidon Xipamid Indapamid

Typische Dosierung 12,5 – 25 mg 25 – 50 mg 10 – 20 (40) mg 2,5 mg (unret.)1,5 mg (ret.)

Dosierungshäufigkeit (pro d)

1 x 1 x bis 1/48 Std. 1 x 1 x

Bioverfügbarkeit 60 – 80% 64% 100% 100%

Eliminations-HWZ 6 bis 8 Std (länger bei CKD)

~50 Std 7 Std. 15-18 Std.

Wirkdauer 6-12 Std. 44-60 Std. 12-24 Std. 18-24 Std.

Photosensibilisierung/ Lichtempfindlichkeit

ja (gelegentlich) ja (selten) ja (selten) nicht bekannt

EU-Risikobewertungs-verfahren aufgrund nicht-melanozytärem Hautkrebs

ja nein nein nein

dialysierbar nein nein nein nein

Anwendung bei CKD Nicht bei GFR < 30 ml/min, Cave bei GFR 30-60 ml/min

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modifiziert nach Fachinformation zu : Hydrochlorothiazid (10/2018), Chlorthalidon 9/2014), Xipamid (11/2014), Indapamid 2,5 mg (10/2017)

Thiazid-Diuretika und deren Analoga mit Zulassung zur HTN-Behandlung (1)

Hydro-chlorothiazid

Chlorthalidon Xipamid Indapamid

AntihypertensiveWirkung

-19,5/-13 mmHg -14/-8 mmHg(Am J Hypert 2002; Arch Bras Cardiol1992)

-17/-15 mmHg(Curr Med Res Opin1980; n=22; 20 mg/Tag)

-24/-13.1 mmHg(Curr Med Res Opin2005; n=444; 1.5 mg ret/Tag)

Wirksamkeit in klinischenEndpunktstudien

MIDAS-Studie (JAMA 1996)883 Patienten12,5-25 mg HCT (1-2x tgl.) vs. Isradipin2,5-5 mg (2x tgl.)

ALLHAT-Studie (JAMA 2002)33.357 PatientenChlorthalidon(12,5-25 mg/d) vs. Lisinopril vs. Amlodipin

- ADVANCE-Studie (Lancet 2007)

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Thiazid-Diuretika und deren Analoga mit Zulassung zur HTN-Behandlung (2)

Roush G. et al. Hypertension 2015;65(5):1041-1046.

n.s. = nicht signifikant

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Metaanalyse (883 Patienten):Vergleich der Blutdrucksenkung von HCT vs. Chlorthalidon

und Indapamid

Ames et al., Am J Cardiol 1996; 77: 12B-16B; Bakris et al., Diabetes Care 2006; Füsgen, EuroJGer 2001; ns = nicht signifikant; HCT = Hydrochlorothiazid

Lipidprofil:Veränderungen nach 1 Jahr in %

HbA1c: Veränderungen nach 3 Monaten

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Metabolische Effekte: Lipide und HbA1c Indapamid vs. HCT

modifiziert nach Verdechia P. Hypertension 2004; 43: 963-9

Neumanifestation Typ 2 Diabetes mellitus

n = 795 unkontrollierte Hypertoniker

Dosierung HCT: 12,5-25mg/Tag

Beobachtungszeitraum: Median 3,1 Jahre

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Metabolische Effekte: Entwicklung eines Diabetes

modifiziert nach Chen P et al. Am J Hypertens. 2015;28(12):1453-1463

Rela

tive

Risik

ored

uktio

n vs

. Ko

ntro

lle (%

)

19

Einfluss Thiazid-Analoga vs. Thiazid-Diuretika auf das kardiovaskuläre Outcome

Indapamid*(1,5 mgSR o. 2,5 mg)

Chlortalidon* (12,5 – 50 mg)

HCT*(12,5 – 50 mg)

EinnahmeIndikation Hypertonie

1 x täglich1 Anfangsdosis: 1xtäglich Erhaltungsdosis: jeden 2. Tag5

1 x täglich4

Halbwertzeit 18 Stunden1 50 Stunden5 6-8 Stunden4

Blutdrucksenkung6-8 +++ ++ +

24h Wirksamkeit2,9 X

StoffwechselneutralitätGlucose, Lipide)3

X X

Prävention Schlaganfall und Herzinsuffizienz10-12

X

Nierenschutz13 X X

Reduktion Gesamtmortalität11

X X

*Handelsübliche Dosierungen20

1. Grimm M et al., Curr Med Res Opin 1983, Vol8;Suppl32. Roush G et al., Hypertension 2015;65(5):1041-10463. Fachinformation Perindopril-Arginin/Indapamid (2/2018)4. Fachinformation HCT (5/2018)5. Fachinformation Chlorthalidon (7/2015)6. Liang W et al., J Cell Mol Med 2017;21(11):2634-26427. Williams B et al., Eur Heart J.2018;00:1-988. Olde Enbering RH et al.,Hypertnsion2015;65(5):1033-1040 9. Roush GR et al., Am J Hypertens.2016;29(10):1130-113710. Beckett NS et al., N Engl J Med.2008;358(18):18887-189811. Thomopoulos C et al., J Hypertens.;33(2):195-21112. Chen P et al.,Am J Hypertens.2015;28(12):1453-146313. Wang S. et al., J Hum Hypertens.2017;31:848-854

Vergleich Thiaziddiuretika und deren Analoga

modifiziert nach 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension 21

Kontraindikationen für Diuretika zur Hochdruckbehandlung



• Thiaziddiuretika und deren Analoga unterscheiden sich im Hinblick auf Effizienz, pleiotrope Effekte, Pharmakokinetik und Nebenwirkungen.

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FAZIT

Furosemid TorasemidTypische Dosierung 10 - 40 mg 2,5 – 5 mg

Dosierungshäufigkeit (pro d) 1 - 3 x 1 x

Bioverfügbarkeit 95% (bis 10% bei CKD) ~80-90%

Eliminations-HWZ 2-3 Std (länger bei CKD) 3-4 Std

Photosensibilisierung/ Lichtempfindlichkeit

Ja (gelegentlich) Ja (sehr selten)

EU-Risikobewertungs-verfahren aufgrund nicht-melanozytärem Hautkrebs

nein nein

dialysierbar nein nein

Besonderheiten Proteinbindung > 90%VasodilatationReboundphänomen

Proteinbindung > 90%VasodilatationAusscheidung über dieLeber

Anwendung bei CKD Nicht bei Anurie, Cave bei akuter Nierenschädigung

23modifiziert nach Fachinformation zu : Furosemid (07/2016) und Torasemid (04/2016)

Schleifendiuretika mit Zulassung zur HTN-Behandlung

Furosemid Torasemid

Antihypertensive Wirkung n=50; 30 mg ret./Tag; für 12 Wo. Zusätzl. zu ß-Blocker-11/-6 mmHg(Acta Med Scand 1987)

n=66; 2,5 mg/Tag; für 12 Wochen -25/-18 mmHg(Arzneimittelforschung 1988)

Wirksamkeit in klinischenEndpunktstudien

n=1377; 40 mg/Tag vs. 10 mg Torasemid/andere Diuretika; 1 Jahr; Patienten mit Herzinsuffizienz; Gesamtmortalität 4,5% Furosemid vs. 2,2 TorasemidTORIC-Studie (Eur J Heart Fail 2002)

n=1377; 40 mg/Tag vs. 10 mg Torasemid/andere Diuretika; 1 Jahr; Patienten mit Herzinsuffizienz; Gesamtmortalität 4,5% Furosemid vs. 2,2 TorasemidTORIC-Studie (Eur J Heart Fail 2002)

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Schleifendiuretika: Furosemid und Torasemid




• Die Schleifendiuretika Furosemid und Torasemid unterscheiden sich v.a. im Hinblick auf ihre Pharmakokinetik.

25

FAZIT

Wallbach und Koziolek, Der Internist 2018 26

Vorgehen bei scheinbarer Therapieresistenz

modifiziert nach Wiliams et al. Lancet 2015 27

Spironolactone versus placebo, bisoprolol, and doxazosin todetermine the optimal treatment for drug-resistant hypertension

(PATHWAY-2): a randomised, double-blind, crossover trial.

Williams B, MacDonald T2, Morant S, Webb DJ, Sever P, McInnes G, Ford I, Cruickshank JK, Caulfield MJ, Salsbury J, Mackenzie I, Padmanabhan S, Brown MJ; British Hypertension Society's

PATHWAY Studies Group.

Die beste Option bei „resistenter“ Hypertonie


PATHWAY-2-Studie


Spironolacton bei therapie-resistenter HypertoniePATHWAY-2-Studie

modifiziert nach Carey RM et al., Hypertension 2018 30

Vorgehen bei resistenter Hypertonieamerikanische Leitlinien (1)

modifiziert nach Carey RM et al., Hypertension 2018 31

www.clinicaltrials.gov

Vorgehen bei resistenter Hypertonieamerikanische Leitlinien (2)




• Die Schleifendiuretika Furosemid und Torasemid unterscheiden sich v.a. im Hinblick auf ihre Pharmakokinetik.

• Im Falle einer therapie-resistenten Hypertonie sollten primär lang-wirksame Thiazide oder Thiazid-ähnliche Diuretika mit RAAS-Blockern und Ca2+-Antagonisten kombiniert werden. Als viertes Medikament sollte ein Mineralokortikoidantagonist dazu gegeben werden.

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FAZIT

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Transparenzinformation

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