Dossier zur Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V nach 5. Kapitel... · Nachgereichte Angaben zu den am 21.05.2014 eingereichten Dossierunterlagen gemäß 5. Kapitel § 17 Abs. 1 VerfO

Dokumentvorlage, Version vom 18.04.2013

Janssen-Cilag GmbH

Simeprevir (Olysio®)

Modul 3A und 4A (Ergänzung)

Stand: 30.06.2014

Behandlung der chronischen Hepatitis C-Infektion bei erwachsenen Patienten in Kombination mit anderen

Arzneimitteln

Dossier zur Nutzenbewertunggemäß § 35a SGB V

Nachgereichte Angaben zu den am 21.05.2014eingereichten Dossierunterlagen gemäß

5. Kapitel § 17 Abs. 1 VerfO

Dossier zur Nutzenbewertung – Modul 3A und 4A (Ergänzung) Stand: 30.06.2014

Inhaltsverzeichnis

Seite

Inhaltsverzeichnis Inhaltsverzeichnis ..................................................................................................................... 1 Tabellenverzeichnis .................................................................................................................. 2 Abbildungsverzeichnis ............................................................................................................. 3 Abkürzungsverzeichnis ............................................................................................................ 4 1 Modul 3- Nachgereichte Angaben zu den am 21.05.2014 eingereichten

Unterlagen gemäß 5. Kapitel § 17 Abs. 1 VerfO .......................................................... 5 1.1 Ergänzung zu Abschnitt 3.3- Kosten der Therapie für die gesetzliche

Krankenversicherung .................................................................................................... 5 1.1.1 Ergänzung zu Abschnitt 3.3.1- Angaben zur Behandlungsdauer ............................ 5 1.1.2 Ergänzung zu Abschnitt 3.3.2- Angaben zum Verbrauch für das zu

bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie ...................... 9 1.1.3 Ergänzung zu Abschnitt 3.3.3- Angaben zu Kosten des zu bewertenden

Arzneimittels und der zweckmäßigen Vergleichstherapie .................................... 11 1.1.4 Ergänzung zu Abschnitt 3.3.4- Angaben zu Kosten für zusätzlich notwendige

GKV-Leistungen ................................................................................................... 13 1.1.5 Ergänzung zu Abschnitt 3.3.5- Angaben zu Jahrestherapiekosten ....................... 17 1.1.6 Ergänzung zu Abschnitt 3.3.8- Referenzliste für Abschnitt 3.3 ............................ 19

2 Modul 4- Nachgereichte Angaben zu den am 21.05.2014 eingereichten Unterlagen gemäß 5. Kapitel § 17 Abs. 1 VerfO .........................................................2

2.1.1 Ergänzung zu Abschnitt 4.2.5.5- Subgruppenmerkmale und andere Effektmodifikatoren .............................................................................................. 2

2.1.2 Ergänzung zu Abschnitt 4.3.1.3.2.1- Subgruppenanalysen (SVR) – RCT ............ 2.1.3 Ergänzung zu Abschnitt 4.3.1.3.2- Abbildung 60/61/70/77/91: Meta-Analysen

stratifiziert nach Ländern........................................................................................ 2.1.4 Ergänzung zu Abschnitt 4.3.2.3.2- Charakteristika der weiteren

Untersuchungen ..................................................................................................... 2.1.5 Ergänzung zu Abschnitt 4.7- Referenzliste ...........................................................

3 Modul 5- Nachgereichte Angaben zu den am 21.05.2014 eingereichten Unterlagen gemäß 5. Kapitel § 17 Abs. 1 VerfO........................................................ 2

3.1.1 Volltexte in der Referenzliste für Modul 3A, Abschnitt 3.3 .................................. 2 3.1.2 Volltexte in der Referenzliste für Modul 4A.......................................................... 2 3.1.3 Studienberichte ....................................................................................................... 2

Simeprevir (Olysio®) Seite 1 von


Tabellenverzeichnis

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Tabelle 1-1: Angaben zum Behandlungsmodus (zu bewertendes Arzneimittel und zweckmäßige Vergleichstherapie) ............................................................................................. 6

Tabelle 1-2: Behandlungstage pro Patient pro Jahr (zu bewertendes Arzneimittel und zweckmäßige Vergleichstherapie) ............................................................................................. 8

Tabelle 1-3: Jahresdurchschnittsverbrauch pro Patient (zu bewertendes Arzneimittel und zweckmäßige Vergleichstherapie) ............................................................................................. 9

Tabelle 1-4 ATC Codes und DDD für die Wirkstoffe der Vergleichs- bzw. Kombinationstherapie nach DIMDI (Quelle: (GKV-Arzneimittelindex im Wissenschaftlichen Institut der AOK., 2014)) ......................................................................... 10

Tabelle 1-5: Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen Vergleichstherapie .................................................................................................................... 11

Tabelle 1-6 Kosten der zweckmäßigen Vergleichstherapie Triple-Therapie mit Boceprevir+Peginterferon alfa+Ribavirin ................................................................................ 12

Tabelle 1-7: Zusätzlich notwendige GKV-Leistungen bei Anwendung der Arzneimittel gemäß Fach- oder Gebrauchsinformation (zu bewertendes Arzneimittel und zweckmäßige Vergleichstherapie) .................................................................................................................. 14

Tabelle 1-8: Zusätzlich notwendige GKV-Leistungen – Kosten pro Einheit .......................... 15

Tabelle 1-9: Einzelleistungen für die zusätzlich erforderliche GKV-Leistung „Gesamtblutbild inklusive Differentialblutbild sowie weitere Blutuntersuchungen“ mit EBM-Ziffern und ausgewiesenem Euro-Betrag entsprechend EBM Katalog 2014 ................ 16

Tabelle 1-10: Zusätzlich notwendige GKV-Leistungen – Zusatzkosten für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Jahr (pro Patient und für die jeweilige Population / Patientengruppe insgesamt) ............................................... 17

Tabelle 1-11: Jahrestherapiekosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie (pro Patient und insgesamt) .......................................... 18

Tabelle 1-12: Verbrauch und Kosten (nach Abzug der Abschläge) für die Behandlung mitBoceprevir+Peginterferon alfa+Ribavirin ................................................................................ 19

Tabelle 2-1: Übersicht Subgruppen für die patientenrelevanten Wirksamkeitsendpunkte(SVR12 bzw. SVR24) ...............................................................................................................

Tabelle 2-2: Übersicht Subgruppen für Sicherheitsendpunkte (Unerwünschte Ereignisse): ....

Tabelle 2-3: Charakterisierung der eingeschlossenen Studien – Weitere Untersuchungen mit dem zu bewertenden Arzneimittel ....................................................................................



Abbildungsverzeichnis

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Abbildung 1: Meta-Analyse SVR12 stratifiziert nach Ländern aus RCT; Simeprevir versus Placebo ...........................................................................................................................

Abbildung 2: Meta-Analyse SVR24 stratifiziert nach Ländern aus RCT; Simeprevir versus Placebo ...........................................................................................................................

Abbildung 3: Meta-Analyse FSS stratifiziert nach Ländern aus RCT; Simeprevir versus Placebo ......................................................................................................................................Abbildung 4: Meta-Analyse CES-D stratifiziert nach Ländern aus RCT; Simeprevir versus Placebo ...........................................................................................................................

Abbildung 5: Meta-Analyse EQ-5D stratifiziert nach Ländern aus RCT; Simeprevir versus Placebo ..........................................................................................................................



Abkürzungsverzeichnis

Abkürzung Bedeutung

BMI Body Mass Index

DDD Defined Daily Dose

EPAR European Public Assessment Report

EU Europäische Union

G-BA Gemeinsamer Bundesausschuss

GKV Gesetzliche Krankenversicherung

IFN Interferon

IU International Unit

RBV Ribavirin

SGB Sozialgesetzbuch

SVR Sustained Virologic Response



1 Modul 3- Nachgereichte Angaben zu den am 21.05.2014 eingereichten Unterlagen gemäß 5. Kapitel § 17 Abs. 1 VerfO

Als Ergebnis der Prüfung auf Vollständigkeit des Dossiers zur Nutzenbewertung hat der G-BA die Janssen-Cilag GmbH mit Schreiben vom 23.06.2014 darauf hingewiesen, dass nicht alle nach dem 5. Kapitel, § 9 der Verfahrensordnung des G-BA vorzulegenden Unterlagen bzw. gemäß den dort genannten Anforderungen entsprechend aufbereitete Unterlagen für den Wirkstoff Simeprevir (Dossier-Nr. 2014-06-01-D-113) eingereicht wurden. Die Janssen-Cilag GmbH kommt hiermit der Aufforderung nach, die ergänzenden Dokumente nach Vorgaben des G-BA nachzureichen.

1.1 Ergänzung zu Abschnitt 3.3- Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung

Die Kosten für die mögliche zweckmäßige Vergleichstherapie Boceprevir+Peginterferon alfa+Ribavirin werden im Folgenden als Ergänzung zu den Seiten 71-111 im Originaldokument dargestellt.

1.1.1 Ergänzung zu Abschnitt 3.3.1- Angaben zur BehandlungsdauerGeben Sie in der nachfolgenden Tabelle 1-1 an, nach welchem Behandlungsmodus (z. B. kontinuierlich, in Zyklen, je Episode, bei Bedarf) das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie eingesetzt werden. Machen Sie diese Angaben getrennt für die Zielpopulation sowie für die Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen (siehe Abschnitt 3.2). Geben Sie die Anzahl der Behandlungen pro Patient pro Jahr, die Behandlungsdauer je Behandlung in Tagen sowie die daraus resultierenden Behandlungstage pro Jahr an. Falls eine Therapie länger als ein Jahr dauert, jedoch zeitlich begrenzt ist, soll zusätzlich die Gesamttherapiedauer angegeben werden. Fügen Sie für jede Therapie, Behandlungssituation und jede Population bzw. Patientengruppe eine neue Zeile ein.

Zur Ermittlung der Kosten der Therapie müssen Angaben zur Behandlungsdauer auf Grundlage der Fachinformation gemacht werden. Zunächst ist auf Grundlage der Fachinformation zu prüfen, ob es unterschiedliche Behandlungssituationen oder Behandlungsdauern gibt. Mit einer Behandlungssituation ist gemeint, dass für Patienten aufgrund unterschiedlicher Eigenschaften unterschiedliche Behandlungsdauern veranschlagt werden, z. B. 12 Wochen vs. 24 Wochen. Mit Behandlungsdauer ist hier gemeint, dass unabhängig von diesen in der Fachinformation vorgegebenen Patienteneigenschaften eine Spanne der Behandlungsdauer gewählt werden kann, z. B. 12 bis 15 Wochen. Die Angaben sind für jede Behandlungssituation einzeln zu machen. Ist für eine Behandlungssituation keine eindeutige Behandlungsdauer angegeben, sondern eine Zeitspanne, dann ist die jeweilige Unter- und Obergrenze anzugeben und bei den weiteren Berechnungen zu verwenden. Wenn aus der Fachinformation keine maximale Behandlungsdauer hervorgeht, ist die Behandlung



grundsätzlich für ein Jahr anzusetzen, ansonsten die zulässige Anzahl an Gaben, z. B. maximal mögliche Anzahl der Zyklen pro Jahr.

Tabelle 1-1: Angaben zum Behandlungsmodus (zu bewertendes Arzneimittel und zweckmäßige Vergleichstherapie)

Bezeichnung der Therapie (zu bewertendes Arzneimittel, zweckmäßige Vergleichstherapie)

Bezeichnung derPopulation bzw. Patientengruppe

Behandlungsmodus Anzahl Behandlungen pro Patient pro Jahr (ggf. Spanne)

Behandlungs-dauer je Behandlung in Tagen (ggf. Spanne)

zweckmäßige Vergleichstherapie

Triple-Therapie

Boceprevir in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin

Zielpopulation 28 oder 48 Wochen: 4 Wochen Peginterferonalfa+Ribavirin24 Wochen Boceprevir+Peginterferonalfa +Ribavirin(Gesamt: 28 Wochen)oder4 Wochen Peginterferonalfa+Ribavirin32 Wochen Boceprevir+Peginterferonalfa +Ribavirin12 Wochen Peginterferonalfa+Ribavirin(Gesamt: 48 Wochen)oder4 Wochen Peginterferonalfa+Ribavirin44 Wochen Boceprevir+Peginterferon alfa+Ribavirin(Gesamt: 48 Wochen)

1 196 oder 336


Therapieerfahrene Patienten mit Genotyp 1 ohne Ansprechen auf Vortherapie

4 Wochen Peginterferonalfa+Ribavirin44 Wochen Boceprevir+Peginterferonalfa +Ribavirin(Gesamt: 48 Wochen)oder 4 Wochen Peginterferonalfa+Ribavirin32 Wochen Boceprevir+Peginterferonalfa +Ribavirin12 Wochen Peginterferon

1 336




Bezeichnung derPopulation bzw. Patientengruppe

Behandlungsmodus Anzahl Behandlungen pro Patient pro Jahr (ggf. Spanne)

Behandlungs-dauer je Behandlung in Tagen (ggf. Spanne)

alfa+Ribavirin(Gesamt: 48 Wochen)

Wenn eine Behandlung nicht dauerhaft, aber länger als ein Jahr, z. B. bei einer Infektionskrankheit, durchgeführt werden muss, ist dies anzumerken. In den folgenden Tabellen müssen die Kosten dann sowohl für ein Jahr als auch für die gesamte Behandlungsdauer pro Patient und die entsprechende Patientengruppe angegeben werden.

Begründen Sie die Angaben in Tabelle 1-1 unter Nennung der verwendeten Quellen.

zVT: Triple-Therapie mit Boceprevir in Kombination mit Peginterferon alfa und RibavirinVictrelis® ist indiziert zur Behandlung der chronischen Hepatitis C-Infektion vom Genotyp 1in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin (MSD Sharp & Dohme GmbH, 2013a).

Non-Responder (Partielle und Null-Responder) Für Null-Responder und für alle zirrhotischen Patienten beträgt die empfohlene Behandlungsdauer 48 Wochen: 4 Wochen Dual-Therapie mit Peginterferon alfa+Ribavirinund weitere 44 Wochen Triple-Therapie mit Boceprevir+Peginterferon alfa+Ribavirin.

Für Patienten ohne Zirrhose, die nicht auf eine vorangegangene Therapie mit Interferon und Ribavirin angesprochen haben bzw. einen Rückfall erlitten haben, beträgt die empfohlene Behandlungsdauer 48 Wochen: 4 Wochen Dual-Therapie mit Peginterferon alfa+Ribavirin gefolgt von weiteren 32 Wochen Triple-Therapie mit Boceprevir+Peginterferonalfa+Ribavirin, gefolgt von Peginterferon alfa+Ribavirin bis Woche 48 (MSD Sharp & Dohme GmbH, 2013a).

Therapienaive Patienten Für Patienten ohne Zirrhose, die nicht vorbehandelt sind und frühzeitig auf eine Therapie ansprechen (HCV-RNA in Behandlungswoche 8 und 24 nicht nachweisbar), beträgt die empfohlene Behandlungsdauer 28 Wochen: 4 Wochen Dual-Therapie mit Peginterferonalfa+Ribavirin und weitere 24 Wochen Triple-Therapie mit Boceprevir+Peginterferonalfa+Ribavirin (MSD Sharp & Dohme GmbH, 2013a).

Geben Sie in der nachfolgenden Tabelle 1-2 die Behandlungstage pro Patient pro Jahr für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie an. Machen Sie diese Angaben getrennt für die Zielpopulation und die Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen. Die Behandlungstage pro Patient pro Jahr ergeben sich aus der Anzahl der Behandlungen pro Patient pro Jahr und der Behandlungsdauer je Behandlung (siehe Tabelle 1-1). Fügen Sie für jede Therapie, Behandlungssituation und jede Population bzw. Patientengruppe eine neue Zeile ein.



Tabelle 1-2: Behandlungstage pro Patient pro Jahr (zu bewertendes Arzneimittel und zweckmäßige Vergleichstherapie)


Bezeichnung der Population bzw. Patientengruppe

Behandlungsmodus Behandlungstage pro Patient pro Jahr(ggf. Spanne)


Triple-Therapie


Zielpopulation 28 oder 48 Wochen4 Wochen Peginterferonalfa+Ribavirin24 Wochen Boceprevir+Peginterferonalfa +Ribavirin(Gesamt: 28 Wochen)oder4 Wochen Peginterferonalfa+Ribavirin32 Wochen Boceprevir+Peginterferonalfa +Ribavirin12 Wochen Peginterferonalfa+Ribavirin(Gesamt: 48 Wochen)oder4 Wochen Peginterferonalfa+Ribavirin44 Wochen Boceprevir+Peginterferonalfa +Ribavirin(Gesamt: 48 Wochen)

196 oder 336



4 Wochen Peginterferonalfa+Ribavirin44 Wochen Boceprevir+Peginterferonalfa +Ribavirin(Gesamt: 48 Wochen)oder4 Wochen Peginterferonalfa +Ribavirin32 Wochen Boceprevir+Peginterferonalfa +Ribavirin12 Wochen Peginterferonalfa +Ribavirin(Gesamt: 48 Wochen)

336

Wenn eine Behandlung nicht dauerhaft, aber länger als ein Jahr, z. B. bei einer Infektionskrankheit, durchgeführt werden muss, ist dies anzumerken. In den folgenden Tabellen müssen die Kosten dann sowohl für ein Jahr als auch für die gesamte Behandlungsdauer pro Patient und die entsprechende Patientengruppe angegeben werden.



1.1.2 Ergänzung zu Abschnitt 3.3.2- Angaben zum Verbrauch für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie

Geben Sie in der nachfolgenden Tabelle 1-3 den Jahresdurchschnittsverbrauch pro Patientfür das zu bewertende Arzneimittel sowie für die zweckmäßige Vergleichstherapie in DDD(Defined Daily Dose) an, d. h. Anzahl DDDs pro Jahr. Zusätzlich ist die festgelegte bzw. den Berechnungen zugrunde liegende Maßeinheit der jeweiligen DDD (z. B. 10 mg) anzugeben.Falls die zweckmäßige Vergleichstherapie eine nichtmedikamentöse Behandlung ist, geben Sie ein anderes im jeweiligen Anwendungsgebiet international gebräuchliches Maß für den Jahresdurchschnittsverbrauch der zweckmäßigen Vergleichstherapie an. Fügen Sie für jede Therapie eine neue Zeile ein.

Tabelle 1-3: Jahresdurchschnittsverbrauch pro Patient (zu bewertendes Arzneimittel und zweckmäßige Vergleichstherapie)


Bezeichnung der Population bzw. Patienten-gruppe

Behandlungs-tage pro Patient pro Jahr (ggf. Spanne)

Verbrauch pro Gabe(ggf. Spanne)

Jahresdurchschnitts-verbrauch pro Patient (ggf. Spanne)(DDD; im Falle einer nicht-medikamentösen Behandlung Angabe eines anderen im jeweiligen Anwendungsgebiet international gebräuchlichen Maßes)

zweite zweckmäßige Vergleichstherapie

Triple-Therapie


Zielpopulation 196

oder

336

1 DDD B1 DDD P1 DDD R


168 DDD B196 DDD P196 DDD Roder308 DDD B336 DDD P336 DDD Roder224 DDD B336 DDD P336 DDD R


Therapie-erfahrene Patienten mit Genotyp 1 ohne Ansprechen auf Vortherapie

336 (gesamt)308 Tage B336 Tage P+Roder336 (gesamt)224 B336 P+R





DDD=Defined Daily Dose, P=Peginterferon, R=Ribavirin, B=Boceprevir



Begründen Sie die Angaben in Tabelle 1-3 unter Nennung der verwendeten Quellen. Nehmen Sie ggf. Bezug auf andere Verbrauchsmaße, die im Anwendungsgebiet gebräuchlich sind (z. B. IU [International Unit], Dosierung je Quadratmeter Körperoberfläche, Dosierung je Kilogramm Körpergewicht).

Tabelle 1-4 ATC Codes und DDD für die Wirkstoffe der Vergleichs- bzw. Kombinationstherapie nach DIMDI (Quelle: (GKV-Arzneimittelindex im Wissenschaftlichen Institut der AOK., 2014))

Wirkstoff ATC DDD-Festlegung DDD

Peginterferon alfa-2b L03AB10 15 μg P Kombinationstherapie bei Hepatitis C

1

Ribavirin J05AB04 1 g O 1

Boceprevir J05AE12 2,4 g O 1 ATC=Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation, DDD=Defined Daily Dose, μg=Mikrogramm, P=parenteral, O=oral

Die Festlegung der DDD für die einzelnen Wirkstoffe ist der amtlichen ATC (Anatomisch-Therapeutisch-Chemisch)/DDD-Klassifikation entnommen (GKV-Arzneimittelindex im Wissenschaftlichen Institut der AOK., 2014). Die täglichen Verbräuche für Peginterferon alfa und Ribavirin wurden für einen 70 kg schweren Patienten unter Annahme der in (Tabelle 1-4)angegebenen DDD und den Dosierungsempfehlungen in den jeweiligen Fachinformationen berechnet.

zVT: Triple-Therapie mit Boceprevir in Kombination mit Peginterferon alfa und RibavirinFür Peginterferon alfa-2b beträgt die Dosierungsempfehlung für einen 70 kg schweren Patienten mit Genotyp 1 oder 4-Infektion 100 μg/Woche (MSD Sharp & Dohme GmbH, 2013b). Bei einer DDD von 15 μg entspricht dies einem Verbrauch von 1 DDD (100 μg/7/15 μg=0,95 gerundet).

Für Ribavirin beträgt die Dosierungsempfehlung für einen 70 kg schweren Patienten mit einer HCV-Infektion des Genotyps 1 oder 4 1000 mg/Tag für die Kombination mit Peginterferon alfa. Bei einer DDD von 1 g entspricht dies einem Verbrauch von 1 DDD (Ratiopharm GmbH, 2012).

Die Gesamt-Tagesdosis von Boceprevir beträgt 2400 mg (800 mg dreimal täglich) (MSD Sharp & Dohme GmbH, 2013a), daraus ergibt sich ein Verbrauch von 1 DDD. Die Gesamtbehandlungsdauer für Null-Responder beträgt 48 Wochen (336 Tage).

Die Behandlung von Null-Respondern mit Boceprevir erfolgt über 44 Wochen (308 Tage)nach vorangegangener 4-wöchiger Behandlung mit Peginterferon alfa+Ribavirin (Gesamtbehandlungsdauer mit Peginterferon alfa: 48 Tage, Gesamtbehandlungsdauer mit Ribavirin: 336 Tage).

Die Behandlung von Patienten ohne Zirrhose und ohne Ansprechen auf Vortherapie mit Boceprevir erfolgt über 32 Wochen (224 Tage, ab Woche 4 bis Behandlungswoche 36), die



Gesamtbehandlungsdauer beträgt 48 Wochen (Gesamtbehandlungsdauer mit Peginterferonalfa: 48 Tage, Gesamtbehandlungsdauer mit Ribavirin: 336 Tage).

1.1.3 Ergänzung zu Abschnitt 3.3.3- Angaben zu Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen Vergleichstherapie

Geben Sie in Tabelle 1-5 an, wie hoch die Apothekenabgabepreise für das zu bewertende Arzneimittel sowie für die zweckmäßige Vergleichstherapie sind. Generell soll(en) die für die Behandlungsdauer zweckmäßigste(n) und wirtschaftlichste(n) verordnungsfähige(n) Packungsgröße(n) gewählt werden. Sofern Festbeträge vorhanden sind, müssen diese angegeben werden. Sofern keine Festbeträge bestehen, soll das günstigste Arzneimittel gewählt werden. Importarzneimittel sollen nicht berücksichtigt werden. Geben Sie zusätzlich die den Krankenkassen tatsächlich entstehenden Kosten an. Dazu ist der Apothekenabgabepreis nach Abzug der gesetzlich vorgeschriebenen Rabatte (siehe § 130 und § 130a SGB V mit Ausnahme der in § 130a Absatz 8 SGB V genannten Rabatte) anzugeben.Im Falle einer nichtmedikamentösen zweckmäßigen Vergleichstherapie sind entsprechende Angaben zu deren Vergütung aus GKV-Perspektive zu machen. Fügen Sie für jede Therapie eine neue Zeile ein.

Tabelle 1-5: Kosten des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen Vergleichstherapie


Kosten pro Packung(Apothekenabgabepreis in Euro nach Wirkstärke, Darreichungsform und Packungsgröße, für nichtmedikamentöse Behandlungen Angaben zu deren Vergütung aus GKV-Perspektive)

Kosten nach Abzug gesetzlich vorgeschriebener Rabatte in Euro


Boceprevir+ Peginterferon alfa-2b+Ribavirin

VICTRELIS® 200 mg, 336 Hartkapseln: 3146,09 € Pegintron® 100 μg, 12 Injektoren: 3.312,04 €Ribavirin-ratiopharm® 200 mg, 168 Filmtabletten: 777,15 €

3.144,29 €

3.040,85 € 738,99 €

Summe 6.924,13 €




Tabelle 1-6 Kosten der zweckmäßigen Vergleichstherapie Triple-Therapie mit Boceprevir+Peginterferon alfa+Ribavirin

Präparatename, Wirkstärke, Darreichungsform PZN

Packungs-größe

Apothekenab-gabepreis in Euro

Kosten nach Abzug gesetzlich vorgeschriebener Rabatte in Euro

VICTRELIS 200 mg Hartkapseln 09071970 336 St. 3146,09 € 3144,29 €

VICTRELIS 09648174 84 St. 807,51 € 805,71 €

PEGINTRON 50 μg Injektor 1973207 4 St. 554,90 € 507,60 €

PEGINTRON 50 μg Injektor 1973259 12 St. 1.615,48 € 1.479,22 €

PEGINTRON 80 μg Injektor 1973294 4 St. 881,39 € 806,77 €








REBETOL 200 mg Hartkapseln 345940 84 St. 523,59 € 456,92 €

REBETOL 200 mg Hartkapseln 346000 168 St. 1.036,17 € 904,63 €

RIBAVIRIN CT 200 mg Filmtabletten 09509082 168 St. 853,65 € 811,86 €

RIBAVIRIN CT 400 mg Filmtabletten 09509099 56 St. 572,24 € 543,80 €

RIBAVIRIN Hexal 200 mg Hartkapseln 09770099 168 St 777,15 € 738,99 €

RIBAVIRIN Mylan 200 mg Hartkapseln 09385527 168 St 763,24 € 725,74 €

RIBAVIRIN Ratiopharm® 200 mg Filmtabletten 09487423 168 St 777,15 € 738,99 €

RIBAVIRIN Ratiopharm® 400 mg Filmtabletten 09487452 56 St. 538,59 € 511,75 €

St.= Stück, PZN=Pharmazentralnummer

Die Angaben in zu Boceprevir in Tabelle 1-6 entsprechen den Arzneimittelpreisen in der LAUER-Taxe mit dem Stand vom 26.06.2014 (LAUER-FISCHER GmbH 2014). Angegeben sind nur deutsche Originalpräparate, für die in der LAUER-Taxe ein Apothekenabgabepreis angegeben ist, ohne Berücksichtigung von Re- und Parallelimporten. Folgende gesetzlich vorgeschriebene Rabatte wurden in Anrechnung auf den Apothekenabgabepreis gebracht:

Apothekenabschlag nach § 130, Abs. 1 SGB V

Herstellerrabatt nach § 130a, Abs. 1 und 1a SGB V

Preismoratorium nach § 130a, Abs. 3a SGB V



Generika-Rabatt nach § 130a, Abs. 3b SGB V

1.1.4 Ergänzung zu Abschnitt 3.3.4- Angaben zu Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen

Bestehen bei Anwendung des zu bewertenden Arzneimittels und der zweckmäßigen Vergleichstherapie entsprechend der Fach- oder Gebrauchsinformation regelhaft Unterschiede bei der notwendigen Inanspruchnahme ärztlicher Behandlung oder bei der Verordnung sonstiger Leistungen zwischen dem zu bewertenden Arzneimittel und der zweckmäßigen Vergleichstherapie, sind diese bei den den Krankenkassen tatsächlich entstehenden Kosten zu berücksichtigen. Im nachfolgenden Abschnitt werden die Kosten dieser zusätzlich notwendigen GKV-Leistungen dargestellt.

Geben Sie in der nachfolgenden Tabelle 1-7 an, welche zusätzlich notwendigen GKV-Leistungen (notwendige regelhafte Inanspruchnahme ärztlicher Behandlung oder Verordnung sonstiger Leistungen zulasten der GKV) bei Anwendung des zu bewertenden Arzneimittelsund der zweckmäßigen Vergleichstherapie entsprechend der Fach- oder Gebrauchsinformation entstehen. Geben Sie dabei auch an, wie häufig die Verordnung zusätzlich notwendiger GKV-Leistungen pro Patient erforderlich ist: Wenn die Verordnung abhängig vom Behandlungsmodus (Episode, Zyklus, kontinuierlich) ist, soll dies vermerkt werden. Die Angaben müssen sich aber insgesamt auf einen Jahreszeitraum beziehen.Machen Sie diese Angaben sowohl für das zu bewertende Arzneimittel als auch für die zweckmäßige Vergleichstherapie sowie getrennt für die Zielpopulation und die Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen (siehe Abschnitt 3.2). Fügen Sie für jede Therapie, jede Population bzw. Patientengruppe und jede zusätzlich notwendige GKV-Leistung eine neue Zeile ein. Begründen Sie ihre Angaben zu Frequenz und Dauer.



Tabelle 1-7: Zusätzlich notwendige GKV-Leistungen bei Anwendung der Arzneimittel gemäß Fach- oder Gebrauchsinformation (zu bewertendes Arzneimittel und zweckmäßige Vergleichstherapie)



Bezeichnung der zusätzlichen GKV-Leistung

Anzahl der zusätzlich notwendigen GKV-Leistungen je Episode, Zyklus etc.

Anzahl der zusätzlich notwendigen GKV-Leistungen pro Patient pro Jahr


Triple-Therapie


Zielpopulation HCV Genotyp-Bestimmung

1 mal 1 mal

HCV-RNA-Bestimmung

4-6 mal 4-6 mal

Blutbild etc. 8-13 mal 8-13 mal



HCV Genotyp-Bestimmung

1 mal 1 mal

HCV-RNA-Bestimmung

6 mal 6 mal

Blutbild etc. 13 mal 13 mal

Begründen Sie die Angaben in Tabelle 1-7 unter Nennung der verwendeten Quellen. Ziehen Sie dabei auch die Angaben zur Behandlungsdauer (wie im Abschnitt 1.1.1 angegeben) heran.

HCV Genotyp-BestimmungDie Bestimmung des HCV-Genotyps ist für die Planung und Durchführung einer antiviralen Kombinationstherapie von entscheidender Bedeutung (Sarrazin et al., 2010). Die Genotyp-Bestimmung erfolgt einmal vor Behandlungsbeginn.

Regelmäßige quantitative Bestimmung der HCV-RNA im BlutDie quantitative Bestimmung der HCV-RNA ist zur Wirksamkeitskontrolle der Therapie erforderlich. Je nach Ergebnis der Bestimmung zu unterschiedlichen Zeitpunkten der Therapie ergeben sich Möglichkeiten der Therapieverkürzung oder –verlängerung oder die Erfordernis zum vorzeitigen Therapieabbruch. Der Wert soll in jedem Fall in den Wochen 4, 12, 24 und bei erforderlicher längerer Therapiedauer zusätzlich alle 12 Wochen bestimmt werden. Zusätzlich ist entsprechend der Fachinformation von Boceprevir eine weitere HCV-RNA-Bestimmung in Behandlungswoche 8 vorgesehen (MSD Sharp & Dohme GmbH, 2013a).

Daraus ergeben sich für Patienten, die 28 Wochen behandelt werden, pro Episode/pro Jahr vier HCV-Bestimmungen (Woche 4, 8, 12 und 24). Für Patienten, die 48 Wochen behandelt werden, ergeben sich pro Episode/pro Jahr sechs HCV-RNA Bestimmungen (Woche 4, 8, 12, 24, 36 und 48).



Regelmäßige vollständige Untersuchung des BlutbildsUm die Sicherheit der Patienten zu gewährleisten und unerwünschte Ereignisse in Bezug auf Blutbild verändernde Nebenwirkungen durch die Therapie rechtzeitig erkennen und entsprechend durch Dosis- oder Medikationsanpassungen reagieren zu können, soll das Blutbild regelmäßig vollständig untersucht werden. Erforderliche Zeitpunkte für diese Untersuchungen bestehen in den Behandlungswochen 2, 4, 8 und 12 und danach im 4-wöchentlichen Abstand.

Regelmäßige weitere BlutuntersuchungenUm die Sicherheit der Patienten zu gewährleisten und unerwünschte Ereignisse in Bezug auf bestimmte Nebenwirkungen durch die Therapie rechtzeitig erkennen und entsprechend durch Dosis- oder Medikationsanpassungen reagieren zu können, sollen regelmäßig die folgenden Blutwerte untersucht werden: Elektrolyte, Serum-Kreatinin, Harnsäure, Leberenzyme, Bilirubin und Thyrotropin (TSH). Erforderliche Zeitpunkte für diese Untersuchungen bestehen in den Behandlungswochen 2, 4, 8 und 12 und danach im 4-wöchentlichen Abstand.

Entsprechend der Fachinformation von Boceprevir ist ein großes Blutbild vor der Behandlung, in Behandlungswoche 4, in Behandlungswoche 8 sowie anschließend nach klinischem Bedarf zu erstellen.

Für die Blutuntersuchungen ergeben sich daher für Patienten, die insgesamt 28 Wochen behandelt werden, acht Untersuchungen pro Episode/pro Jahr (Woche 2, 4, 8 und 12, danach alle 4 Wochen). Bei einer Gesamtbehandlungsdauer von 48 Wochen ergeben sich 13 Blutuntersuchungen (Woche 2, 4, 8 und 12, danach alle 4 Wochen).

Geben Sie in der nachfolgenden Tabelle 1-8 an, wie hoch die Kosten der in Tabelle 1-7benannten zusätzlich notwendigen GKV-Leistungen pro Einheit jeweils sind. Geben Sie, so zutreffend, EBM-Ziffern oder OPS Codes an. Fügen Sie für jede zusätzlich notwendige GKV-Leistung eine neue Zeile ein.

Tabelle 1-8: Zusätzlich notwendige GKV-Leistungen – Kosten pro Einheit

Bezeichnung der zusätzlich notwendigen GKV-Leistung

Kosten pro Leistung in Euro

Bestimmung des HCV-Virus-Genotyps

85,00 €

Screening auf Q80K-Polymorphisms

150,00 €

Quantitative HCV-RNA-Bestimmung

89,50 €

Gesamtblutbild incl. Differentialblutbild sowie weitere Blutuntersuchungen

6,35 €

GKV=Gesetzliche Krankenversicherung




Tabelle 1-8 stellt die zusätzlich notwendigen GKV-Leistungen im Zusammenhang mit den jeweils damit verbunden Kosten für die GKV pro Einheit dar. Die Bestimmung des HCV Virus-Genotyps (EBM-Ziffer 32827) ist relevant für die Auswahl der richtigen Therapie. Die quantitative HCV-RNA-Bestimmung dient zur Erhebung des HCV-Status des betroffenen Patienten. Laut EBM-Katalog (Stand: 1. Quartal 2014) wird diese Leistung (EBM-Ziffer 32823) mit 89,50 € vergütet. Die GKV-Leistung "Blutbild" mit den Kosten pro Einheit von 6,35 € setzt sich aus den in Tabelle 1-9 aufgeführten Einzelleistungen mit ihren entsprechenden EBM-Ziffern und den vorgegebenen Euro-Preisen zusammen(Kassenärztliche Bundesvereinigung, 2014).

Tabelle 1-9: Einzelleistungen für die zusätzlich erforderliche GKV-Leistung „Gesamtblutbild inklusive Differentialblutbild sowie weitere Blutuntersuchungen“ mit EBM-Ziffern und ausgewiesenem Euro-Betrag entsprechend EBM Katalog 2014

EBM-Leistung EBM-Ziffer Kosten pro Einheit in Euro

vollständiges Blutbild mit autom. Differenzierung 32122 1,10 €

Bilirubin gesamt 32058 0,25 €

Serum-Kreatinin 32066 0,25 €

GOT (ALT) 32069 0,25 €

GPT (AST) 32070 0,25 €

GGT 32071 0,25 €

Natrium 32083 0,25 €

Kalium 32081 0,25 €

Calcium 32082 0,25 €

Thyrotropin (TSH) 32101 3,00 €

Harnsäure 32064 0,25 €EBM= Einheitlicher Bewertungsmaßstab, GKV=Gesetzliche KrankenversicherungQuelle: (Kassenärztliche Bundesvereinigung, 2014)

Geben Sie in Tabelle 1-10 an, wie hoch die zusätzlichen Kosten bei Anwendung der Arzneimittel gemäß Fach- oder Gebrauchsinformation pro Jahr sind, und zwar pro Patient sowie für die jeweilige Population / Patientengruppe insgesamt. Führen Sie hierzu die Angaben aus Tabelle 1-7 (Anzahl zusätzlich notwendiger GKV-Leistungen), Tabelle 1-8(Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen je Einheit), Tabelle 3-1 (Anzahl der Patienten in der Zielpopulation) und Tabelle 3-2 (Anzahl Patienten mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen) zusammen. Fügen Sie für jede Therapie und Population bzw. Patientengruppe sowie jede zusätzlich notwendige GKV-Leistung eine neue Zeile ein.



Tabelle 1-10: Zusätzlich notwendige GKV-Leistungen – Zusatzkosten für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie pro Jahr (pro Patient und für die jeweilige Population / Patientengruppe insgesamt)



Bezeichnung der zusätzlich notwendigen GKV-Leistung

Zusatzkosten pro Patient pro Jahr in Euro

Zusatzkosten für die Population bzw. Patientengruppe insgesamt in Euro


Triple-Therapie


Zielpopulation HCV Genotyp-Bestimmung

85,00 € 11.512.592,15-31.851.504,96 €

HCV-RNA-Bestimmung

358,00-537,00 € 48.488.329,30-134.151.044,41 €bis 72.732.493,96-201.226.566,61 €

Blutbild etc. 50,80-82,55 € 6.880.466,84-19.035.958,26 €bis 11.180.758,61-30.933.432,17 €

Summe 493,80-704,55 € 66.881.388,30-185.038.507,62 €bis 95.425.844,72-264.011.503,73 €



HCV Genotyp-Bestimmung

85,00 € 1.408.036,18 €

HCV-RNA-Bestimmung

537,00 € 8.895.475,65 €

Blutbild etc. 82,55 € 1.367.451,61 €

Summe 704,55 € 11.670.963,44 €

1.1.5 Ergänzung zu Abschnitt 3.3.5- Angaben zu JahrestherapiekostenGeben Sie in Tabelle 1-11 die Jahrestherapiekosten für die GKV durch Zusammenführung der in den Abschnitten 1.1.1 bis 1.1.4 entwickelten Daten an, und zwar getrennt für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie sowie getrennt für die Zielpopulation und die Patientengruppen mit therapeutisch bedeutsamem Zusatznutzen.Weisen Sie die Jahrestherapiekosten sowohl bezogen auf einen einzelnen Patienten als auch für die GKV insgesamt (d. h. für die gesamte jeweilige Population bzw. Patientengruppen nach Abschnitt 3.2.3, Tabelle 3-1, sowie Abschnitt 3.2.5, Tabelle 3-2) aus. Fügen Sie für jede Therapie, Behandlungssituation und jede Population bzw. Patientengruppe eine neue Zeile



ein. Unsicherheit sowie variierende Behandlungsdauern sollen in Form von Spannen ausgewiesen werden.

Tabelle 1-11: Jahrestherapiekosten für die GKV für das zu bewertende Arzneimittel und die zweckmäßige Vergleichstherapie (pro Patient und insgesamt)



Jahrestherapie-kosten pro Patient in Euro

Jahrestherapie-kosten GKV insgesamt in Euroa


Triple-Therapie

Boceprevir in Kombination mit Peginterferon alfa-und Ribavirin

Zielpopulation 32.916,03 €-54.845,04 €

4.458.221.513,97-12.334.412.855,31 €bis 7.428.336.201,61-20.551.730.157,80 €

Boceprevir in Kombination mit Peginterferon alfa-und Ribavirin

Therapieerfahrene Patienten mit Genotyp 1ohne Ansprechen auf Vortherapie

54.845,04 € 908.515.302,77 €

a: Als Jahrestherapiekosten GKV insgesamt sollen die Kosten ausgewiesen werden, die der GKV entstehen, wenn die in Abschnitt3.2.3, Tabelle 3-1, sowie Abschnitt 3.2.5, Tabelle 3-2 dargestellte Zielpopulation bzw. Patientengruppen vollständig mit dem zu bewertenden Arzneimittel behandelt werden.

Die Annahmen (Verbrauch, Packungsgrößen) für die Berechnung der Arzneimittelkosten für Boceprevir in Tabelle 1-11 sind in Tabelle 1-12 zusammengestellt. Die Jahrestherapiekosten addieren sich jeweils aus den Kosten für die 24 bzw. 44-wöchige Behandlung mit Boceprevirplus den Kosten für eine Gesamtbehandlungsdauer mit Peginterferon alfa und Ribavirin für 28 oder 48 Wochen. Dazu kommen die GKV-Leistungen für eine Gesamtbehandlungsdauer von 28 Wochen (493,80 €) oder für eine Gesamtbehandlungsdauer von 48 Wochen (704,55 €).

Die durchschnittlichen Jahrestherapiekosten für die gesamte Zielpopulation, die unterschiedliche Therapiedauern beinhalten kann, sind als Spanne angegeben. Das Minimum entspricht der Annahme, dass 100% der Patienten 28 Wochen behandelt werden (4 Wochen Peginterferon alfa+Ribavirin plus 24 Wochen Boceprevir+Peginterferon alfa+Ribavirin). Das Maximum entspricht der Annahme, dass 100% der Patienten 48 Wochen lang behandelt werden (4 Wochen Peginterferon alfa+Ribavirin plus 44 Wochen Boceprevir+Peginterferonalfa+Ribavirin).



Tabelle 1-12: Verbrauch und Kosten (nach Abzug der Abschläge) für die Behandlung mit Boceprevir+Peginterferon alfa+Ribavirin

Behandlungs-dauer

Wirkstärke [mg]

Einnahme/Tag (Stück)

Menge/Packung

Verbrauch/Jahr (Stück)

Verbrauch/Jahr (Packung)

Kosten/Jahr

24 Wochen (168 Tage, bei einer Gesamtbehandlungsdauer von 28 Wochen)

Boceprevir 2400 12(4 x 200 mg 3 x täglich)

84 2016 6 18.865,74 €

28 Wochen (196 Tage)

Ribavirin 1000 5 168 980 6 4.433,94 €

Peginterferon 0,1 1/7 12 28 3 9.122,55 €

44 Wochen (308 Tage, bei einer Gesamttherapiedauer von 48 Wochen)

Boceprevir 2400 12(4 x 200 mg 3 x täglich)

336 3696 11

34.587,19 €

48 Wochen (336 Tage)

Ribavirin 1000 5 168 1680 10 7.389,90 €

Peginterferon 0,1 1/7 12 48 4 12.163,40 €

1.1.6 Ergänzung zu Abschnitt 3.3.8- Referenzliste für Abschnitt 3.3Listen Sie nachfolgend alle Quellen (z. B. Publikationen), die Sie in den Abschnitten 1.1.1 bis 3.2.5 angegeben haben (als fortlaufend nummerierte Liste). Verwenden Sie hierzu einen allgemein gebräuchlichen Zitierstil (z. B. Vancouver oder Harvard). Geben Sie bei Fachinformationen immer den Stand des Dokuments an.

[1] GKV-Arzneimittelindex im Wissenschaftlichen Institut der AOK. 2014. Anatomisch-therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen: amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD Angaben für Deutschland im Jahre 2014. Verfügbar: http://www.dimdi.de/dynamic/de/klassi/downloadcenter/atcddd/version2014/atc-ddd-amtlich-2014.pdf?action [Aufgerufen am 07.05.2014].

[2] Kassenärztliche Bundesvereinigung. 2014. Einheitlicher Bewertungsmaßstab für ärztliche Leistungen. Verfügbar:http://www.kbv.de/media/sp/Einheitlicher_Bewertungsma_stab_Stand_2014_1._Quartal.pdf [Aufgerufen am 25.06.2014].

[3] LAUER-FISCHER GmbH 2014. Große Deutsche Spezialitäten-Taxe, LAUER-Taxe mit Apotheken-Ein- und Verkaufspreisen (Stand: Juni).

[4] MSD Sharp & Dohme GmbH 2013a. Victrelis (R) 200 mg Hartkapseln. Fachinformation. Stand der Information: September

[5] MSD Sharp & Dohme GmbH. 2013b. Fachinformation PegIntron® Clearclick®

Fertigpen 50/80/100/120/150 μg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer



Injektionslösung in einem Fertigpen (Peginterferon alfa-2b). Stand der Information: November. Verfügbar: http://www.fachinfo.de [Aufgerufen am 12.05.2014].

[6] Ratiopharm GmbH. 2012. Fachinformation. Ribavirin-ratiopharm® 200 mg Filmtabletten. Ribavirin-ratiopharm® 400 mg Filmtabletten. Stand der Information: Mai. Verfügbar: http://www.fachinfo.de [Aufgerufen am 12.05.2014].

[7] Sarrazin, C., Berg, T., Ross, R. S., et al. 2010. Prophylaxis, diagnosis and therapy of hepatitis C virus (HCV) infection: the German guidelines on the management of HCV infection. Z Gastroenterol, 48(2), 289-351.




2.1.1 Ergänzung zu Abschnitt 4.2.5.5- Subgruppenmerkmale und andere Effektmodifikatoren

Zur Ergänzung der Angaben auf Seite 87/88 im Originaldokument:

In den Protokollen präspezifizierte Subgruppenanalysen wurden für die Wirksamkeitsanalysen durchgeführt nach HCV-Ausgangswert, nach Responsekriterien (early viral response criteria) und nach anderen Baseline-Charakteristika wie Metavir-Score, Rasse, Alter, Mutation, IL28B, Genotyp, Geschlecht, BMI und Region.

Die im Dossier dargestellten Subgruppen spiegeln die geforderten Analysen nach Alter, Geschlecht, Schweregrad der Erkrankung sowie der Ländereffekte wieder. Um zu zeigen,dass weitere prä-spezifizierte Subgruppenanalysen keine relevanten Interaktionen aufweisen, wurden für den primären Endpunkte noch zusätzliche Analysen durchgeführt (BMI und IL28B).

Eine Übersicht über die präspezifizierten und die im Dossier dargestellten Subgruppenanalysen geben Tabelle 2-1 und Tabelle 2-2.


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Folgende prä-spezifizierte subgruppenbildenden Merkmale wurden nach Therapiebeginn (nach Randomisierung) erhoben und sind daher nur sehr eingeschränkt interpretierbar und wurden daher nicht ins Dossier aufgenommen:

PILLAR: Total bilirubin Abnormalitäten

PROMISE: Patieten mit geplanter Therapie [Completion of planned study therapy (forall three drugs)]; RVR; eRVR; Kriterien der Behandlungsdauer [Treatment durationcriteria (for TMC435 group only)]

QUEST-1: Patieten mit geplanter Therapie [Completion of planned study therapy (forall three drugs)]; RVR; eRVR; Kriterien der Behandlungsduaer [Treatment durationcriteria (for TMC435 group only)])

QUEST-2: Patieten mit geplanter Therapie [Completion of planned study therapy (forall three drugs)]; RVR; eRVR; Kriterien der Behandlungsduaer [Treatment durationcriteria (for TMC435 group only)]

ATTAIN: RVR, eRVR, HCV RNA levels < 25 IU/ml (detectable or undetectable) atWeek 4 (Yes, No), Completion of planned study therapy (for each drug, all drugs)

Für die Studie ATTAIN gab es (gemäß SAP) folgende weitere prä-spezifizierte Subgruppenanalysen: Genotyp und Q80K-Polymorphismus (wurde jeweils einzelndargestellt, daher wurde auf eine weitere Analyse verzichtet); Pre-existing NS3polymorphisms wurde nur bei Therapieversagern durchgeführt und war für die Fragestellungdes Dossiers nicht relevant).

Simeprevir (Olysio®) Seite von

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2.1.2 Ergänzung zu Abschnitt 4.3.1.3.2.1- Subgruppenanalysen (SVR) – RCTZur Ergänzung der Angaben auf Seite 186 im Originaldokument:

Die Subgruppenanalysen für BMI und IL28B wurden zusätzlich für den Endpunkt SVR durchgeführt, da eine Effektmodifikation durch den BMI oder durch den IL28B-Genotyp nur für die Wirksamkeit zu erwarten ist.

Für den Erfolg der Triple-Therapie ist ein zumindest partielles Ansprechen auf die Kombinationstherapie mit Peginterferon alfa und Ribavirin von zentraler Bedeutung, da sonst das Risiko einer funktionellen Proteaseinhibitor-Monotherapie besteht (Sarrazin et al., 2012).Übergewicht, definiert als ein BMI >30 kg/m², ist ein von Genotyp und Zirrhose unabhängiger negativer Prädiktor für ein Ansprechen auf eine Hepatitis C-Behandlung (Bressler et al., 2003). Der BMI beeinflusst das Ansprechen auf Peginterferon alfa und Ribavirin ungünstig; eine Reduktion des Körpergewichts vor einer Therapie wird empfohlen und ist mit besseren SVR-Raten assoziiert (European Association for the Study of the, 2011).

Als Prädiktor des Ansprechens bei proteaseinhibitorbasierter Triple-Therape gilt u.a. der IL28B-Genotyp CT/TT, der mit einer verminderten Chance auf eine SVR assoziiert ist (Sarrazin et al., 2012). Der IL28B-Genotyp CC ist dagegen mit einer verbesserten viralen Kinetik und einer größeren Wahrscheinlichkeit für ein frühes virologisches Ansprechen assoziiert (Thompson et al., 2010). Der IL28B-Polymorphismus steht außerdem im Zusammenhang mit der Fähigkeit zur natürlichen Elimination des Virus (Thomas et al., 2009).

2.1.3 Ergänzung zu Abschnitt 4.3.1.3.2- Abbildung 60/61/70/77/91: Meta-Analysen stratifiziert nach Ländern

Als Ersatz für Abbildung 60 auf Seite 208 im Originaldokument:

Abbildung 1: Meta-Analyse SVR12 stratifiziert nach Ländern aus RCT; Simeprevir versus Placebo




Abbildung 2: Meta-Analyse SVR24 stratifiziert nach Ländern aus RCT; Simeprevir versus Placebo




Abbildung 3: Meta-Analyse FSS stratifiziert nach Ländern aus RCT; Simeprevir versus Placebo




Abbildung 4: Meta-Analyse CES-D stratifiziert nach Ländern aus RCT; Simeprevir versus Placebo




Abbildung 5: Meta-Analyse EQ-5D stratifiziert nach Ländern aus RCT; Simeprevir versus Placebo


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2.1.5 Ergänzung zu Abschnitt 4.7- Referenzliste[1] Bressler, B. L., Guindi, M., Tomlinson, G., et al. 2003. High body mass index is an

independent risk factor for nonresponse to antiviral treatment in chronic hepatitis C. Hepatology, 38(3), 639-44.

[2] European Association for the Study of the, L. 2011. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection. J Hepatol, 55(2), 245-64.

[3] Sarrazin, C., Berg, T., Cornberg, M., et al. 2012. [Expert opinion on boceprevir- and telaprevir-based triple therapies of chronic hepatitis C]. Z Gastroenterol, 50(1), 57-72.

[4] Thomas, D. L., Thio, C. L., Martin, M. P., et al. 2009. Genetic variation in IL28B and spontaneous clearance of hepatitis C virus. Nature, 461(7265), 798-801.

[5] Thompson, A. J., Muir, A. J., Sulkowski, M. S., et al. 2010. Interleukin-28B polymorphism improves viral kinetics and is the strongest pretreatment predictor of sustained virologic response in genotype 1 hepatitis C virus. Gastroenterology,139(1), 120-9 e18.




3.1.1 Volltexte in der Referenzliste für Modul 3A, Abschnitt 3.3Die Ergänzung von Modul 3, Abschnitt 3.3, erfordert die Ergänzung der folgenden Referenzen:

Dateiname:

03_Lauer-Fischer_2014.pdf

04_MSD_2013.pdf

M3A_3.3_Ergänzung.ris

:

Nachreichung an G-BA\ Volltexte Modul3A Ergänzung

3.1.2 Volltexte in der Referenzliste für Modul 4A Die Ergänzung von Modul 4A, Abschnitt 4.3.1.3.2.1, erfordert die Ergänzung der folgenden Referenzen:

Dateiname:

01_Bressler_2003.pdf

04_Thomas_2009.pdf

05_Thomspson_2010.pdf

M4A_4.7_Ergänzung.ris

:

Nachreichung an G-BA\ Volltexte Modul4A Ergänzung

3.1.3 Studienberichte Folgende Dokumente sind nicht öffentlich und unterliegen dem Betriebs- und Geschäftsgeheimnis.

Dateiname:


Documents

Dossier zur Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V nach 5. Kapitel... · Nachgereichte Angaben zu den am 21.05.2014 eingereichten Dossierunterlagen gemäß 5. Kapitel § 17 Abs. 1 VerfO