DrVonBaehr_Chronische_ - dbu-online.de · PDF fileInstitut für Medizinische Diagnostik Berlin – Potsdam MVZ GbR Bach JF. The effect of infections on susceptibility to autoimmune

Institut für Medizinische Diagnostik Berlin – Potsdam MVZ GbR www.imd-berlin.de

Die chronische Entzündung

Dr. Volker von Baehr

12. Umweltmedizinische Jahrestagung 18./19. Oktober 2013, Berlin


Bach JF. The effect of infections on susceptibility to autoimmune and allergic diseases. N Engl J Med. 2002;347:911-20.

Chronische Entzündungserkrankungen – die „Epidemie“ des 21. Jahrhunderts


Was haben chronisch entzündlichen Erkrankungengemeinsam?

Sie beruhen auf immunologischen „Überreaktionen“ gegen:

AllergeneHeuschnupfen, Medikamentenallergien u.a.

AutoantigeneDiabetes Typ I, Hashimoto, Multiple Sklerose, Zöliakie u.a

Infektionserreger (oft kommensale)Parodontitis, Morbus Crohn, Candidiasis, EBV?, CMV? u.a.

(bisher) unbekannte ZielantigeneColitis ulcerosa, Mb. Bechterew, Psoriasis u.a.

Institut für Medizinische Diagnostik

Die Zunahme betrifft insbesondere Länder mit „westlichem“ d.h. höher entwickeltem Lebensstil

Was sind die Ursachen für die Zunahme ?

Genetik ? NEIN, nur prädisponierend für bestimmte Erkrankungen

Höheres erreichbares Lebensalter ? NEIN

Was bleibt übrig? Veränderte Ko-Faktoren„Umweltfaktoren“„Triggerfaktoren“


FlammschutzmitteleinsatzFremdmaterialien im Organismus (Zahnmedizin, Orthopädie …..)Haustierhaltung (in der Wohnung)Hygiene (geringere Erregerkonfrontation, „sterile“ Wohnbedingungen)Immunmodulierende Therapien und ImpfungenImplantationen, Versieglung, Fluoridierung, KFO, EndodontieKonservierung von Lebensmitteln (Behandlung, Blechbüchsen, PET-Flaschen)Kosmetika LärmbelastungMobilfunk, elektromagnetische FelderNahrungsergänzungsmittel und NahrungsmittelzusätzeMedikamentenverschreibung, Wirkstoffvielfalt Ozon- und LuftschadstoffbelastungPestizide, HerbizideStress (Arbeitswelt, Ausbildung, Familie ….) Weichmacher und Lösungsmittelweltweiter Nahrungsmitteltransfer (Antigenvielfalt)Wohnungsbau (luftdicht!, hohe Materialvielfalt)

Umweltfaktoren die sich in den letzten 50 Jahren in „westlichen“ Industrienationen verändert haben


Was ist Entzündung ?

Entzündung ist eine Reaktion(skette) des Organismus auf einen äußeren oder innerlich ausgelösten Entzündungsreiz. Ziel ist, den Auslöser zu eliminieren, zu inaktivieren oder zu kontrollieren.

Entzündungsauslöser sind: Erreger oder Erregerbestandteile nekrotisches Gewebe/Zellen mechanische Reize (Fremdkörper, Druck) andere physikalische Faktoren (UV-Licht, Wärme, Kälte) chemische Stoffe und Schwermetalle

aber (bei entsprechender Disposition) auch: Autoantigene / Immunkomplexe (apathogene) Erreger Allergene


Wir müssen unterscheiden zwischen:

Akuter Entzündung

- biologisch sinnvoll

- der „Auslöser“ ist ein tatsächliches „Problem“(z.B. ein obligat pathogener Infektionserreger, gealterte oderentartete körpereigene Zellen)

Chronischer Entzündung- meist Folge einer „Über-/Fehlreaktion“ des Immunsystemsz.B. auf (wenig pathogene) Bakterien, Pilze oderpersistierende Viren, Allergene, Autoantigene, Schadstoffe,Metalle, Acrylate etc.


Xenobiotika

T-Lymphozyt

Allergene(bei Sensibilisierung)

TNF-IL-1IL-6, IL-8IL-10, TGF-CRP

Makrophage

Viren

intrazellulärpersistierende Bakterien

IFN-IL-17IL-2IL-4IL-10

MastzelleBakterien

Pilze

Xenobiotika

HistaminLeukotrieneTGF-SerotoninTNF- u.a.

Monozytäre/MakrophagozytäreEntzündung

LymphozytäreEntzündung(Immunaktivierung)

Entzündung durchMastzellaktivierung,„allergische Entzündung“

Immunkomplexe

Bakterien

Pilze

Partikel

LPS

Xenobiotika

Wir haben drei „Entzündungssysteme“


TNF- und IL-1 sind die „Schlüsselzytokine“ dersystemischen „klassischen“ Entzündungsreaktion

[email protected]

Aktivierung und Rekrutierung weitererImmunzellen

Akute Phase-Reaktion /HHN-Achse-Stressantwort u.a.

FieberFatigueAnorexie

[email protected]

sjuan-gä[email protected]

TNF-IL-1

Immunkomplexe

Bakterien

Pilze

Partikel(z.B. Titanoxid)

LPS

Xenobiotika


NervensystemFieber, AnorexieFatigueIDO-Aktivität Depression

ImmunsystemAnlockung weiterer Immunzellen (Chemotaxis)T-Zellaktivierung (IFN-g )Adhäsionsmoleküle Verstärkung der lokalen Entzündung

MitochondrienATP-Bildung

MuskelProteinkatabolismus Schmerzwahrnehmung MuskelatrophieFibromyalgie Fettgewebe

Lipoproteinlipase Fettsäurefreisetzung“Cachektin-Wirkung”

GefäßendothelAdhäsionsmoleküle ArterioskleroseSchlaganfallrisiko

HormonsystemACTH , Cortisol Sexualhormone Stresseffekte

KnochenOsteoklastenaktivität Knochenresorption ParodontitisOsteoporose

Schleimhaut/HautKollagenase u.a. aMMP8Proteinasen Gewebeabbau

TNF-IL-1

Alle vermittelten Effekte sind sinnvoll bei einer akuten (notwendigen) Entzündungsantwort


Es sind die selben Entzündungssysteme und –mechanismen die für die akute und auch die chronische Entzündung verantwortlich sind.

Was aber bei der akuten Entzündung biologisch sinnvoll ist, ist beim chronischen Entzündungsverlauf für die Pathologie und die Krankheitssymptome verantwortlich.

„Die Evolution konnte unser Immunsystem in so kurzer Zeit auf chronische Entzündungen nicht vorbereiten „ Straub 2012


90 2h 4h 8h 12h

IL-10, TGF-IL-6

TNF-IL-1

Entzündungsreiz(auf Einzelzellniveau)

Das CRP ist zum Nachweis der chronischen Entzündung nicht ausreichend sensitiv !

Tage

CRP

Akute Phase-Reaktion


Die chronische Entzündung betrifft nicht nur das Immunsystem

Immunsystem

Nervensystem

Endokrinium

Zytokine

Neuropeptide,Vegetatives Nervensystem

Zytokine

Hormone

Hormone

sjuan-gä[email protected] [email protected]



Das Immunsystem aktiviert die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse

Immunsystem

Nervensystem

Endokrinium

Zytokine


Zytokine

Hormone

Hormone




Gehirn

[email protected]

Hypophyse

Nebenniere

[email protected]

ACTH

Glukokortikoide

Aktivierte Immunzellen

ProentzündlicheZytokine(TNF-, IL1, IFN u.a.)

CRH

Antigen

Der Kortisolanstieg dient der Immunregulation und der Kontrolle der Entzündung

sjuan-gä[email protected]


Das Immunsystem beeinflusst über die Zytokine die Hormonsynthese auch unmittelbar.

Immunsystem

Nervensystem

Endokrinium

Zytokine


Zytokine

Hormone

Hormone




Cholesterin

Pregnenolon

Progesteron

11-Desoxykortikosteron

Kortikosteron

18-Hydroxy-Kortikosteron

Aldosteron

17a-Hydropregenolon

17a-Hydroprogesteron

11-Desoxykortisol

Kortisol

DHEA

Androstendion

Testosteron

Östron

Kortison

Nebenniere Gonaden

TNF-

TNF-

TNF-

TNF-

+

DHEA(S)

7-hydroxy-DHEATNF- +

TNF-

17Östradiol

TNF- fördert die Cortisolsynthese in der Nebenniere und hemmt die Synthese der Sexualhormone

+

Straub R.H. Pathophysiologie komplexer chronischer Erkrankungen, Band 1


Bei chronischer Entzündung zeigt sich oft ein erhöhtes Cortisol und ein vermindertes DHEAS im Blut


Aber auch viele Hormone zeigen Effekte auf Immunzellen

Immunsystem

Nervensystem

Endokrinium

Zytokine


Zytokine

Hormone

Hormone




Monozyten/Makrophagen

GHRH CRH GH TRH Somato-statin

Cortisol Östrogene Testo-steron

Prolaktin

T-Zellen

B-Zellen

NK-Zellen

Granulozyten

?

... denn alle Immunzellen tragen auch Hormonrezeptoren(modifiziert nach Straub R.H. Pathophysiologie komplexer chronischer Erkrankungen Band 1)

Hypothalamus Hypophyse Drüsen

ACTH TSH

?

?

?

?

?

?

?

?

?

?

?

?

? ?

?

?

keine

?

?

?

?


Zytokine vermitteln zahlreiche Effekte im ZNS

Immunsystem

Nervensystem

Endokrinium

Zytokine


Zytokine

Hormone

Hormone




L-Tryptophan

Serotonin

• Stimmung• Schlaf• Appetit• Sexualverhalten• Temperaturregulation• Schmerzwahrnehmung

Blut-Hirn-Schranke

5-Hydroxytryptamin (5-HT)

Tryptophanhydroxylase Aromatische-L-Aminosäure-Decarboxylase

Serotonin steuert zahlreiche Funktionalitäten im ZNS


IFN- und TNF- induzieren die Indolamin-2,3-Dioxygenase(IDO) und hemmen so die Serotoninsynthese im ZNS

L-Tryptophan

Serotonin

Oxenkrug, Ann N Y Acad Sci 2010

IFN- +TNF-+

Indolamin-2,3-Dioxygenase (IDO)Blut-Hirn-Schranke

• Stimmung• Schlaf• Appetit• Sexualverhalten• Temperaturregulation• Schmerzwahrnehmung

Kynurenine

• Neurotoxische Wirkung• Glutamat-Rezeptor-Wirkung

• Hemmung des Tryptophan-Transports über die Blut-Hirn-Schranke

depressive Symptomatik

+


Deshalb sollte trotz Serotoninmangel bei erhöhter IDO-Aktivität kein Tryptophan substituiert werden !!!


FlammschutzmitteleinsatzFremdmaterialien im Organismus (Zahnmedizin, Orthopädie …..)Haustierhaltung (in der Wohnung)Hygiene (geringere Erregerkonfrontation, „sterile“ Wohnbedingungen)Immunmodulierende Therapien und ImpfungenImplantationen, Versieglung, Fluoridierung, KFO, EndodontieKonservierung von Lebensmitteln (Behandlung, Blechbüchsen, PET-Flaschen)Kosmetika LärmbelastungMobilfunk, elektromagnetische FelderNahrungsergänzungsmittel und NahrungsmittelzusätzeMedikamentenverschreibung, Wirkstoffvielfalt Ozon- und LuftschadstoffbelastungPestizide, HerbizideStress (Arbeitswelt, Ausbildung, Familie ….) Weichmacher und Lösungsmittelweltweiter Nahrungsmitteltransfer (Antigenvielfalt)Wohnungsbau (luftdicht!, hohe Materialvielfalt)Indem sie die Immuntoleranz stören !!!!

Wie könnten „Stressoren“ die Immunantwort beeinflussenund chronische Entzündung induzieren ?


Abb. modifiziert nach Pall, Dr. (PhD) Lehrstuhl Biochemie an der Washington State University ML.:Explaining 'Unexplained Illnesses“

Oxidativer Stress

Peroxynitrit

iNOS Superoxid

Mitochondriopathie Chronische Entzündung

Nitrosativer Stress

Bakterien

Viren

PilzeMetalleBiozide

Lösungsmittel Weichmacher

Psychologischer Stress

Nahrungsmittel

EMFIndustriegifte

KunststoffeMercaptane/Thioether

gestörteImmuntoleranz

Entwicklung weiterer Sensibilisierungen

+



Chronische Entzündung

Oxidativer Stress

Nitrosativer Stress

Peroxynitrit

iNOS Superoxid

Mitochondriopathie


Bakterien

Viren

PilzeMetalleBiozide



Nahrungsmittel

EMFIndustriegifte


+


Eine „Störung“ im Immunsystem hat auch den Verlust der Toleranz zur Folge

d.h. entzündungsbedingte Immunfehlfunktionen können die Entwicklung von Allergien, Autoimmunerkrankungen undChronischen Entzündungen fördern.

Die Immuntoleranz wird wesentlich durch die regulatorischen T-Lymphozyten (Treg-Zellen) realisiert.


1. ErkennungAntigenspezifische CD4- und CD8-Lymphozyten erkennen das Antigen spezifisch über den T-Zellrezeptor

Masern-spezifischerT-Lymphozyt

Antigen-spezifischeErkennung

Teil des Masernvirus

CD4

CD8

Virus




Teil des Masernvirus

CD4

CD8

AktivierungZellteilungEntzündung

IFN-PerforineGranzyme

HelferzytokineIL-2, IFN-

2. Aktivierung und VermehrungCD4-Helferzellen unterstützen die Aktivierung zytotoxischer CD8-Lymphozyten über Zytokine wie IL-2 und IFN-




CD4

CD8

AktivierungZellteilungEntzündung


IL-2IFN-

3. Effektorzellantwort T-Lymphozyten eliminieren die infizierte Targetzelle

IFN-PerforineGranzyme Angriff


CD4

CD8


IL-2IFN-

Der selbe Mechanismus „greift“ bei der Typ IV-Allergie


Allergene/Haptene


CD4

CD8


IL-2IFN-

... und bei zellulär bedingten Autoimmunerkrankungenim Falle einer gestörten Immuntoleranz


Autoantigene


CD4

CD8



CD4TregTGF-

IL-10

Treg-Zellen hemmen parakrin andere T-Lymphozyten über Ausschüttung von TGF-β und Interleukin-10 sowie über direkten Kontakt.


Die Immuntoleranz wird gestört durch:

- Chronische Entzündung („Alarmstimmung“)myelomonozytäre Entzündung (TNF-, IL-1, Histamin, TH1 TH2-Shift, oxidativer/nitrosativer Stress)

- gestörte Zellinterkationen im ImmunsystemAdhäsionsmoleküle, T-Zellaktivierung

- ungünstiges Reaktionsmilieuz.B. Säure-/Basenhaushalt, Mitochondriopathie, Spurenelementmangel

- gestörte neuroendokrine Regelkreise (Stressantwort)

Die Immuntoleranz ist nicht messbar aber Parameter der chronischen Entzündung !


Akute Entzündung Chronische Entzündung

CRP und andereAkute-Phase-Proteineder Leber

Leukozytose

TNF- Entzündung?IP-10 TH1-Immunaktivierung?Histamin Mastzellaktivierung?MDA-LDL Oxidativer Stress?Nitrotyrosin Nitrosativer Stress?ATP (in Leukozyten) Mitochondrienfunktion?

Die Labordiagnostik der chronischen Entzündung unter-scheidet sich von der bei akuter Entzündung




Oxidativer Stress

Nitrosativer Stress

Peroxynitrit

iNOS Superoxid

Mitochondriopathie


Bakterien

Viren

PilzeMetalleBiozide



Nahrungsmittel

EMFIndustriegifte


+Nitrotyrosin

ATP intrazellulär

MDA-LDL

TNF-IP-10Histamin


Mitochondriopathie und Oxidativer Stress sind (oft)Teil der systemischen Entzündung


Dieser Befund schließt eine chronische Entzündung weitestgehend aus


Einflussfaktoren-Spurenelemente-Vitamine- ......

Die Qualität der Immuntoleranz ist von vielen Einflussfaktoren abhängig




Oxidativer Stress

Nitrosativer Stress

Peroxynitrit

iNOS Superoxid

Mitochondriopathie


Bakterien

Viren

PilzeMetalleBiozide



Nahrungsmittel

EMFIndustriegifte


+

Vitamin D ist nicht nur antientzündlich sondern könnte auch die Immuntoleranz beeinflussen

VitD3

VitD3

VitD3

VitD3VitD3

?


Cannell J.J. et al.: Epidemic influenza and vitamin D. Epidemiol Infect. 2006: S. 1129-1140

Vitamin D3-Mangel ist mit verschiedenen chronisch entzündlichen Erkrankungen assoziiert !

Vitamin D3-Mangel

Solide TumorenKolon, Brust (MagenProstata,Niere, Leber)

Autoimmunkrankheiten(Rheumatoidarthritis,Morbus Crohn,Multiple Sklerose)

OsteoporoseParodontitisPeriimplantitis

HerzinsuffizienzHerzinfarkt

Diabetes mellitus

AngsterkrankungenParkinson, Alzheimer

TuberkuloseRespiratorische Infekte

BluthochdruckArterioskleroseKoronarsklerose


Vitamin D fördert die Entwicklung von regulatorischen T-Lymphozyten (Treg).

1,25-Dihydroxyvitamin D3 and IL-2 combine to inhibit T cell production of inflammatory cytokines and promote development of regulatory T cells expressing CTLA-4 and FoxP3. Jeffery LE, J Immunol. 2009 ;183:5458-67.

CD4

CD8


CD4TregTGF-

IL-10


7-Dehydrocholesterol

Provitamin D3Haut

Vitamin D3

Leber 25-Hydroxyvitamin DCalcidiol

1, 25-Dihydroxyvitamin DCalcitriol

Vitamin D-bindendes Protein (GC-Gen)

Bindung an Vitamin D-Rezeptor Transkription Vitamin D-abhängiger Gene

Niere (Keratino-zyten, Immun-zellen)

CYP 2R1

Ziel-zellen

UV-B

gebunden an

1-Hydroxylase (= CYP27B1-Hydroxylase)

PTH IFN

FGF23 (aus Knochen)

+

Leptin (aus Fettgewebe)

-


Der Polymorphismus rs4588 im Vitamin-D-bindenden Protein ist assoziiert mit einem Vitamin-D3-Mangel und mit einem unzureichenden Anstieg an 25(OH)D3 unter Vitamin-D3-Gabe.

Patienten mit diesem Genotyp benötigen daher möglicherweise eine höhere Vitamin-D3-Dosierung.

Assoziation mit 25(OH)D3-Mangel

p = 0.017

GC-Gen = Vitamin-D bindendes Protein

rs4588 = T436K

Assoziation mit unzureichendem Ansprechen bei Vitamin-D3-Gabe

p = 0.0009




Oxidativer Stress

Nitrosativer Stress

Peroxynitrit

iNOS Superoxid

Mitochondriopathie


Bakterien

Viren

PilzeMetalleBiozide



Nahrungsmittel

EMFIndustriegifte


+

Diagnostik und Therapie bei chronisch-entzündlichen Erkrankungen?


Zusammenfassung

Bei chronisch entzündlichen Erkrankungen ist der Verlust der Toleranz gegen Autoantigene und andere Fremdantigene (Erreger, Allergene) ein zentraler pathogenetischer Faktor.

Die chronische Entzündung ist assoziiert mit Störungen in zahlreichen biologischen Regelkreisen, erkennbar an einer Vielzahl von pathologischen Labormarkern.

Cave: kausal beteiligt vs. Epiphenomen !

Die mit einer chronischen Entzündung assoziierten Laborwertveränderungen sind (fast) immer unspezifisch.

Umwelttrigger können die chronische Entzündung fördern.

Unkontrollierte immunstimulierende Therapien sind bei Patientenmit chronischen Entzündunserkrankung kontraindiziert.

Documents

DrVonBaehr_Chronische_ - dbu-online.de · PDF fileInstitut für Medizinische Diagnostik Berlin – Potsdam MVZ GbR Bach JF. The effect of infections on susceptibility to autoimmune