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E. von der Lohe

Koronare Herzkrankheit bei Frauen

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3BerlinHeidelbergNew YorkBarcelonaHongkongLondonMailandParisTokio

IIIDefinition

E. von der Lohe

KoronareHerzkrankheit bei Frauen

Prävention – Diagnostik – Therapie

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Mit 37 Abbildungen und 34 Tabellen

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Dr. Elisabeth von der LoheAssociate Professor of CardiologyChief of CardiologyWishard Health ServicesKrannert Institute of Cardiology1800 N. Senate Blvd.Indianapolis, IN 46202USAe-mail: evonderl@iupui.edu

ISBN 3-540-42051-7 Springer-Verlag Berlin Heidelberg New York

Die Deutsche Bibliothek – CIP-Einheitsaufnahme

Lohe, Elisabeth von der: Koronare Herzkrankheit bei Frauen: Prävention – Diagnostik –Therapie / Elisabeth von der Lohe. – Berlin; Heidelberg; New York; Barcelona; Hongkong;London; Mailand; Paris; Tokio: Springer, 2002

ISBN 3-540-42051-7

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Springer-Verlag Berlin Heidelberg New Yorkein Unternehmen der BertelsmannSpringer Science+Business Media GmbHhttp://www.springer.de/medizin© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2002Printed in Germany

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VDefinition

Geleitwort

Bis vor kurzem wurde die koronare Herzkrankheit (KHK) als eineKrankheit gesehen, die überwiegend beim Mann vorkommt. DiesesMissverständnis hatte häufig eine nur unzureichende Behandlungvon Frauen mit KHK zur Folge. Wir wissen heute, dass diese Krank-heit ein vorrangiges Problem v. a. der älteren Frauen darstellt. Nichtnur die Anzahl der Frauen mit KHK ist höher als bisher angenom-men, es bestehen auch bedeutende geschlechtsbezogene Unterschie-de in der Diagnose und Therapie.

Dieses Buch ist kompetent, zeitgemäß und notwendig im Hinblickauf die Tatsache, dass Ärzte zunehmend Frauen höheren Alters versor-gen werden. Der klinisch tätige Arzt sollte daher die profunden undzahlreichen Unterschiede der KHK zwischen Mann und Frau kennen.

Frau von der Lohe diskutiert diese Unterschiede mit gebührendemDetail. Medizinisches Wissen ist in einem ständigen Fluss. Es ist da-her für den praktizierenden Arzt von außerordentlicher Bedeutung,sich mit den sich fortwährend wandelnden Methoden der Diagnoseund Behandlung der KHK vertraut zu machen. Die Autorin ist fürdieses Thema geradezu prädestiniert: Sie leitet die „Women’s HealthClinic“ am „Indiana University Medical Center“ und ist Expertin aufdem Gebiet der Echokardiographie und interventionellen Kardiolo-gie. Es ehrt mich, dieses Geleitwort schreiben zu dürfen. Ich binsicher, dass dieses Buch auf lange Sicht das Verständnis für die Be-treuung von Frauen mit KHK verbessern wird.

Harvey FeigenbaumDistinguished Professor of Medicine,Director, Echocardiography LaboratoriesIndiana University School of MedicineSenior Research AssociateIndianapolis, United States

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Foreword

Until recently coronary artery disease was thought to be primarily adisease in men. This misconception has led to a great deal of misunder-standing and mismanagement of women who have coronary heartdisease. We now know that coronary heart disease is a major problemin women. Not only is the frequency of coronary artery disease inwomen higher than previously appreciated, but in women this diseasealso has some unique management differences that must be under-stood. This book is appropriate, timely and necessary, as physicians areresponsible for our increasingly aging population. Thus, it will beimportant to know the issues that relate to women and coronary heartdisease. The differences between men and women in patients withcoronary heart diesase are quite numerous and profound.

Dr. von der Lohe discusses these differences and the appropriatemanagement in depth. Our knowledge is changing rapidly, and it isessential for clinicians to be kept up-to-date as to how best to managewomen who suffer from this problem. Dr. von der Lohe is a veryappropriate person to address this issue since she not only runs awomen’s health clinic, but also is actively involved in the most fre-quently used diagnostic and therapeutic efforts at managing coronaryartery disease, namely, echocardiography and both diagnostic andinterventional cardiac catherization.

I am honored to be asked to write this introduction. I am certainthat this text will go a long way toward improving our understandingand management of women with coronary heart disease.

Harvey FeigenbaumDistinguished Professor of Medicine,Director, Echocardiography LaboratoriesIndiana University School of MedicineSenior Research AssociateIndianapolis, United States

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Vorwort

Noch immer herrscht die Meinung, die koronare Herzkrankheit seivorwiegend eine Krankheit der Männer. Tatsache aber ist, dass Frau-en wie Männer gleichhäufig an der koronaren Herzkrankheit ster-ben und diese bei Frauen über 75 Jahre sogar die führende Todesur-sache ist. Nur das altersabhängige Auftreten ist unterschiedlich:Frauen entwickeln eine koronare Herzkrankheit im Durchschnitt10 Jahre und einen Myokardinfakrt 20 Jahre später als der Mann, zeit-lich korrelierend mit dem natürlichen Abfall des Östrogenserum-spiegels mit Beginn der Menopause. Mit weiter steigender Lebens-erwartung der Frau wird die koronare Herzkrankeit an Bedeutungzunehmen, da nicht wenige Frauen heute bis zu 40 Jahren nach derMenopause leben! Dieser hohe Stellenwert der Krankheit ist vielenÄrzten nicht klar. Das hat nicht nur zur Folge, dass die Diagnose„koronare Herzkrankheit“ nicht oder zu spät gestellt wird, sondernauch, dass die koronare Herzkrankheit bei Frauen mit vermeidbarererhöhter Morbidität und Mortalität vergesellschaftet ist.

Als sich im letzten Jahrzehnt des vergangenen Jahrtausends her-ausstellte, dass fundamentale biologische Unterschiede zwischenMann und Frau ein geschlechtsspezifisches Vorgehen bei der Dia-gnosestellung und der Behandlung der koronaren Herzkrankheiterfordern, wurden erfreulicherweise immer mehr Frauen in Studi-en zur Untersuchung der noch bestehenden Unklarheiten aufgenom-men. Allein in den letzten 4 Jahren stieg der Prozentsatz der an sol-chen Studien teilnehmenden Frauen von 24 auf 37% und wirdwahrscheinlich in der nächsten Dekade 50% erreichen. Im gleichenAtemzug entstanden in den USA während dieser Zeit mehr und mehrZentren, die sich auf die Diagnose und die Behandlung von Frauenmit koronarer Herzkrankheit spezialisiert haben. Als medizinischeLeiterin eines solchen Zentrums wurde ich sehr oft gebeten, zum

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Thema „koronare Herzkrankheit bei Frauen“ zu sprechen. Angeregtdurch die laufende Vortragsserie und auf Vorschlag von Herrn Dr.Udo K. Lindner – zum damaligen Zeitpunkt Leiter des Fachverlagsbeim Springer-Verlag – entstand letztlich dieses Buch.

Ich habe versucht, knapp, aber dennoch umfassend, die wichtig-sten geschlechtsspezifischen Unterschiede sowohl bei der Diagnose-stellung als auch bei der Therapie herauszustellen. Besonderer Wertwurde dabei auf die vom Mann unterschiedliche Beschwerdesympto-matik, auf die z. Zt. sehr umstrittene Hormontherapie und auf diePrävention gelegt, ohne die eine signifikante Senkung der Morbidi-tät und Mortalität nicht möglich ist.

Elisabeth von der Lohe Indianapolis, im Sommer 2001

Vorwort

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Inhaltsverzeichnis

11111 EEEEEpidemiolopidemiolopidemiolopidemiolopidemiologiegiegiegiegie

Definition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1Geschlechtsspezifische Mortalität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2Alters-und geschlechtsbezogene Morbidität und Mortalität . . . 3Perzeption . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5Herzinfarktmortalität: Vergleich Frauen – Männer . . . . . . . . . . . 6Internationale Vergleiche und Klassenunterschiede . . . . . . . . . . 7Das Monitoring-Cardiovascular-Disease-Projektder Weltgesundheitsorganisation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

22222 KKKKKararararardiodiodiodiodiovvvvvaskaskaskaskaskuläruläruläruläruläre Re Re Re Re Risikisikisikisikisikofaktofaktofaktofaktofaktorororororen und deren und deren und deren und deren und deren Ben Ben Ben Ben Bedeutung füredeutung füredeutung füredeutung füredeutung fürdie Endie Endie Endie Endie Entsttsttsttsttstehung der kehung der kehung der kehung der kehung der korororororonaronaronaronaronaren Hen Hen Hen Hen Herererererzkzkzkzkzkrrrrrankankankankankheit bheit bheit bheit bheit bei der Fei der Fei der Fei der Fei der Frrrrrauauauauau

Rauchen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17Dyslipidämie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18Lipoprotein (a) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21Diabetes mellitus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22Insulinresistenz und „polycystic ovary syndrome“ . . . . . . . . . . . 23Genetische Disposition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25Arterielle Hypertonie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25Körperliche Inaktivität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27Übergewicht . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28Erhöhung des Homozysteinspiegels . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29Hochsensitives C-reaktives Protein . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29Frauenspezifische Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31Menopause . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31Orale Kontrazeptiva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34

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33333 PPPPPaaaaathophthophthophthophthophyyyyysiolosiolosiolosiolosiologie der KHK und gie der KHK und gie der KHK und gie der KHK und gie der KHK und WWWWWiririririrkkkkkung der Östrung der Östrung der Östrung der Östrung der Östrooooogenegenegenegenegene

Allgemeine Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39Plaqueentstehung und die Bedeutungder Plaques für die KHK . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39Wirkung der Östrogene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42Östrogenwirkung auf vaskuläre Reaktivitätund endotheliale Funktion. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43Östrogenwirkung auf den Fettstoffwechsel . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45Antioxidative Östrogenwirkung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46Östrogenwirkung auf Entzündung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47Östrogenwirkung auf Hämostase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48

44444 SSSSStabile Atabile Atabile Atabile Atabile Anginanginanginanginangina

Definition und Pathophysiologie der Angina pectoris . . . . . . . . 51Beschwerdebild . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52Prinzmetal-Angina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54Syndrom X . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55Elektrokardiogramm . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56Belastungsuntersuchungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56Elektronenstrahlcomputertomographie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66Magnetresonanztomographie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66Herzkatheteruntersuchung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67Geschlechtsspezifische Unterschiede in der Anwendungvon diagnostischen Herzkatheteruntersuchungenund invasiven Therapieformen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68Medikamentöse Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69Betablocker . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71Nitrate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71Kalziumkanalblocker . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72Interventionelle Therapie der stabilen Angina . . . . . . . . . . . . . . . 73PTCA und Stentimplantation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74Geschlechtsspezifische Erfolgs-und Komplikationsraten der PTCA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76Restenose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79

Inhaltsverzeichnis

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Adjunktive interventionelle Verfahren:Rotablatortherapie, direktionale koronareAtherektomie und Lasertherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79Mehrgefäß-PTCA – Wann PTCA, wann Bypassoperation?Vergleich in randomisierten Studien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83

55555 AAAAAkkkkkutututututer Mer Mer Mer Mer Myyyyyokokokokokararararardinfardinfardinfardinfardinfarktktktktkt

Progredienz der KHK von der stabilen Anginazum Myokardinfarkt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87Epidemiologie des akuten Myokardinfarktes . . . . . . . . . . . . . . . . 88Pathophysiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90Beschwerdebild des akuten Q-Wave-Infarktes . . . . . . . . . . . . . . . 92Stummer Infarkt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92Symptomatischer Infarkt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93Anamnese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94Elektrokardiogramm . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95Enzymdiagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95Kreatinphosphokinase und seine Isoform CK-MB . . . . . . . . . . . 95Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96Revaskularisationsmaßnahmen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97Thrombolyse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97Primäre PTCA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99Therapiestrategie beim akuten Q-Wave-Infarkt:Thrombolyse vs. primäre PTCA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100Rescue-PTCA nach Thrombolysetherapiedes akuten Myokardinfarktes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101Medikamentöse Therapie des Myokardinfarktes . . . . . . . . . . . . . 102Azetylsalizylsäure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102Betablocker . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103Unfraktioniertes Heparin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103Kalziumkanalblocker . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104ACE-Hemmer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104Nitrate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104Komplikationen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105

Inhaltsverzeichnis

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Prognose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107Früh- und Spätletalität des akuten Myokardinfarktesbei der Frau . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107Mortalität bei der Lysetherapie des akuten Myokardinfarktes 109Anwendung von invasiven Verfahren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113

66666 DDDDDas akas akas akas akas akututututute Ke Ke Ke Ke Korororororonarsyndronarsyndronarsyndronarsyndronarsyndromomomomom(N(N(N(N(Non Q-Won Q-Won Q-Won Q-Won Q-Waaaaavvvvve Infare Infare Infare Infare Infarkt/instabile Akt/instabile Akt/instabile Akt/instabile Akt/instabile Angina)ngina)ngina)ngina)ngina)

Beschwerdebild . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123Medikamentöse Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 124Interventionelle Therapie beim akuten Koronarsyndrom . . . . 131Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135

77777 CCCCChirhirhirhirhirurururururgische Rgische Rgische Rgische Rgische Reeeeevvvvvaskaskaskaskaskularularularularularisaisaisaisaisationtiontiontiontion

Krankenhaussterblichkeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 140Geschlechtsspezifische Komplikationen der Bypassoperation 142Langzeitprognose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 144Indikation zur Bypassoperation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 146Vergleich der Bypassoperation mit der Mehrgefäßdilatation . 147Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 148

88888 PPPPPrrrrrimär- und Simär- und Simär- und Simär- und Simär- und Sekekekekekundärundärundärundärundärprävprävprävprävprävenenenenention der KHKtion der KHKtion der KHKtion der KHKtion der KHK

Präventivmaßnahmen der Klasse I . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 153Behandlung einer Dyslipidämie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 153Behandlung einer arterielle Hypertonie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 161Azetylsalizylsäure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 166Präventivmaßnahmen der Klasse II . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 168Körperliche Aktivität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 168Gewichtskontrolle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 172Alkohol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 172Präventivmaßnahmen der Klasse III . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173

Inhaltsverzeichnis

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Betakarotin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 177Präventivmaßnahmen auf einen Blick . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 177Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 178

99999 HHHHHororororormonmonmonmonmontherthertherthertherapieapieapieapieapie

Hormonsubstitution als Primärprävention . . . . . . . . . . . . . . . . 183Beobachtungsstudien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 184Hormonsubstitution als Sekundärprävention . . . . . . . . . . . . . . 187Praktische Gesichtspunkte der Hormontherapie . . . . . . . . . . . . 191Applikationsform und Dosierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 192Kombinationstherapie Östrogen/Progesteron . . . . . . . . . . . . . . 194Risiko des Mammakarzinoms bei der Hormonsubstitution . . 195Risiko des Endometriumkarzinomsbei der Hormonsubstitution . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 197Risiko tiefer Beinvenenthromboseund thrombembolischer Ereignisse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 197Östrogene und hochsensitives C-reaktives Protein . . . . . . . . . . 199Biologische Wirkungen der Hormonsubstitution . . . . . . . . . . . 200Fettstoffwechsel und antioxidative Wirkung . . . . . . . . . . . . . . . . 200Glukosestoffwechsel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 202Koagulationssystem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 202Vasoreaktivität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 202Wirkung auf Entzündungsparameter der Atherosklerose . . . . 203Östrogene beim Mann . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 204Selektive Östrogenrezeptormodulatoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 205Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 207

1010101010 AAAAAusblickusblickusblickusblickusblick

Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 215

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