Vor mittlerweile über zehn Jahrenwurde erstmalig in dem LehrbuchOral and Maxillofacial Pathology, ARationale for Diagnosis and Treat-ment über das Auftreten von Osteo -nekrosen der Kiefer unter Bisphos-phonattherapie berichtet.1 Im Sep-tember 2003 folgte eine erste Seriemit 36 Fällen im Journal of Oral andMaxillofacial Surgery,2 nachdemdieser Artikel zunächst an andererStelle abgelehnt wurde, da ein sol-cher Zusammenhang unmöglich seiund es sich bei dem beschriebenenBild um keine eigene Krankheitsen-tität handele. Nach Erscheinensorgte der Artikel für Aufsehen, undneben einer Gegendarstellung, diebeschrieb, wie unwahrscheinlich einderartiger Zusammenhang sei3, er-schienen kurz darauf weitere zumTeil auch größere Fallserien.4–6

Mittlerweile ist die Bisphospho-nat-assoziierte Osteonekrose derKiefer eine anerkannte Krankheits-entität, zu der viel geforscht und pu-bliziert wird. Seit dem Jahr 2006 er-scheinen mehr als 100 Ar tikel jähr-lich bei zunehmendem Trend inunterschiedlichsten wissenschaft-lichen Zeitschriften, die meist ihrenFokus im zahnärztlich-chirurgi-schen oder onkologischen Bereichhaben.7

Bisphosphonate werden bei be-nignen Knochenstoffwechselstö-rungen, dem multiplen Myelom undossären Metastasen solider Tumoreverabreicht. Alleine in Deutschlandleiden zwischen 8 und 10 MillionenMenschen unter Osteoporose, undjährlich werden je etwa 60.000 Neu-erkrankungen für das Brust- und dasProstata karzinom gemeldet.8

Von den vielen unterschied-lichen Definitionen hat sich die derAmerican Association of Oral andMaxillofacial Surgeons (AAOMS)durchgesetzt. Diese beschreibt dieBP-ONJ rein klinisch als eine enoralfreiliegende Knochennekrose, dieüber einen Zeitraum von mindes-tens acht Wochen bestehen muss,bei vorausgegangener oder aktu ellerBisphosphonatmedikation, ohnedass eine Kopf-Hals-Radiatio hatvorliegen dürfen.9 Aber schon hiergibt es Kritikpunkte, ob eine Radia-tio eine BP-ONJ ausschließt oderhier nicht vielmehr eine besondereRisikokonstellation vorliegt10, zu-mal auch histologisch Unterschiedezwischen der Osteo radionekroseund der BP-ONJ bestehen können.11

Ebenfalls nach der AAOMS wirddie BP-ONJ in unterschiedliche Sta-dien eingeteilt (Abb. 1–3). Neben derprinzipiell mit einem Risiko behaf-teten Gruppe von Patienten, die Bis-phosphonate zu sich nehmen, be-schreibt das Stadium 0 Patienten mitBestehen von nichtspezifischenSymptomen, ohne dass klinisch eineNekrose verifiziert werden kann. ImStadium I liegt symptomlos enoralnekrotischer Knochen vor, der imStadium II mit Schmerzen und ent-zündlichen Veränderungen zusätz-

lich symptomatisch wird. Im Sta-dium III gibt es zusätzliche Kompli-kationen wie ausgedehnte Osteoly-sen, eine Beteiligung der Kieferhöh-len, pathologische Frakturen oderauch Fistelungen nach extraoral.9

Entstehung der BP-ONJ In der Entstehung der BP-ONJ

werden unterschiedliche Patho -logien diskutiert.12 Am häufigstenwird das reduzierte Bone Remodel-ling beschrieben. Durch die Hem-mung der Farnesyldiphosphatasewerden Osteoklasten geblockt, so-dass hier auf der Basis des fehlendenKnochenabbaus dieser nicht durchneuen ersetzt wird. Interessant istaber auch der Effekt auf die Osteo -blasten, d.h. die knochenaufbauen-

den Zellen, die in höheren Dosie-rungen ebenfalls gehemmt wer-den.13 Durch den negativen Einflussder Bisphosphonate auf Gefäßzellenund Gefäßstammzellen wird dieEntstehung avaskulärer Nekrosenerklärt.13, 14 Die den Knochen bede-ckenden Weichgewebe werden zu-sätzlich affektiert, wodurch die nichtheilende weichgewebliche Wundeerklärt wird.13, 15 Durch das häufigeVorliegen von Bakterien im Bereichder Nekrosen wird auch diesen eineRolle in der Entstehung der BP-ONJeingeräumt. Hinzu kommen nochweitere, weniger oft diskutierte Risi-kofaktoren.12

Interessant ist, dass auch andereMedikamente, die im Rahmen derMalignom- oder Osteoporosethe-rapie Einsatz finden, eine der Bis-phosphonat-assoziierten Osteo -nekrose ähnliche Erkrankung her-vorrufen. Osteoblasten und Osteo -klasten sind die den Knochenumbauenden Zellen und stehenüber unterschiedliche Signalmole-küle miteinander in Verbindung.Die Osteoblasten produzieren u.a.ein Protein namens RANKL, das

nach Bindung auf dem zuständigenRezeptor auf dem Osteoklasten denOsteoklasten aktiviert, sodass Kno-chen resorbiert wird. Ein rekom -binanter Antikörper, das Deno -su mab wird eingesetzt und fängt dasSignalmolekül RANKL ab, sodassdieses die Osteoklasten nicht mehraktivieren kann. Auch unter dieserMedikation sind Osteonekrosen be-schrieben worden.16

Bevazicumab ist ein Antikörpergegen VEGF (Vascular Endo thelialGrowth Factor), einem Signalmole-kül, das für die Bildung neuer Blut-gefäße essenziell ist, was man sich inder onkologischen Therapie zu-nutze macht. Auch der Knochen istvon vielen kleinen Blutgefäßendurchzogen, die die unterschied-

lichen zum Teil in den Knochen ein-gebauten Osteozyten ernähren.Auch unter Einsatz von Bevazicu-mab sind Osteonekrosen beschrie-ben worden.17 Ein weiterer thera-peutisch eingesetzter Antikörper istdas Sunitinib, ein Tyrosinkinase -inhibitor, der aufgrund der breitenWirkung der Tyrosinkinase vieleverschiedene zelluläre Funktionenhemmt. Auch unter dessen Einsatzsind Osteonekrosen in der Literaturbeschrieben.18

Die Prävalenz der Bisphospho-nat-assoziierten Osteonekrose derKiefer (BP-ONJ) liegt in Abhängig-keit von der Grunderkrankung beieinem niedrigen Risikoprofil, d.h.der primären Osteoporose, bei etwa0,1 Prozent, bei einem mittleren Ri -sikoprofil, d.h. einer therapie in du -zierten Osteoporose, bei 1 Prozent,und bei einem hohem Risikoprofil,d.h. einer malignen Grunderkran-kung, bei 1 bis 20 Prozent.8, 19

Die FrüherkennungDie Früherkennung der BP-

ONJ wird am besten durch die

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Die Bisphosphonat-assoziierte Osteonekrose der Kiefer

Der folgende Beitrag gibt einen Überblick über den aktuellen Wissensstand der Bisphosphonat-assoziierten Osteonekrose der Kiefer (BP-ONJ) und erläutert Diagnostik, Therapie und Prävention in derOrdination. Von Priv.-Doz. Dr. Christian Walter und Univ. -Prof. Dr. Dr. Bilal Al-Nawas, Mainz, Deutschland.

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Abb. 1: BP-ONJ Stadium I. – Abb. 2: BP-ONJ Stadium II. – Abb. 3: BP-ONJ Stadium III. –Abb. 4: Panoramaschichtaufnahme einer Patientin mit einer monoklonalen Gammopa-thie unklarer Signifikanz, die bereits seit mehreren Jahren mittels Bisphosphonaten behan-delt wird. In der Panoramaschichtaufnahme erkennt man bisphosphonattypische Verän-derungen, wie eine honigwabenartige veränderte Struktur der Spongiosa mit Skleroseer-scheinungen. Besonders imposant ist die verdickte Lamina dura besonders im Unterkiefer.

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klinische Inspektion gewährleistet,wohingegen bildgebende Verfahrenin den Hintergrund rücken.8 Aller-dings kann man bereits an der Pano-ramaschichtaufnahme bei Patien-ten, die unter Bisphosphonatthe -rapie stehen, entsprechende Ver -änderungen sehen (Abb. 4). DieUntersuchung von Knochenstoff-wechselmarkern wird in der Lite -ratur kontrovers diskutiert, sodasshier abschließend noch keine Emp-fehlung ausgesprochen werdenkann.8 Die Idee dahinter ist, dassaufgrund der eingeschränktenFunktion der Osteoklasten, dieseweniger Knochen abbauen und da-her auch weniger Knochenabbau-produkte im Blut zu finden sind. DieMenge an diesen Abbauproduktenwird dann in einem zweiten Schrittmit dem Risiko der Entstehung einerBP-ONJ korreliert. Je höher dieKonzentration im Blut, desto gerin-ger das Risiko der Entstehung einerBP-ONJ.20

In Abhängigkeit vom Stadiumwerden therapeutisch durch die AAOMS zunächst nur symptomati-sche Therapieregime empfohlen. ImStadium II werden oberflächlicheDebridements empfohlen, um den

ständigen Reiz auf die Weichgewe bezu nehmen. Erst im Stadium IIIempfiehlt die AAOMS die chirurgi-sche Intervention im Sinne derNekrosenabtragung.9 Die deut-schen Leitlinien grenzen sich hier ab,da sie bei abwartendem Verhalteneine asymptomatische Progredienzder Nekrose erwarten und emp -fehlen bereits in früheren Stadieneine chirurgische Intervention.8 DieLeitlinie der AAOMS datiert ausdem Jahr 2009, die deutsche Leitlinieaus dem Jahr 2012 und bezieht sichsomit auch auf aktuellere Li teratur,die sich dahingehend verdichtet,dass man immer früher chirurgischinterveniert.

Prophylaxe Ein besonderes Augenmerk ver-

dient die Prophylaxe. Der klinischenDiagnosestellung einer Bisphos-phonat-assoziierten Osteo nekroseder Kiefer geht in der Regel ein Ereig-nis oder Zustand voraus, der mit ei-ner enoralen Wunde einhergeht.Dies können Zahn extraktionen,Prothesendruckstellen oder auchdas Vorliegen eines parodontal ge-schädigten Gebisses sein.21

Aus diesem Grund wird dieEmpfehlung ausgesprochen, dass

sich alle Patienten vor Bisphos -phonattherapie in zahnärztliche Be -handlung begeben, um eine Sanie-rung aller dentalen Problemherdedurchführen zu lassen, sodass mög-lichst unter dann laufender Bisphos-phonattherapie keine Eingriffe

mehr notwendig werden. Der The-rapieumfang wird dabei nicht überden normalen Umfang hinaus aus-gedehnt. Hierunter konnte die Inzi-denz der BP-ONJ bereits vermindertwerden.22, 23 Übertragbar ist diesesKonzept auch auf die Patienten, diemit anderen Medikamenten behan-delt werden, die ebenfalls mit einererhöhten Wahrscheinlichkeit mitder Entstehung von Osteonekrosen

einhergehen.8 Insgesamt gilt es, denPatienten zu einer verbessertenMundhygiene anzuregen.

Sollten Eingriffe unter laufen-der Bisphosphonattherapie not-wendig werden, so sollte deren Indikation überprüft werden und

unter strengsten Infektions- undWundheilungskautelen erfolgen,d.h. prolongierte perioperative, sys-temische antibiotische Abschir-mung,24 möglichst atraumatischesVorgehen mit Abtragung allerscharfer Knochenkanten und pri-mär plastische Deckung.8 In diesemZusammenhang interessant ist eineStudie, in der bei Hochrisiko -patienten bezüglich der Ent ste hungeiner BP-ONJ Zahn extrak tionendurchgeführt und kleine Knochen-proben entnommen wurden.

In den Fällen, in denen bereits zudiesem Zeitpunkt Zeichen einerOsteomyelitis vorlagen, entwickeltesich im weiteren Verlauf eine mani-feste Nekrose.25 Eine zeitlich früherdurchgeführte Extraktion noch vorAffektion des Knochens hätte hierggf. die Entstehung einer BP-ONJverhindern können, sodass notwen-dige Eingriffe nicht lange aufge-schoben werden sollten. Bezüglichdes Absetzens ist sich die Literaturnicht einig. Die Theorie der Kno-chenstoffwechselmarker beruht aufdem Absetzen der Bisphosphonate,wenn diese unter der kritischenSchwelle liegen.20 Und auch der Um-stand, dass die Weichgewebe durchdie Bisphosphonate affektiert wer-den,13 lässt eine Sinnhaftigkeit desAbsetzens erkennen.

Schwieriger gestaltet sich dieEntscheidungsfindung bei elektivenOperationen, bei denen eine genaueRisikoevaluation vorgenommenwerden sollte.26, 27

Der geeignete Zeitpunkt, diesedurchzuführen, ist ebenfalls vor Beginn der Bisphosphonattherapie.Von besonderem Interesse hier sindImplantationen. Durch diese kannggf. ein tegumental getragenerZahn ersatz vermieden werden, so-dass Prothesendruckstellen als Trig-gerfaktor für die Entstehung einerBP-ONJ entfallen. Daten zum Lang-zeitüberleben von vor Bisphospho-nattherapiebeginn gesetzten Im-plantaten gibt es kaum. Es werdenaber Fälle beschrieben, in denen sichauf der Basis einer Periimplantitiseine BP-ONJ entwickelt hat.28

Zur Implantation unter lau -fender Bisphosphonattherapie gibtes einige wenige Studien, die meistzu dem Schluss kommen, dass Im-plantationen unter Bisphosphonat-therapie möglich sind; jedoch solltehier kritisch angemerkt werden,dass die meisten Studien bei Patien-ten mit primärer Osteo porosedurchgeführt wurden, die häufignur über einen kurzen Zeit raum die

Bisphosphonate erhalten habenund auch postoperativ nur kurznachverfolgt wurden, sodass es seinkann, dass hier das Ereignis der BP-ONJ noch nicht eingetroffen ist. Pa-tienten unter Zoledronattherapiebei Prostatakarzinom entwickelnim Schnitt nach über zwei JahrenBisphosphonattherapie eine BP-ONJ.21 In der Literatur gibt es durch-aus Fälle von Osteo nekrosen, dienach Implantation aufgetretensind.26, 29, 30

Für die Planung einer Therapieempfiehlt sich daher eine genaue Ri-sikoevaluation:

1. BP-ONJ-Risiko – Unterschiedenwerden drei Gruppen von Nied rig-zu Hochrisiko:a) Primäre Osteoporoseb) Sekundäre Osteoporosec) Malignompatienten

2. Risiko für Implantatverlusta) Niedrigb) Hoch

3. Notwendigkeit einer Augmentationa) Neinb) Ja

Die Wahrscheinlichkeit der Ent-stehung einer BP-ONJ bei einem Pa-tienten mit primärer Osteo porose,bei dem das Knochenan gebot aus-reichend ist, dürfte ge ringer sein alsbei einem Patienten mit Malignom,bei dem ggf. noch eine Augmenta-tion durchgeführt werden muss.

Abschließend kann man sagen,dass die BP-ONJ eine Erkrankungist, von der man inzwischen eineVorstellung hat, wie sie entsteht. AufBasis dessen ist es gelungen, die Rateder Neuerkrankungen deutlich zusenken. Die erfolgreiche Implanta-tion könnte eine Möglichkeit sein,über die Vermeidung von Prothe-sendruckstellen die Inzidenz weiterzu minimieren, allerdings kanndurch eine Implantation bei bereitslaufender Bisphosphonat-therapie eine Osteonekroseauch getriggert werden. DT

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Priv-Doz. Dr. Dr. Christian WalterKlinik für Mund-, Kiefer- und Gesichts chirurgie, plastische Operationen Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg- UniversitätMainz, Augustusplatz 255131 Mainz, DeutschlandTel.: +49 6131 173050Fax: +49 6131 176602walter@mkg.klinik.uni-mainz.de

Univ.-Prof. Dr. Dr. Bilal Al-NawasLeitender OberarztTel.: +49 6131 173083Fax: +49 6131 176602al-nawas@uni-mainz.de

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