~ t 2 PII~TI%O DE NICOLE: Ein Bene%zbarkei%-Index zur Auswertung der Oberfl&chencrscheinungen. Klinisehe Wochen~chrift

ZUR K 0NTR 0LLE'DER ANTI K 0A GULANTIENTHERAPIE MIT IBIS- (4- 0XYCUMARINYL) - 3,3'] - ESSIGS)2UREATHYLESTER DURCH DIE FAKTOR-YII-BESTIMMUNG.

Yon

PIETRO DE NICOLA.

Aus der iY[edizinischen Kl~nik der Univers~tit Pavia (D~rektor: Prof. P. INTROZZI).

Neuere Ungersuehungen haben bewiesen, dab w~h- rend der Behandlung mi~ Antikoagulantien der Cuma- rinreihe eine Verminderung gewisser Umwandlungs- fak~oren der Blutgerinnung neben der Abnahme des Prothrombinspiegels st&gtfindet (Faktor VII ~; Procon- vertine). Nach den Augoren, die dies besehrieben haben, soll die Bestimmung der neuen Umwandlung s- faktoren zuvcrlissiger als die des Prothrombins und der Prothrombinaktivit~t (Einstufenmethode) sein. Aus diesem Grunde haben wir die Faktor-VII-Bestim- mung auch zur Kontrolle der Antikoagulantienthera- pie mit [Bis- (4-oxycumarinyl)-3,3 ] -essigs~ureithylester

% 100

75

50'

25

I I I I I

1 [ ] 100 mg. Tr'omexa.

Std. 24 48 72 96 120 144

Abb. 1.

(Tromexan) angewandt. Dureh ein derartiges Pr/ipa- rat mit sofortiger Wirkung und raseher Ausscheidung a kann man eine geniigend ausgepr~gte gerinnu~Nshem- mende Wirkung erreichen, um Zust~nden yon Hyper- k0agulabiti~it zu begegnen. Die ~Virkung ist jedoeh nich~ so ausgeprigt, dag h£morrhagische Erseheinun- gen vork~men. In dieser Hinsieht muB dagegen das Dicumarol ats unzuverlissig betrachtet werden. ~Vir haben beobaehtet, dab naeh der Unterbreehnng einer Dieumarol~herapie die Calciumempfindlichkeit n0eh abnorm hoeh, Ms Ausdruck einer noeh bestehenden I-Iypokoagulabilit~stendenz, verbleiben kann, auch wenn der Prothrombinspiegel bereits zunimmt ~,

Ein Beispiel der Resultate, die mit der yon KOLL]~R besehriebenen Technik erhalten wurden, ist in der Ab-

bildung wiedergegeben. Die Durc~fihrung der Me- rhode ist ziemlich leicht: 0,i cm a verdiinntes Oxalat- .plasma (1 Teil 1,34% Natriumoxalatl6sung und 9 Teile Blur; zentrifugieren; mit Phosphat-PufferlSsung nach MIOttAELIS - - pg 7,35 - - das Plasma. 1 : t0 verdiinnen) + 0,1 em a Thromboplastin + 0,1 cm a 2mal dnreh Sei~z- Filter fittriertes Oehsenplasma (die Filter enthalten das 1. Ma] 20%, das 2. Mal 30% Asbest); nach 20" :0,1 cm a Calcium. Normalwerte der Gerinnungszeit 22--25". Die Prozente werden durch eine Eichkurve wie bei der Bestimmung der Prothrombinaktivitgt erhalten. Ftir die Pro£hrombinbestimmung vgl. KOLLER. Die einzige Sehwierigkeit besteht darin, dag fiir die Be- stimmung das Ochsenplasma 2mal dutch Seitz-Filter filtriert werden muB. Da das filtrierte Ochsenplasma im Eissehrank bei --200 aufbewahrg werden kann, ohne dab seine Wirksamkeit verlorengeht, kann man eine grSgere Menge filtriertes Oehsenplasma in kleinen RShrchen aufbewahren und fiir jede Bestimmung ein RShrcl/en benutzen. Die Aufl6sung des gefrorenen Plasmas mug schnell stattfinden.

Die Werte, die durch die Faktor-VII-Bestimmung erhalten werden, k6nnen uns eine Erkl~rung fiir die fehlende ~hereinstimmung zwischen den Resultaten der Ein- und Zweistufenmethode geben. Eine Ver- minderung des Faktor VII und ghnlicher Umwand: lungsfaktoren 6 konnte aueh auf Grund friiherer Unter- suchungen vorausgesehen werden: Verhalten der Blutgerinnung in silikonierten nnd nieht silkionierten I{6hrehen, Prothrombinverbrauch, Verminderung des Prothrombinogens und des Co-Thromboplas~ins usw. wihrend der Behandlung mit Cumarinderivaten. Ein- zelheiten erscheinen in einer ausftihrliehen Mitteilung.

Um eine siehere und wirksame Antikoagulantien- therapie zu erreiehen, ist es einmal notwendig diese neuen Methoden ~nzuwenden, zum anderen miissen aueh Prgparate benutzt werden, wie sic im vor- stehenden besehrieben wurden.

Die in dieser Arbei~ verwendeten Antikoagulangien (Tromexan) wurden yon tier Firma Geigy A.G., Basel, dankens- werterweke zur Vcrffigung gesSell~.

IJiteratur. ~ KOLLER, F., LOELIG~t~, A., u. F. I)UCKEKT: Acta haematoI. 6, 1 (1951). - - ~ Ow~E~, P . A . , u. K. AAs: Mit t . I I I . In ie rna t . Kongr. der Europ. H£matol. Gcs., go re 5. Okt. 1951. - - ~ NICOLA, P. D~: Klin. Wschr. 1951, 278. - -

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EIN BENETZBARKEIT-INDEX ZUR AUSWERTUNG DER 0BERFLACHENERSCHEINUNGEN BEI DER BLUTGERINNUNG.

Von

PIETRO DE iNTICOLA.

AUS der ~£edizinischen Univers~t~tsklinik Pavia (Direktor: Prof. P. INTI~OZZI).

Der Kon tak t des Blutes mi t ffemdcn Obeffl&chen spielt Agglutination haben. Die t l lutgerinnung karm n&mllch ge- eine aussehlaggehende Rolle ffir den Begiml aller jener Reak- . hemmt werden, indem..man,die Agglutinierung der P l i t t c h e n tionen, die zur B h t g e r i n n u n g fiihren. Durch diesen Kontak t inhibier t und sic vor dem Kon tak t mi t fremden Oberf l ichen soll sich Thromboplast in yon den P la t t chen freimachen, die schii~zt. Die Wirkung des Kontaktes s teh t mi t den elektrischen eine hohe Adhfis ivi t i t ftir die f remden Oberfl~chen aufwcisen, Ladungen an den Oberfl/~chen, die mi t dem Blur in Kon tak t und, dutch andere Umst/~nde gcreizt, eine groBe Neigung zur kommen; i n Zusammenhang: I n einer Glascapillare gibt cs

Jg. 30, Heft 21]22 PIETRO D~ NICOLA : Ein Benetzbarkeit-Index zur Auswertung der Oberflgchenerscheinungen. 513 1. ffuni 1952

ein negatives Strompotential gegenfiber dem W~sser; in einem paraffinierten l~5hrchen erreich~ dieses Potential den Wert Null. Darum wird die Wirkung des Kontaktes dami~ erktgrt, dab diese 1)o~entialver/~nderungen der Wi~nde die positiv ge- ladenen Teilchen des Blutes anziehen nnd die Desintegmtion der Pl~ttchen fSrdern (vgl. z). Es wnrde auch angenommen (PIcx]~aI~Ca und DE SOVZA ~), dab das Fibrinogen eine kolloidale Hfilse habe, die ziemlieh langsam im paraffiniertcn l~Shrchen, und dagegen schnell durch den Xontakt mit dem Glase ent- fernt werden sollte. Nach TocA~I~S s sell das gewShnliche Glas das Antikephalin (antithromboplastische Substanz) schneller als andere Oberfl~chen adsorbieren. Die neueren Forschungen tiber das ~-Po~n- t ial a, ~ haben die Wichtigkeit der Oberfl~chenerscheimmgen best~igt , und die Bedeutung der elektrischen Ladungen bei diesen Erscheinungen besser charakterisier~. Das $-~)oten~ial entsteht aus den e]ektrischen Ladungen, die sich auf der Glasoberfl~ehe anh~ufen; diese L~dungen, die gewShnlich ne- gativ sind, verursachen ein ne- gatives Potential an der Ober- fi/~che, das denWert yon 200 ?*iV a usmaehen kann~, ~. Die For- schung der Oberflgchenerschei- nungen in der Biologic und in der Klinik wurde dutch dieEin- fiihrung gewisser technischer Mittel verbessert. Es wurde vcrsucht, in vitro dieselben Be- dingungen zu erreichen, die in vivo innerhalb der Blutgefi~Be vorkommen. Tats~chlich ge- rinnt das B}ub in den intakten Blutgefa~en nicht, w~.hrend eine kleinste Ungleiehmi~i~igkei~ der GefgBwand zur :Bildung eines kleinen Thrombus genfig% der durch die ZerstSrung des Gefi~Bendothels und die Frei- m~chung thromboplas~ischer Substanzen entsteht (Blzzo- z~Ro ~, 1882). Eine Oberflgchc, die derjenigen der yon intak~em Endo~hel bedeckten Blutgef/~l]e ~ I

entspr£che, wurde a]s unbe- ne~zbare Oberfl~che bezeichnet ("unwettable surface" der e~g- lischen Autoren). Eine solehe Oberfl~che wurde teilweise in vitro mi t Paraffin oder Kollo- dium und sp£ter mit den mo- dernen Mitteln, wie speziellen Glgsern (Athrombit, Lusteroid), oder iiblicherweise mit Silikon (JAQUES St al. 7, DE NICOLA s ) erzeug~. Um ein I~Shrchen oder andere ~fgf~e mit Silikon zu bekleiden, geniigt es, sie mi~ Methyl-Chloro-Silan zu ffillen, sie naeh einigen Sekunden anszu]eeren, wiederholt mit gewShnlichem nnd destilliertem W~sser zu waschen und nachher trocknen zu lassen.

Die Gerinnungszeit (GZ) in silikonierten I¢Shrchen (sil. ~.) ist etwa 3real lgnger als die GZ in normalen, nich~ silikonielieu lgShrchen (n. sit. lg.). Der Endpnnkt der Gerinnung ist dabei genauer und dadurch wird die Bes~immnng vieI exak~er. Es wurde bei einigen physiopathologiscb en Zustgaden beobachtet, dab die GZ in sil. 1%. nieht streng proportional znr GZ in n. sil. R. ist. So kann z. B. bei der Vergiftung mi~ Cumarinderiva~en eine normale oder f~st normule GZ in n. sil. I~. einer bedeu- tend verlgngerten GZ in sil. g . (bis 8--10mal) entspreehen. Die so erhaltenen Werte sind nicht denjenigen dcr Prothrom- bin~k~ivitgt proportione]P. Bei Hyperkoagm]abilitgtszust~n- den erhi~lt mun d~gegen eine verh~ltnismi~Big kurze GZ in sil. 1~. gegenfiber der GZ in n. sil. R; ~0.

Um kliniseh solche Erscheinungen bei solchen nnd a.nderen physiopathologischen Z u s t ~ d e a zu~rfassen :{hn~ahmen yon Un~ersuchungen under Lei~ung yon Herin l~'of. ]~ASEI%GA), schlagen wir die Auswertung eines Bene~zbarkeit-Indexes (Bt) mit standardisierter Technik vor, und zwar den Qnotienten zwischen GZ in sil. R. und GZ in n. sil. 1~. Die GZ muB immer

Xlinische Wochenschrift. 30. Jahrg.

bei derse}ben Temperat.ur (besser ste~s bei 37 °, aber auch bei L~bomtorinmstemperatnr) in sil. und n.-sil. R. yon 0,7 bis 0,8 em ~ bestimmt werden (vgl. n, 1~). Die so erhaltenen Quo- tienten kSnnen als der Ausdruck der 0berflgchenerscheinungen ffir ein gegebenes Blu~, oder einfacher ~ls, ein BI betrachtet werden. Dieser Index hat einen t0raktischen Weft bei den Zus~nden, die oben erwghn~ wurden, wie es auch aus der Abb. 1 hervorgeht, in welcher einige Beispiele der Ergeb- nisse in einer Reihe yon mit Cumarinderiva$cn (Tromexan) behandelten F~llen wiedergegeben sind. Auch bei Ikterus und bei mit ttypoprothrombin~mie einhergehenden Leberinsuffi- zienzen erreich$ der BI hohe Werte (Abb. 2).

~]@ERINNUNGSZEIT IN 51LIKONIERYEN ROHRCHEN IQUOTIEN v

[ ] i t IN NICH¥ SIL(KONIERTEN ROHRCHEN

[ ] PROYHROMBINAKTIVIT~T ~o

I I WAHREND DER BEHANDLUNG HIT CU~iARIN-DERIVATEN (TROMEXAN) i i

/~#/ /#~/ /~/ /~A t NORMALF~LLE ~

PROTHRO~BINAKTIVIT~T ~. 2 p , 4 o . B,O . 8 0 . 100 .

180 160 140 120 100 80 60 4 0 20 " ~ " ~, " e 8 10 GERINNUNG5ZEIT HINUTEN g.U OTIEN T (BE NETZ BA RKEI'r- I ND EX)

Abb. 1. Vergleich zwischen der Gerinnungszeit in silikonierten und nicht silikonierten Gl~isern (]Benetzbarkeitsindex) und dem Prothvombi~findex bei Dienmavolmeditcation.

~6ERINNUNGSZEII IN 51LIKONIERTEN ROHRCHEN

| II IN NICHT 51LIKOtIIERTEN R~HRCHEN

PRGTffROM BIN AKTIVITXT

QUOTIENT (BERE IZ BARXEIT-INOEX )

I' LEBERKRANKHEITEN

UND VERSCH LUSSIKTE RUS.

1 i

I

I

r

P l l ~ l t # t i l t l l l l l l t l i t N O R M A L F ~ L L ~ ~

PROTHROMBINAKTIVIT~T , 2p , 40 60 80 t o o

100 100 140 120 100 00 00, 40 20 2 4 0 0 5ERINNUNB5ZEIT HINUTEN ~UOTIENT (BENETZBARKEIT-INDEX)

Abb. 2. Vergleich zwlschen der Gerinnungszeit in silikonierten und in nioh~ silikonierten Glitsern (Benetzbarkeitsindex) und dem Frothrombinindex bei Lebererkrankungen.

lO

Diese Ergebnisse haben heute nieht nur eine praktische, sondem auch eine *heoretische Bedeutung. Heute weiB man n~mlich, dab der Kontakt mi~ fremden Oberf~chen nicht nur hinsichtlich der Zellelemente (Plgttehen), sondern aueh bezfig- lieh der plasmatischen Faktoren eine Rolle spielt. Das Pro- lbhrombinogen, alas yon QuIc~ beschrieben wurde 1~, bra.ucht fiir seine Aktivierung zu Prothrombin die Beteiligung einer benetzbaren Oberfl~che ("rough surface"), nnd gerade das Pro~hrolabinogen ist bei gewissen l%rmen yon Hypoprothrom- bin~mien verminderL. Auch das Co-Thrombol01astin, das yon MArX 14 beschrieben wurde, veri~ndert sich infolge des Kon- taktes mi~ benetzbaren Oberfliichen nnd nimmt wi~hrend der Vergiftung mit Cumarinderivaten ab. Heute werden alle kfirz- lich anerkarmten l%ktoren, die vom Faktor V verschieden sind, yon einem einheitlichen Standpunkt aus betrachtet, und man nimm* an, dab die Beobachtungen ,,Serum Prothrombin Con- version Accelerator" (SPCA) 15, , ,Prothrombin Conversion Factor" (PCFp% alas Prothrombinogen und aueh das Co- Thromboplastin betreffend sich auf eine ahnliche Erscheinung beziehen. Auch das System des Prokonver~ins t~ und Fa, k- *or VI I ~s kSnnen dieser Faktorengruppe zugerechnet werden.

Diesetben Fak~oren nehmen wi~hrend der Vergiftu_ng mit Cumarinderivaten bzw. bdi Leberkrankheiien ab. Der B~fund einer normalen GZ soll nicht zur Annahme fiihren, dab der

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Klinische 514 Jos~s P~C~OTKA und Gti~TE~ CAVOLI: Beziehung zwischen Blutgerinnung und Wetter. Wochenschrif~

GerinnungsprozeB sich normalerweise entwickelt. Es wurde schon bei den Thrombozytopenien beobachte~, dag diesem Behind ein vergnderter Prothrombinverbrauch en~spricht. Ein weiteres Beispiel yon seheinbar normaler GZ wird bei trans- fundie~en Hamophilen beobaehtet (geringer Prothrombinver- braueh aueh n&eh der Transfusion i~). Dieses BeispieI der Hypo- prothrombinimien bei Leberkranken und wihrend der Behand- lung mit Cnmarinderivaten stellt einen weiteren Beweis soL cher Erscheinungen dar und best~tig~ die Notwendigkeit, den allgemeinen Befund der mit den gewShnlichen Methoden er- mittelten GZ mit anderen zweckm~Big ausgew~hlten Versuchen zu vervollst~ndigen.

Zusammsn/assung. ,.Die golle der Oberflgche bei der Blut- gerinrmng wird yore technischen trod vom theoretischen Standpnnkt aus besprochen. Ein Benetzbarkeit-Index (BI} wird vorgeschlagen, indem man die Gerinnnngszeit (GZ) in silikonierten g6hrchen dutch die Gerinnnngszeit in nicht silikonierten t~Shrchen dividiert. Dieser Quotient ist of~ ziemlich hoch wihrend der Behandlung mit Pr~para%en der Cnmarinreihe and bei einigen physiol?athologischen Znstinden, wie Iieberkrankheiten, VerschluBikterus. Die Verh&ltnisse dieses Indexes werden betont, ira Zusammenhang nicht nnr mit den Plat~cheniaktoren, sondern auch mit den kiirzlich beschriebenen plasma~ischen tPaktoren, die die Anwesenheit einer benetzbaren Oberil~ehe ftir ihre Aktiviemng verlangen.

Die in dieser Arbeit verwendeten Antikoagulantien (Tromexan) wurden yon der Firma GeiglyA.G., Basel, dankens- werterweise zur Verffigung gestellt.

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BEZIEltUSIG ZWISCHEN B LUTGERINNUING UI~D W E T T E R .

Von

JOSEtS PIOIcIOTKA a n d Gt~NTER CAVOLI. Aus dem £hysiologischett und BioMimatischen Insti~ut der Universitig Freiburg.

I m Laufe des Sommers 1951 wurden in unserem Labor laufend Unte rsuchungen fiber die Wirkung yon Antikoa.gulantien durchgefiihrg. I m lq, ahmen dieser Unte r suehungen war es notwendig, einen als normal anzusehenden Vergleiehswert ffir die zu den Versuehen benutz ten Tiere zu ermitteln. Dieses gesehah im Be- ginn du tch eine fiber Woehen gehende tiigliche Kon- trolle der normalen Gerinnungszeit . Sp~terhin wurde zumindest vor jedem Versueh, abet aueh an dazwisehen liegenden Tagen die normale Gerinnungszeit Iestge- stellt. Naeh einer Zeit yon etwa 2 Wochen, w/ihrend der sieh die Tiere an die Exper imente gew6hnten, fanden sich auBerordentlieh kons tan te Wer te fiir die normMe Gerinnungszeit. Die individuellen Unter- schiede in den Blutgerinnnngszei ten waren zumeist gering und ebenf~lls konstant .

I m Laufe der Zeit ereignete es sieh abet immer wieder, dab die Durehsehni t tswerte der Gerinnungs- zeit an einzelnen Tagen aus dem gewohnten R a h m e n Iielen. Es ereigneten sieh sowohl plTtzliehe ErhShungen als Verminderungen der oft woehenlang sehr gleieh- m~Sigen WelCe. An der statist isehen Realitiit dieser Abweiehungen war nieht zu zweifeln. Die Hal tungs- bedingungen der Tiere boten keinerlei Anhal t ffir die Erkl~rung der beobaehte ten Sehwankungen. DieTiere waren yon Versuehsbeginn an auf standardisierter Kosg. Der StalI war gleichmiBig temperiert . Die Tiere Waren unter stetiger Kontrol le und dauernd v611ig gesund.

Die grSgte Zahl yon Versuehen fi ihrten wir an einer Gruppe yon 32 Kan inehen versehiedener Rassen ans (Grausilber, Belgisehe Riesen, Chinchilla, Bastar- de). Die Tiere wogen 3500--5000 g. Die Bes t immung der Gerinnungszeit erfolgte naeh einer yon PICHOTXA und REICI~EL ~ besehriebenen Capillarmethode. Das Wesentl iehe dieses Verfahrens besteht darin, dab die zur Bes t immung benutz te Capillare yon 30 cm L~nge

durch einen Paraff inpfropf lest mi t einer feinen Punk- tionskaniile ve rbunden ist. Das Blur flieBt daher bei der Venenpunkt ion unmi t te lbar in die Capillare. Mit dieser Methode kSnnen sehr viele Einze lentnahmen sehnetl a n d nnter sehonendsten Bedingnngen dureh- gefiihrt werden. Die Tiere gewShnen sieh an die Punk- t ion mi t feinen Kanii len so, dab sie kemen Widers tand leisten. Bei einer Reihe yon Tieren konnten die Punk- t ionen durehgefiihrt werden, ohne dag sic gehalten zu werden branehten. Die Sensi t ivi t i t der Methode ist erheblieh grTger als die der bisher iibliehen Verfahren 1. Insgesamt fiihrten wir 2150 Bes t immunge n der nor- malen Gerinnungszeit an 88 Versuehstagen dureh. Die Versuehszeit erstreekte sich yon Mirz bis Oktober 1951.

Es war uns mehrlaeh aufgefMlen, dag angewit t r igen Tagen hShere Durehsehni t tswerte der Gerinnungszeit gefunden wurden als iiblieh. Wi t versuehten daher sehlieglich, die beobaehte ten Schwankungen der nor- malen Gerinnungszei t des Blutes allgemein zu den Wet te r sehwankungen in Beziehung zu setzen. U m diese Relat ion n/iher zu tmtersuehen, mug ten zungehst positive und negative Abweiehungen zuverlassig be- s t immt werden. Dazu war das ari thmetisehe Mittel aller Bes t immungen (352 see) nicht zu gebrauchen: Die Gerinnungszeiten zeigten ngmlieh einen stet igen An- stieg yon M/~rz bis zum Oktober in Fo rm eines flachen Sinusbogens. Nach diesem wurde das wahre Mittet jeden Tages best immt. Abe t anch jedes Tier ha t seinen ihm eigentiimlichen Mittetwert and seine eigene Emp- findlichkeit gegeniiber dem Wet ter . Beide Einfliisse wurden bei der Berechnung der Abweichungen be- achtet , so dal3 der stat ist ischen Zuordnung zum Vgetter eehte Abweichungen yore wahrscheintichen Tagesmit- tel zugrunde liegen. Als Tage mit posit iven oder nega- t iven Abweichungen wurden diejenigen bezeiehnet, an denen die iiberwiegende Zahl der Tiere gleiehsinnige